27/11/11 30/07/12 Le mutazioni geniche Mutazione: cambiamento nella sequenza o nel numero di nucleotidi di un acido nucleico. Nei gameti: trasmessa alla progenie. Nelle cellule somatiche: trasmessa alle cellule figlie. 1 1 1 1

Una mutazione è un cambiamento nella sequenza nucleotidica del DNA Una mutazione è un cambiamento nella sequenza di nucleotidi del DNA di un organismo che compromette la funzionalità di un gene produttore di una determinata proteina. Le mutazioni possono avvenire durante la mitosi delle cellule di un tessuto, ed essere pertanto somatiche, o possono verificarsi durante la formazione dei gameti e, in seguito alla fecondazione, trasmettersi al nuovo individuo. In quest’ultimo caso si parla di mutazioni della linea germinale, responsabili delle malattie genetiche.

Una mutazione è un cambiamento nella sequenza nucleotidica del DNA Le mutazioni possono essere spontanee o provocate da agenti di natura chimica o fisica chiamati agenti mutageni. Nonostante all’interno del nucleo delle cellule si trovino enzimi di riparazione, un certo numero di errori può sfuggire. A livello molecolare è possibile distinguere tre tipologie di mutazioni: mutazioni geniche o puntiformi, che riguardano un solo nucleotide; mutazioni cromosomiche, che interessano la struttura di un cromosoma; mutazioni genomiche, che coinvolgono il numero complessivo dei cromosomi.

Le mutazioni geniche o puntiformi possono avere vari effetti Una mutazione genica o puntiforme può essere causata da una sostituzione di un nucleotide. Alcune sostituzioni causano mutazioni silenti, altre invece possono generare errori nella sequenza primaria della proteina, che ne alterano gravemente la funzione. Un esempio è la mutazione che causa l’anemia falciforme. Mutazioni di questo tipo, in cui si scambia un amminoacido con un altro, prendono il nome di mutazioni di senso. Le mutazioni non senso, invece, sono quelle in cui una sostituzione origina un codone di stop. La sintesi proteica termina precocemente e viene prodotta una proteina incompleta e non funzionale.

27/11/11 30/07/12 Le mutazioni geniche Mutazioni puntiformi: sostituzione, aggiunta o perdita di un singolo nucleotide. Sostituzione di senso: cambia l’amminoacido (per esempio, anemia falciforme), può non avere effetti; non senso: la mutazione genera un codone di stop (per esempio, distrofia di Duchenne); silente: l’amminoacido non cambia. 5 5 5 5

14. Le mutazioni geniche o puntiformi possono avere vari effetti

14. Le mutazioni geniche o puntiformi possono avere vari effetti Le mutazioni geniche possono anche essere causate dall’inserzione o dalla delezione di un nucleotide. Questo errore provoca uno scivolamento del sistema di lettura del codice genetico e, come conseguenza, la sintesi di una proteina in cui tutti gli amminoacidi, dal punto della mutazione in avanti, sono errati. In questi casi la proteina non è funzionale.

Malattie Genetiche Mutazioni Genomiche (alterazione n° Cromosomi) • Cromosomi Autosomici • Cromosomi Sessuali Non sono ereditarie Mutazioni Cromosomiche (Alterazione Struttura Cromosomi) • Traslocazioni • Delezioni Ereditarie e non ereditarie Mutazioni Geniche Delezioni, Inserzioni, Mutazioni Puntiformi, Espansione di Triplette ) Possono essere EREDITATE in modo : • MENDELIANO (singolo gene dominate/recessivo, cromosomi sessuali) • NON MENDELIANO (Espansione triplette, mitocondriali)

Classificazione delle malattie ereditarie • Mendeliane (mutazione di singoli geni con ampio effetto) • Multifattoriali (genetici e ambientali) • Malattie da singolo gene con trasmissione non mendeliana (ex. espansione da triplette, malattie mitocondriali)

Malattie genetiche multifattoriali • Risultanti dall’interazione fra le condizioni ambientali e un numero di geni partecipanti alla determinazione del fenotipo >1 • Il rischio di presentare un fenotipo clinico é proporzionale al numero di geni mutati ereditato • Molte delle piú comuni malattie (diabete, ipertensione, celiachia) hanno origine multifattoriale

Eredità autosomica dominante Caratteristiche di trasmissione Singolo allele mutato (Aa): patologia Trasmissione verticale dell’allele mutato all’interno dell’albero genealogico Uguale rapporto maschi/femmine che ereditano l’allele mutato Il 50% dei figli nati da genitori affetti manifestano la stessa malattia

Alcune malattie genetiche autosomiche dominanti più frequenti

SINDROME DI MARFAN Frequenza: 1/15.000 nati vivi La Sindrome di Marfan (MFS) è una malattia genetica che colpisce il tessuto connettivo, cioè il tessuto che costituisce l’“impalcatura” del corpo, importante per la struttura e la funzione di quasi tutti i tessuti dell’organismo

SINDROME DI MARFAN E’ causata da alterazioni (mutazioni) del gene della fibrillina-1 (FBN1). La fibrillina-1 è una glicoproteina che costituisce una componente importante delle fibre elastiche presenti nel tessuto connettivo. Le mutazioni che causano la MFS sono numerose: a tutt’oggi sono note circa 500 diverse mutazioni del gene FBN1 e questo rende particolarmente difficile effettuare una diagnosi genetica per identificare la presenza di una mutazione. Mutazioni nel gene della fibrillina-1 sono responsabili anche di altre malattie come la lussazione isolata familiare del cristallino e, in parte, dell’aneurisma aortico-toracico familiare

I pazienti con MFS tendono ad essere alti, hanno spesso dita lunghe e affusolate ed articolazioni lasse, eccessivamente mobili. La gravità delle manifestazioni cliniche della MFS varia da caso a caso: alcuni pazienti presentano sintomi lievi, mentre altri possono avere disturbi più importanti che devono essere presi in considerazione per il monitoraggio e l’eventuale trattamento

Manifestazioni della sindrome di Marfan Disturbi cardiovascolari. disturbi più gravi Il problema maggiore è costituito dalla dilatazione dell’aorta. La dilatazione dell’aorta avviene progressivamente nel tempo e può passare inosservata anche per molti anni, perché può essere asintomatica Quando le pareti dell’aorta si allargano (aneurisma aortico), c’è il rischio di rottura, un evento pericoloso che deve essere prevenuto con frequenti controlli cardiologici (ecocardiogramma) ed opportuni interventi chirurgici preventivi.

Quando avviene la rottura dell’aorta il paziente avverte improvvisamente un violento dolore al torace, alla schiena o all’addome spesso con perdita di coscienza. Questa situazione richiede un intervento chirurgico immediato. Oggi la diagnosi di MFS fa si che il paziente venga posto in un ambito di monitoraggio clinico all’interno del quale le dimensioni dell’aneurisma vengono controllate e si interviene con interventi di correzione elettiva prima che si giunga al rischio di rottura

Disturbi dell’apparato scheletrico Le persone affette da MFS hanno un aspetto longilineo, con arti e mani lunghe e sottili. Le articolazioni sono “lasse”, con frequenti lussazioni. Spesso è presente piede piatto. Si possono avere anche deformità della gabbia toracica come il petto carenato e il petto escavato, e problemi alla spina dorsale come scoliosi e lordosi di gravità variabile.

Un altro difetto frequente è la miopia con la LUSSAZIONE DEL CRISTALLINO In alcuni casi si può verificare anche il rischio di distacco della retina

MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE

EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA Caratteristiche Sono necessarie due copie dell’allele mutato (aa) per causare la malattia In un incrocio tra due portatori vi è il 25% di rischio di avere figli affetti Maschi e femmine sono ugualmente affetti A a a A Aa a A a a A A The individuals, in which, the allele is heterozygous are called carriers. Since two copies of the allele are necessary for the expression of the phenotype, they do not express the phenotype, even though they carry the allele. So the children born to the carrier couples have a 25% chance of getting the disease. Can be transmitted form the normal carrier parents Consanguinity(marriage between relatives) will increase the incidence of the disease. Only people homozygous for disease allele are affected In this case the allele associated with the disease is 2 and the disease will appear only in those people who are homozygous for that allele (2,2). Others who are heterozygous for the allele are carriers.

Alcune malattie genetiche autosomiche recessive più frequenti

FIBROSI CISTICA DEFINIZIONE Malattia genetica ereditaria Difetto nella produzione di una proteina (CFTR) Anomalia di secrezione delle ghiandole esocrine Ostruzione delle vie respiratorie, pancreatiche e biliari, con progressivo danno degli organi coinvolti La fibrosi cistica (FC 0 CF) o mucoviscidosi è una malattia genetica, autosomica recessiva, ereditaria, cronica, evolutiva, causata da un difetto nella produzione di una proteina, detta CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator); l'alterazione di tale proteina porta a una anomalia di secrezione delle ghiandole esocrine (a secrezione esterna). Ne consegue che le secrezioni mucose ed enzimatiche risultano molto più dense e vischiose, tendendo così ad ostruire le vie respiratorie, pancreatiche e biliari, con progressivo danno degli organi coinvolti (bronchi, polmoni, pancreas, fegato). L’anomalia genetica responsabile della FC è stata identificata nel 1989 sul braccio lungo del cromosoma 7.

Gene CFTR localizzato sul cromosoma 7q31 (cystic fibrosi transmembrane regulator) localizzato sul cromosoma 7q31 Canale per il passaggio di ioni cloro Oltre 700 mutazioni note nel mondo In Italia ~ 40 mutazioni più frequenti

FIBROSI CISTICA EPIDEMIOLOGIA E’ la più frequente malattia genetica ereditaria nella popolazione caucasica Colpisce bambini, adolescenti e giovani adulti Incidenza che varia da 1:2000 a 1:2600 neonati Frequenza di portatori del 4% circa (1:25). La Fibrosi Cistica è la più frequente malattia genetica ereditaria e colpisce bambini, adolescenti e giovani adulti con un'incidenza che varia da 1:2000 a 1:2600 neonati ed una frequenza di portatori del 4% circa (1:25). Negli ultimi vent’anni i centri per la fibrosi cistica hanno visto spostarsi verso l’alto l’età media della popolazione dei pazienti elencati nei loro registri. Ciò è dovuto alla diagnosi tardiva di forme più sfumate di quelle classiche ed anche alla maggior sopravvivenza di pazienti seguiti con attenzione fin dalla prima infanzia

Polmone Pancreas Fegato Intestino Apparato genitale Ghiandole sudoripare

SINTOMATOLOGIA POLMONE Tosse persistente con espettorato viscoso e purulento Bronchiti Bronchiectasie Broncopolmoniti Broncopneumopatia Infezioni polmonari (Staphylococcus aureus e Pseadomonas aeruginosa)

SINTOMATOLOGIA PANCREAS Insufficienza pancreatica Avitaminosi Alterazione assorbimento dei grassi e delle proteine INTESTINO Ileo da meconio (ostruzione intestinale durante le prime 24ore)

SINTOMATOLOGIA APPARATO GENITALE Inizio ritardato della pubertà (per i problemi respiratori ed il malassorbimento degli alimenti) Infertilità femminile per le alterazioni del muco cervicale Infertilità maschile ed azoospermia (colpisce il 95% dei maschi)

SINTOMATOLOGIA FEGATO Epatopatia Cirrosi epatica (il 5% dei casi) Accumulo di grassi (steatosi) ALTRE CONSEGUENZE Sinusite e poliposi nasale Maggior sensibilità ai colpi di calore Diabete Nessun effetto sulle capacità intellettive

MALATTIE X-LINKED

(o Eredità legata all’X o eredità legata al sesso) Eredità X-linked  (o Eredità legata all’X o eredità legata al sesso)   Nella specie umana sono presenti, oltre ai 44 autosomi (22 coppie), 2 cromosomi sessuali che determinano il sesso:  Femmine: XX Maschi: XY   Il sesso maschile è determinato dalla presenza del cromosoma Y. I maschi vengono anche detti EMIZIGOTI L’eredità dei caratteri presenti sul cromosoma X è quindi legata al sesso.

La maggior parte delle mutazioni presenti sul cromosoma X sono recessive e quindi si manifestano solo nei maschi (per la loro condizione di emizigoti) Di conseguenza, le principali caratteristiche di un albero genealogico dove segrega una malattia recessiva legata all’X sono: -La presenza della malattia dipende dal sesso (sono malati solo i maschi) -La malattia non si trasmette mai da maschio malato a figlio malato ma vi è una trasmissione così detta a “zig-zag” da maschio malato a circa la metà dei nipoti maschi, attraverso femmine sane (che sono portatici).

X X = Femmina portatrice A A X X = Femmina normale A a X X = Femmina portatrice a a X X = Femmina malata (evento raro!) A X Y = Maschio normale a X Y = Maschio malato

Caratteristiche della eredità X-linked recessiva: 1) Il carattere si manifesta solo nei maschi: Una donna, infatti, può essere affetta solo se (evento raro) la madre è portatrice e il padre è affetto: a A a X Y X X X X Probabilità=1/2

. . Assenza di trasmissione da maschio malato a figlio malato (perché il maschio non trasmette l’X ai figli maschi): a A A X Y X X Probabilità di un figlio malato= 0 . . A A A a A a X Y X Y X X X X

tutte le figlie sono perciò eterozigoti (portatrici sane): 3) Presenza, in tutte le figlie di un maschio malato, dell’X mutato del padre: tutte le figlie sono perciò eterozigoti (portatrici sane): a A A X Y X X Probabilità che la figlia femmina di un padre malato sia portatrice = 1 . . A A A a A a X Y X Y X X X X

4) Le femmine eterozigoti (portatrici sane) trasmettono la mutazione al 50% dei figli maschi (MALATI) e al 50% delle figlie femmine (PORTATRICI): a A A X Y X X Da una femmina portatrice: -Probabilità che un figlio maschio sia malato = 1/2 -Probabilità che una figlia femmina sia portatrice=1/2 . . A A A a A A a X Y X Y X X X Y X X A A A a X Y a A X Y X X X X .

Principali malattie recessive legate all’X MALATTIA Frequenza per 10.000 maschi Daltonismo 800 Ritardo mentale X fragile 5 Distrofia muscolare di Duchenne 3 Emofilia A (difetto di coagulazione da deficit di fattore VIII) 2 Emofilia B (difetto di coagulazione da deficit di fattore IX) 0.3

Esempio di malattia X-linked: la distrofia muscolare di Duchenne Neonati clinicamente normali Debolezza muscolare evidente tra i 3 e i 5 anni Sintomi di esordio: -andatura “dondolante” sulla punta dei piedi -difficoltà nell’alzarsi da terra o dalla posizione seduta -difficoltà nella corsa e nel salire le scale Debolezza muscolare progressiva Perdita della deambulazione intorno ai 10-11 anni Decesso per insufficienza cardiaca e/o respiratoria nella IIa - IIIa decade di vita Diagnosi: CK, EMG, biopsia muscolare + analisi del DNA gene “distrofina” sul crom. Xp21 (necessaria per stabilità della fibra muscolare)

Regole generali per malattie recessive legate al cromosoma X La malattia è sempre trasmessa attraverso una femmina eterozigote che appare fenotipicamente normale La femmina eterozigote trasmette il gene mutato a metà della prole:statisticamente i figli maschi sono per metà affetti e per metà normali; le femmine presentano tutte un aspetto normale, ma sono per metà portatrici Le figlie di un maschio affetto sono tutte portatrici Gli individui affetti sono in prevalenza di sesso maschile

Patologie molto rare poiché letali in emizigosi Eredità X- linked Dominante Patologie molto rare poiché letali in emizigosi Es. Ipofosfatemia (rachitismo resistente alla vitamina D) I maschi affetti trasmettono il carattere a tutte le figlie; i figli maschi sono tutti sani A a a X Y X X a a A a A a X Y X Y X X X X II) Le femmine affette trasmettono la malattia al 50% dei figli (sia maschi sia femmine) A A a X Y X X A a A a a a X Y X Y X X X X

Mutazioni nel numero dei cromosomi (Aneuploidia) Monosomie e trisomie. Accade talvolta che nella meiosi i due omologhi anziché separarsi, migrino entrambi nella stessa cellula figlia (non disgiunzione). In questo modo si creano due cellule figlie, una con un cromosoma in meno e una con un cromosoma in più Dopo la fecondazione un tipo di zigote avrà 1 cromosoma omologo, l’altro 3 cromosomi omologhi Monosomia Trisomia

Per quel che riguarda gli autosomi, nella specie umana nessuna monosomia permette lo sviluppo dell’embrione In questa condizione infatti molti geni recessivi letali manifestano la loro azione L’unico tipo di trisomia autosomica compatibile con la sopravvivenza è quella del cromosoma 21 (il più piccolo). Altre trisomie a carico di cromosomi piccoli (18, 13) comportano mortalità precoce (entro 1 anno) La trisomia del 21 determina la sindrome di Down La frequenza di aneuploidia è sorprendentemente alta Si calcola che all’incirca due gravidanze su dieci abbiano termine molto precocemente a causa di aneuploidie o di altre malattie genetiche

La sindrome di Down È di gran lunga la malattia genetica più frequente nell’uomo (uno ogni 700 nati) Le persone affette dalla SD hanno 47 cromosomi e nonostante il cromosoma 21 sia quello con meno geni, la sua trisomia altera notevolmente il fenotipo Tratti caratteristici del volto Bassa statura Difetti cardiaci Ritardo mentale Senescenza precoce Predisposizione alla leucemia e alla malattia di Alzheimer Aumento delle patologie odontoiatriche ( Geni che predispongono a queste patologie sono stati localizzati sul cromosoma 21

L’incidenza della trisomia 21 aumenta notevomente con l’ètà della madre Diagnosi prenatale Possibili cause Le donne anziane hanno maggior probabilità delle giovani di portare a termine la gravidanza di bambini Down Alla nascita l’ovaia contiene già tutti i gameti che costituiscono la sua linea germinale. Essi sono bloccati allo stadio di oociti di primo ordine. È possibile che la probabilità di fallimento del sistema di disgiunzione aumenti con l’ età

Mutazioni nel numero dei cromosomi sessuali La non-disgiunzione dei cromosomi sessuali umani provoca varie malattie da aneuploidia. Nonostante il cromosoma X sia tra i più grandi sembra che l’aneuploidia degli eterocromosomi causi un minor perturbamento dell’equilibrio genetico

Fenotipicamente femmine tuttavia gli organi sessuali non maturano alla pubertà e i caratteri sessuali secondari non si sviluppano. Statura inferiore alla media Il fenotipo non è molto diverso da quello delle normali femmine XX ma hanno fertilità limitata Fenotipicamente maschi con testicoli più piccoli del normale. Sterili e a volte con caratteri sessuali femminili (es. seno ) Indistinguibili dai maschi XY. Tendono ad avere altezza maggiore e caratteri maschili più sviluppati

MUTAZIONI CROMOSOMICHE Mutazioni nella struttura dei cromosomi Esistono 4 tipi principali di mutazione della struttura dei cromosomi delezione duplicazione inversione traslocazione

Sindrome di Cri du Chat, 5p- È dovuta ad una delezione di entità variabile del braccio corto del cromosoma 5. In genere è un evento sporadico “de novo” Nel 15% circa dei casi si riscontra una traslocazione bilanciata in uno dei due genitori

Sindrome di Cri du Chat, 5p- Il nome della sindrome deriva dal caratteristico pianto dei neonati affetti, somigliante al miagolio di un gatto, causato dalla ipoplasia delle cartilagini del laringe, che però scompare con il passare dei mesi

Sindrome di Cri du Chat, 5p- Le principali note fenotipiche sono: Microcefalia Facies rotondeggiante “a luna piena” Ipertelorismo Epicanto Radice nasale larga e piatta Micrognazia

Sindrome di Cri du Chat, 5p- Alla nascita è presente ipotonia muscolare generalizzata. Nel corso dello sviluppo compare un ipertono localizzato agli arti, il viso si allunga evidenziando così maggiormente la micrognazia, e si rende evidente un ritardo mentale profondo. In assenza di malformazioni viscerali associate, la sopravvivenza è piuttosto lunga.

IMPRINTING GENOMICO L’espressione di una piccola minoranza di geni, nei mammiferi, è determinata dalla propria origine parentale Una delle sfide più importanti della genetica contemporanea è quella di dimostrare quei caratteri e quelle condizioni che non seguono l'ereditarietà secondo Mendel. E' in questa prospettiva che il concetto di imprinting genomico ha assunto una crescente importanza, in quanto indica che non c’è un’equivalenza nell’espressione di alleli in alcuni loci, che dipendono quindi dall’origine parentale. È un concetto questo, che contraddice l'assioma mendeliano secondo il quale l'origine dell'informazione genetica non influenza l'espressione dei geni.

EPIGENETICA Modificazioni del DNA e della cromatina che influenzano il genoma e l’espressione genica senza alterare il DNA stesso L’epigenoma determina se un gene è acceso o spento in ogni singola cellula attraverso un segnale di espressione genica L’epigenoma può essere ereditato per generazioni oppure cambiare (plasticità dell’epigenoma) Esempi di fenomeni epigenetici sono • Inattivazione del cromosoma X • Differenziamento cellulare • Imprinting genomico • Silenziamento dei trasposoni

IMPRINTING GENOMICO Meccanismo epigenetico alla base dell’osservazione che l’attività di alcuni geni dipende dalla loro origine parentale. E’ causato da modificazioni della cromatina, come la metilazione delle C, che alterano l’espressione di un gene ma non la sua sequenza Riguarda un piccolo numero di geni (~80) che mantengono la memoria o impronta della loro origine gametica e si esprimono in modo differenziale a seconda che siano ereditati dal padre o dalla madre (espressione monoallelica). Presente solo nei mammiferi (legato al benefici del maschio nel silenziare i propri geni che conservano risorse materne a spese del feto e i benefici per la femmina nel silenziare i propri geni che attribuiscono risorse al feto a spese della madre) L’imprinting è legato al silenziamento allele specifico di uno dei due segmenti cromosomici parentali. Nel caso di un gene con imprinting materno è attivo l’allele paterno e viceversa L’imprinting è riprogrammato nella linea germinale attraverso demetilazione del DNA e successiva metilazione specifica nelle cellule gametiche maschili e femminili

Sindrome di Prader-Willi (PWS) - malattia dovuta ad assenza della funzione del ‘gene’ PWS (si tratta di vari geni che per semplicità vengono qui considerati come un unico gene), ‘gene’ soggetto ad imprinting materno (è espressa solo la copia fornita dal padre) che mappa in 15q11-13 Sindrome di Angelman (AS) - malattia dovuta ad assenza della funzione del gene AS, gene soggetto ad imprinting paterno (è espressa solo la copia fornita dalla madre) che mappa in 15q11-13 Entrambe le malattie possono essere dovute a: delezione dell’intera regione cromosomica 15q11-13; disomia uniparentale (UPD) (materna nella PWS, paterna nella AS); errore di imprinting solo per la sindrome di Angelman: mutazione nella copia materna del gene AS

Pattern di espressione nel soggetto normale: sono espressi il ‘gene’ PWS del cromosoma paterno ed il gene AS del cromosoma materno P M PWS AS PWS AS P M La delezione è sul cromosoma Paterno  assenza della funzione del ‘gene’ PWS, si ha Sindrome di Prader-Willi PWS AS La delezione è sul cromosoma Materno  assenza della funzione del gene AS, si ha Sindrome di Angelman P M PWS AS

Disomia Uniparentale Paterna (UPD)  assenza funzionale del gene AS  Sindrome di Angelman PWS AS PWS AS UPD Materna  assenza funzionale del ‘gene’ PWS  Sindrome di Prader-Willi M PWS AS PWS AS mutazione nel centro di imprinting sul cromosoma P che non può essere risettato e viene trasmesso con un’impronta di tipo Materno  assenza funzionale del gene PWS  Sindrome di Prader-Willi P M PWS AS PWS AS mutazione nel centro di imprinting sul cromosoma M che non può essere risettato e viene trasmesso con un’impronta di tipo Paterno  assenza funzionale del gene AS  Sindrome di Angelman P PWS AS M PWS AS

PW: cause e sintomi, La malattia di Prader-Willi è causata nel 70% dei casi da delezione nel 25% da disomia uniparentale e il restante 5% da mutazioni che modificano il processo di imprinting: queste molteplici circostanze portano all’assenza del segmento 11-13 del braccio lungo del cromosoma 15 PATERNO. ipotonia centrale neonatale ed infantile, scarsa capacità suttoria che migliora con l’età; carente accrescimento nell’infanzia, problemi relativi alla deglutizione; alimentazione forzata; iperfagia che tra i 12 mesi e i 6 anni provoca un aumento di peso e l’obesità; facies tipica: corto diametro bifrontale, lati della bocca rivolti verso il basso, fessure palpebrali a mandorla; ipogonadismo, ipoplasie genitali, pubertà incompleta, sterilità lieve o medio ritardo mentale.

ANGELMAN: cause e sintomi Anche in questo caso la malattia è provocata dalla delezione del segmento del cromosoma 15, ma MATERNO. Essa è diagnosticabile tra i 3 e i 7 anni, periodo nel quale le caratteristiche sintomatiche diventano evidenti. I soggetti affetti compiono movimenti “a scatto”, velocemente, e ridono ingiustificatamente. microcefalia grave ritardo mentale atassia o anomalia completa nella deambulazione facies caratteristica: ipertrofia di lingua e mandibola, depressione occipitale, sclere blu epilessia e alterazioni motorie.

Malattie da amplificazione delle triplette Sindrome di Martin-Bell

Sindrome del cromosoma X-Fragile (Sindrome di Martin-Bell) La sindrome deve il suo nome attuale alla fragilità della regione terminale del braccio lungo del cromosoma X ed è oggi inquadrata nel contesto delle sindromi da mutazioni dinamiche

Sindrome del cromosoma X-Fragile (Sindrome di Martin-Bell) Essa è infatti dovuta ad un’abnorme amplificazione delle triplette CGG del gene denominato FMR-1, localizzato nella regione Xq27.3 In condizioni normali il numero di queste triplette varia tra 6 e 50 con una media di 30

Sindrome del cromosoma X-Fragile (Sindrome di Martin-Bell) Un numero tra 50 e 200 identifica i soggetti con premutazione Un numero superiore a 200 si riscontra nei soggetti affetti La transizione dallo stato di premutazione a quello di mutazione è possibile solo nell’ambito della meiosi femminile in seguito ad un meccanismo di imprinting materno

Sindrome del cromosoma X-Fragile (Sindrome di Martin-Bell) L’amplificazione abnorme induce una ipermetilazione del gene che è responsabile della sua mancata trascrizione e ne condiziona anche la fragilità e la tendenza alla frattura cromatidica

Sindrome del cromosoma X-Fragile (Sindrome di Martin-Bell) Il gene FMR-1 codifica per una proteina di circa 70 kDa espressa ubiquitariamente nelle cellule dei soggetti normali (prevalentemente neuroni e spermatogoni) e non in quella dei soggetti affetti, che sembra agire come fattore di regolazione dei processi di trascrizione del DNA

Sindrome del cromosoma X-Fragile (Sindrome di Martin-Bell) CLINICA: Alta statura Macrocefalia con tendenza alla dolicocefalia Facies allungata con mento prominente Ipotelorismo Padiglioni auricolari ampi e sporgenti Palato ogivale Iperlassità articolare

Sindrome del cromosoma X-Fragile (Sindrome di Martin-Bell) CLINICA: Prolasso della valvola mitrale Ipercheratosi palmo-plantare Macroorchidismo con esordio puberale Ipotonia muscolare Ritardo mentale Turbe comportamentali Tratti autistici

Sindrome del cromosoma X-Fragile (Sindrome di Martin-Bell) I soggetti eterozigoti di sesso femminile possono presentare alcuni elementi della sindrome, di solito con minore espressività clinica La diagnosi clinica deve essere confermata dall’analisi del DNA che consente di identificare i soggetti con mutazioni e premutazioni anche in ambito di diagnosi prenatale