DOMANDE E RISPOSTE SULL’UTILIZZO PRATICO DI RIVAROXABAN Dott. ……

IL PAZIENTE CON INSUFFICIENZA RENALE

Quale dosaggio utilizzo nel paziente FANV con CRCL 30 – 49 ml MIN Utilizzo la dose da 20 mg /od Utilizzo la dose 15 mg / od Scelgo la dose in funzione anche dell’età e del peso RISPOSTA CORRETTA B

…E nel paziente FANV con CRCL <15 ml MIN Utilizzo la dose 15 mg / od Utilizzo la dose 15 mg / od, ma con cautela Non posso utilizzare Rivaroxaban, è sconsigliato RISPOSTA CORRETTA C

Farmacocinetica: metabolismo ed escrezione 100% 66% degradazione epatica (CYP3A e altri) 33% escrezione per via renale nelle urine (P-gp e altro) come farmaco attivo non metabolizzato Metabolismo 33% eliminazione epato-biliare del farmaco inattivo 33% eliminazione per via renale (P-gp e altro) del farmaco inattivo Eliminazione Kubitza D, et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412-21; RCP Xarelto® Emivita di eliminazione: 5-9 ore nei giovani – 11-13 ore negli anziani

Dosaggi Rivaroxaban nel paziente con insufficienza renale - RCP Indicazione IR lieve (CrCl 50-80 ml/min) IR moderata (CrCl 30-49 ml/min) Prevenzione dell’ictus in pazienti con FANV 20 mg OD 15 mg OD Trattamento della TVP e prevenzione delle recidive di TEV 15 mg BID per 21 gg + 20 mg OD 15 mg BID per 21 gg + 20 mg OD* NB: riduzione a 15 mg OD solo se il rischio di sanguinamento supera il rischio trombotico *riduzione a 15 mg OD solo se il rischio di sanguinamento supera il rischio trombotico IR grave (CrCl 30-15ml/min): USO con CAUTELA SPAF: 15 mg od / DVT: 15 mg BID per 21 gg + 20 mg OD* Rivaroxaban è controindicato se ClCr < 15 ml/min

Raccomandazioni dell’ESC nel pz con IR “None of the NOACs is recommended for patients with severe renal impairment CrCl < 30 mL/min (Class III, Level A)” Camm et al, EHJ 2012

Insufficienza renale - età - peso Uno studio su volontari sani ha dimostrato che un peso corporeo ≤50 kg ha solo una minima influenza sulle concentrazioni plasmatiche del farmaco. Non sono disponibili dati per i pazienti con pesi corporei molto bassi

Insufficienza renale - età - peso

COME PASSARE DA AVK A RIVAROXABAN

Come mi comporto se voglio passare un paziente FANV da AVK a Rivaroxaban Continuo con la terapia con AVK almeno per 5 giorni assieme a Rivaroxaban Attendo che l’INR sia <=3 poi passo a Rivaroxaban Attendo che l’INR sia <=2,5 poi passo a Rivaroxaban RISPOSTA CORRETTA B

Passaggio da VKA a Rivaroxaban RCP Rivaroxaban SPAF - stop VKA e iniziare rivaroxaban con INR ≤3.0 per evitare momenti di anticoagulazione inadeguata Nel passaggio dagli AVK a Rivaroxaban, dopo l’assunzione di Rivaroxaban i valori dell’INR saranno falsamente elevati

Passaggio da VKA a Rivaroxaban Nel paziente in terapia con: Warfarin: emivita di eliminazione 40-70 ore Acenocumarolo: emivita di eliminazione 3-10 ore iniziare Rivaroxaban quando INR è tra 2.5-2.9 Nel paziente ad alto rischio emorragico: Iniziare rivaroxaban quando INR è spostato verso il limite inferiore del range target, ex INR 2.0 Prestare molta attenzione in caso di paziente anziano che assume dosi molto basse di AVK: in questi casi le emivite di eliminazione si allungano.

Da AVK a Rivaroxaban (DVT/PE)

COME PASSARE DA RIVAROXABAN AD AVK

Come mi comporto se voglio passare un paziente FANV da Rivaroxaban ad AVK Interrompo subito Rivaroxaban e passo ad AVK Somministro in contemporanea Rivaroxaban per un massimo di 5 giorni con AVK fino a che l’INR >=2 Somministro in contemporanea Rivaroxaban con AVK fino a che l’INR >=2 RISPOSTA CORRETTA C

Passaggio da Rivaroxaban a VKA Durante la transizione da Rivaroxaban a VKA esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Rivaroxaban può contribuire a innalzare l’INR. Nei pazienti che passano da Rivaroxaban agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a che l’INR sia ≥2.0 nei primi 2 giorni della transizione, la posologia di VKA deve essere quella iniziale standard mentre, successivamente, sarà basata sull’INR nella fase di trattamento con Rivaroxaban + VKA, l’INR va determinato dopo 24 h dalla dose precedente di Rivaroxaban, subito prima della successiva dopo l’interruzione di Rivaroxaban, l’INR va determinato dopo almeno 24 h dall’ultima dose di Rivaroxaban RCP Rivaroxaban

Passaggio da AVK a Rivaroxaban e viceversa Raccomandazioni dell’EHRA

COSA FARE PRIMA DI UN INTERVENTO CHIRURGICO DI ELEZIONE

Come mi comporto se il mio paziente è in terapia con Rivaroxaban e deve fare un intervento Valuto la sua funzione renale e poi interrompo Rivaroxaban in base al valore di ClCr Sospendo Rivaroxaban e imposto una terapia Bridging con EBPM Sospendo Rivaroxaban sempre 24 ore prima dell’intervento Sospendo Rivaroxaban almeno 24 ore prima dell’intervento, se possibile e su base clinica RISPOSTA CORRETTA D

Intervento e rischio emorragico correlato Interventi a basso rischio emorragico Interventi a moderato rischio emorragico Interventi ad elevato rischio emorragico Estrazioni dentali Incisioni di ascessi Cataratta/glaucoma Endoscopie senza chirurgia Chirurgia superficiale (dermatologica) Endoscopia con biopsia Studio elettrofisiologico/ablazione Angiografia Impianto di pacemaker Interventi con anestesia spinale o epidurale Chirurgia toracica Chirurgia addominale Chirurgia ortopedica maggiore Biopsia del fegato/reni Resezione della prostata EHRA Practical Guide, Europace 2013

Rivaroxaban: gestione perioperatoria La sospensione della terapia anticoagulante deve essere ridotta al minimo Tipologia di intervento Rivaroxaban Basso rischio emorragico: Estrazione dentale Incisione di ascessi Non sospendere la terapia. Evitare di eseguire l’intervento durante il tempo di picco (2-4 ore dopo l’assunzione) Medio/alto rischio emorragico Sospendere almeno 24 h prima La ripresa della terapia anticoagulante deve avvenire il prima possibile, ad emostasi raggiunta Turpie AGG, et al. Thromb Haemost 2012; 108. doi:10.1160/TH12-03-0209 RCP xarelto

Rivaroxaban: gestione perioperatoria Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio emorragico deve essere valutato in rapporto all’urgenza dell’intervento. Sospendere l’anticoagulante deve essere ridotto al minimo. Data l’emivita non è richiesta una terapia ‘bridging’. Negli interventi a ‘basso rischio’ (incisione di ascessi, estrazione dentale, ecc.) è preferibile mantenere l’anticoagulante, evitando di intervenire durante il tempo di picco (Tmax 2-4 ore dopo assunzione). Negli interventi ad alto rischio sospendere il farmaco il giorno -1. Riprendere il farmaco al dosaggio abituale, non appena possibile e ad emostasi raggiunta, in funzione del rischio trombotico ed emorragico del paziente Turpie AGG, et al. Thromb Haemost 2012; 108. doi:10.1160/TH12-03-0209

Gestione perioperatoria: intervento elettivo vs in emergenza NB: si raccomanda di NON interrompere la terapia in caso di interventi a basso rischio emorragico, sebbene sarebbe preferibile effetturae la procedura passate le 12 ore dall’assunzione Interventi a basso rischio emorragico: si raccomanda di NON interrompere la terapia, sarebbe preferibile effettuare la procedura una volta trascorse 12 ore dall’assunzione

NAO: tempistica di interruzione della terapia Raccomandazione dell’EHRA in base a: Funzionalità renale del paziente Tipologia d’intervento Bibliografia: EHRA Practical Guide, Europace (2013) 15, 625-651

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

Nel paziente politrattato, a che tipo di interazioni farmacologiche devo prestare particolare attenzione? Rivaroxaban non ha nessun tipo di interazione farmacologica con altri farmaci Tutti i farmaci inibitori forti del CYP3A4 e P-gp Tutti i farmaci inibitori forti solamente del CYP3A4 o del P-gp Tutti i farmaci induttori forti del CYP3A4 RISPOSTA CORRETTA B o D

Posso associare Rivaroxaban con un FANS? No, poiché la somministrazione concomitante aumenta significativamente il rischio emorragico No, perché non ci sono evidenze a supporto dell’effetto farmacodinamico che può dare tale associazione Si, non sono infatti evidenti significative interazioni che comportino una modifica del profilo farmacocinetico o farmacodinamico dopo co somministrazione di rivaroxaban e asa 500 mg o rivaroxaban e naproxene 500 mg Si, ma usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con FANS (compreso ASA) e perché questi medicinali aumentano il rischio emorragico RISPOSTA CORRETTA C o D

E’ possibile la terapia concomitante con antiaggreganti piastrinici? No, non ci sono dati che supportino tale utilizzo concomitante Si, è possibile anche se solo su basi farmacocinetiche dato che negli studi registrativi l’utilizzo concomitante non è stato testato Si, è possibile l’uso concomitante con ASA 100 mg o clopigogrel 75 mg: nello studio ROCKET AF il 38% ca dei pazienti assumeva ASA Si è possibile: rivaroxaban, grazie al suo meccanismo d’azione, non ha alcun effetto sull’aggregazione piastrinica RISPOSTA CORRETTA C o D

Rivaroxaban e le interazioni farmacologiche Inibitori FORTI del CYP3A4 e P-gp (entrambe le vie) Inibitori di P-gp o CYP 3A4 (SOLO una via) Inibitori MODERATI di entrambe le vie CYP3A4 e P-gp Forti induttori del CYP3A4 Effetti sulla concentrazione plasmatica di rivaroxaban Aumento significativo dell’AUC Aumento dell’AUC NON significativo Riduzione di ca 50% dell’AUC Farmaci Inibitori della proteasi HIV: Ritonavir Antimicotici Azolici Sistemici: Chetoconazolo Itraconazolo Voriconazolo posaconazolo Claritromicina Eritromicina Fluconazolo Rifampicina Fenitoina Carbamazepina Fenobarbital Iperico Raccomandazione Uso NON raccomandato Uso concomitante permesso Uso CON CAUTELA

Rivaroxaban e le interazioni farmacologiche (2) Anticoagulanti FANS/ antiaggreganti piastrinici Substrati CYP 3A4 e/o P-gp Effetti sulla concentrazione plasmatica di rivaroxaban Effetto additivo sull’attività anti-Xa Nessun effetto sulla farmacocinetica Nessun aumento clinicamente significativo Nessuna interazione clinicamente significativa Farmaci Enoxaparina Naprossene Clopidogrel Acido acetilsalicilico Midazolam Atorvastatina Omeprazolo Raccomandazione Uso NON raccomandato per aumentato rischio emoragico Uso CON cautela Uso PERMESSO

Rivaroxaban: interazioni farmacologiche importanti Solo i forti inibitori/induttori di ENTRAMBE le vie (CYP3A4 e P-gp) sono NON RACCOMANDATI: Inibitori della proteasi HIV Ritonavir Antimicotici Azolici Sistemici Chetoconazolo Itraconazolo Voriconazolo posaconazolo

Interazioni clinicamente rilevanti: FANS : si raccomanda l’uso di paracetamolo in preferenza ai FANS ASA e Antagonisti Rec P2Y12: EVITARE l’impiego di: Rivaroxaban + ASA (> 100mg/day) Rivaroxaban + ASA e Clopidogrel o ASA e Ticagrelor/Prasugrel Uso di Inibitori di Pompa Protonica: Se ne raccomanda l’uso in pz ad aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale

Interazioni farmacologiche dei NAO Legenda: Rosso: Controindicato/non raccomandato Giallo: raccomandata riduzione della dose: Dabigatran: da 150 mg bid a 110 mg bid; Rivaroxaban da 20 mg od a 15 mg od; apixaban da 5 mg bid a 2,5 mg bid; Tratteggiato: nessuna evidenza disponibile, basato su dati di farmacocinetica Bibliografia: EHRA Practical Guide, Europace (2013) 15, 625-651

GESTIONE DEI SANGUINAMENTI

In caso di emorragia posso usare? protamina solfato e vitamina K Acido tranexamico, acido aminocaproico e aprotinina desmopressina Secondo necessità: compressione meccanica, emostasi chirurgica, ripristino dei liquidi e supporto emodinamico, somministrazione di emoderivati o di piastrine. Oppure PCC, aPCC, r‑FVIIa.

Andexanet Alfa (PRT064445; Annexatm) – universal Factor Xa inhibitor reversal agent Binding pocket Normal Factor Xa molecule GLA domain Serine in protease catalytic triad PRT064445 No GLA domain Mutated serine in protease catalytic triad Truncated chain Andexanet alfa reduces the non-protein-bound free fraction of the Factor Xa inhibitor  anticoagulant effect caused by a direct Factor Xa inhibitor is rapidly neutralized by administration of andexanet alfa Andexanet alfa is inactivated Factor Xa Lower molecular weight owing to truncated chain No GLA domain Mutated serine Active binding site to Factor Xa substrates The molecule has no catalytic activity and does not bind to the protaminase complex Intact binding site allows binding to: Direct Factor Xa inhibitors, e.g. rivaroxaban ATIII activated by LMWH or fondaparinux Lu et al, 2013

Andexanet Alfa (ANNEXATM) - experience in humans Phase I single ascending-dose study in healthy volunteers1 In 32 healthy volunteers andexanet alfa was generally well tolerated with no apparent safety signals Phase II proof-of-concept studies in healthy volunteers2,3 Results with apixaban2 and interim results with rivaroxaban3 have been reported Andexanet alfa provided temporary reversal via administration of an intravenous bolus infusion or sustained reversal with extended infusion Rapid, sustained and dose-related reversal of the anticoagulant activity of apixaban and rivaroxaban No thrombotic events, serious or severe adverse events were reported Additional phase II studies with other agents have either been completed (enoxaparin),4 are ongoing (edoxaban) or are being planned (betrixaban) Pivotal phase III studies ongoing with apixaban and rivaroxaban and expected to start in 2015 with edoxaban5 1. Portola Pharmaceuticals 2013; 2. Crowther et al, 2013; 3. Crowther et al, 2013; 4. Crowther et al, 2014; 5. Portola Pharmaceuticals 2014 Status: 15th July, 2014

Factor Xa inhibitor reversal agent (Andexanet Alfa, ANNEXATM) Phase III study design1,2 Potential first-in-class agent, to be assessed under accelerated approval pathway Randomized, double-blind, placebo-controlled studies to evaluate the efficacy of andexanet alfa in rapidly reversing rivaroxaban- or apixaban-induced anticoagulation Initial intravenous bolus followed by continuous infusion Healthy volunteers aged 50–75 years will be enrolled Biomarker endpoints include anti-Factor Xa levels, plasma free fraction of the anticoagulant and thrombin generation Two parts to the study Part1: Rivaroxaban: approximately 40 healthy volunteers will be given rivaroxaban 20 mg od and then randomized in a 2:1 ratio to andexanet alfa (800 mg intravenous bolus) or placebo Apixaban: approximately 32 healthy volunteers will be given apixaban 5 mg bid and then randomized in a 3:1 ratio to andexanet alfa (400 mg intravenous bolus) or placebo Part 2: Rivaroxaban: approximately 40 healthy volunteers will be randomized in a 2:1 ratio to andexanet alfa (intravenous bolus followed by continuous infusion for 120 minutes) or placebo Apixaban: approximately 32 healthy volunteers will be randomized in a 3:1 ratio to andexanet alfa (intravenous bolus followed by continuous infusion for 120 minutes) or placebo Study participants will be followed for up to 43 days to assess safety Phase III study with edoxaban expected to start in 20153 1. Portola Pharmaceuticals 2014; 2. Portola Pharmaceuticals 2014; 3. Portola Pharmaceuticals 2014 Status: 7th October; 2014

Potential universal reversal agent PER977 PER977 is under development by Perosphere1 Potential for universal reversal agent (unfractionated heparin, LMWH, fondaparinux, and Factor Xa and IIa inhibitors) Synthetic small molecule that binds competitively to the anticoagulant In vitro in animal models and ex vivo in human blood: PER977 successfully reversed anticoagulant activity for various anticoagulants1 Phase I clinical trial initially testing the ability of PER977 to reverse the anticoagulant activity of edoxaban has been completed2, phase II with edoxaban3 and with UFH4 are ongoing Perosphere press release, 2013; 2. Clinicaltrials.gov, NCT01826266; 3. clinicaltrials.gov, NCT02207257; 4. clinicaltrials.gov, NCT02206087 Status: 7th October, 2014

Test diagnostici

In caso di sospetta TVP, cosa dovrei fare? Eco-doppler Score di Wells e nel caso di alta probabilità D-Dimero Score di Wells e nel caso di bassa/intermedia probabilità Eco-doppler Score di Wells e nel caso di alta probabilità Eco-doppler

Il punteggio di Wells (TVP)

TVP - percorso diagnostico Punteggio di Wells Score 0-2 Bassa/Intermed ia Score ≥3 CUS