FARMACI CANCEROGENI E ANTIBLASTICI Ronzoni M. Aldrighetti D. U.O Oncologia Medica HSR

FARMACI ANTIBLASTICI TRE SCOPI Terapeutico Palliativo Adiuvante U.O ONCOLOGIA MEDICA FARMACI ANTIBLASTICI CHEMIOTERAPIA ANTIBLASTICA TRE SCOPI Terapeutico Palliativo Adiuvante Lo scopo di questo corso è quello di far conoscere più in profondità i farmaci chemioterapici antitumorali. E’ solo infatti con una conoscenza più approfondita che si possono evitare danni sia al paziente che al personale che utilizza questi farmaci. Sicuramente è indispensabile sapere perché e quando va utilizzata perché in caso di effetti collaterali questo è fondamentale. Questo tipo di terapia viene utilizzata oggi di routine con tre scopi : terapeutico,adiuvante,pallativo. Nel primo caso viene utilizzata nel trattamento di tumori avanzati come trattamento definitivo con per scopo la guarigione ad esempio linfomi,leucemie. Nel secondo caso come trattamento aggiuntivo dopo intervento ad esempio resettivo con lo scopo di distruggere le micrometastasi distanti dal focolaio primitivo e quindi aumentare la percentuale di guarigione esempio tumore della mammella e del colon. Nel terzo caso come trattamento in grado di aumentare la sopravvivenza o di diminuire i sintomi La polichemioterapia antineoplastica non è quindi una forma di trattamento che possa essere improvvisato. I medici devono utilizzare solo schemi di trattamento collaudati sia per quando riguarda l’efficacia che la tossicità. Fondamentale è quindi sia da parte del medico che dell’infermiere, per le parti che gli competono,porre particolare attenzione al dosaggio dei farmaci, alle modalità di somministrazione per un’individuazione precoce degli effetti collaterali. Per farmaci chemioterapici si intendono quei farmaci che agiscono direttamente sulle cellule tumorali bloccandone la proliferazione, provocandone quindi la morte. Sono farmaci che agiscono normalmente su quelli che sono i processi della duplicazione delle cellule. Una caratteristica della cellula tumorale è quella di avere un più rapido meccanismo di proliferazione. Ciò significa che viene distrutta più facilmente rispetto alle altre cellule del nostro organismo che hanno una crescita più lenta. E’ in grado di ostacolare la crescita delle cellule tumorali e puo’ svolgere un’azione mutagena, dimostrata sia nell’uomo che sperimentalmente

U.O ONCOLOGIA MEDICA FARMACI ANTIBLASTICI Effetti potenzialmente nocivi anche per il personale (medici, infermieri, farmacisti) addetto alla preparazione ed alla somministrazione Adeguata informazione al personale, soprattutto quanto più elevato è il rischio tossico delle sostanze impiegate e quanto più rigorose le attenzioni da utilizzare in ambito protezionistico Il potenziale oncogeno dei farmaci antitumorali è noto da tempo,anche se un rapporto causa-effetto tra somministrazione di farmaci antiproliferativi e comparsa di seconde neoplasie è stato sinora provato solo per pochi agenti.Tuttavia ,la necessità di somministrare a pazienti con neoplasie agenti singoli o in combinazione,a dosi convenzionali o elevate,richede sul piano operativo una attività di manipolazione che impegna tutto il personale sanitario in numero variabile e per tempi operativi diversi in rapporto alle singole esigenze terapeutiche.a partire dalla fine degli anni ottanta una serie di osservazioni ha messo in luce la potenziale tossicità dei farmaci antineoplastici per gli operatori addetti alla manipolazione.

FARMACI ANTIBLASTICI cellule mature U.O ONCOLOGIA MEDICA FARMACI ANTIBLASTICI CICLO CELLULARE ED AZIONE DEI FARMACI cellule mature che non possono ritornare in ciclo G0 G1 S G0: fase di riposo cellulare G1: fase postmitotica ,sintesi RNA M S : sintesi DNA G2 G2 : fase premitotico M :mitosi Nonostante alcuni agenti chemioterapici abbiano attività anche sulle cellule a riposo,in generale,la maggior parte degli agenti,ha come bersaglio le cellule in divisione,in varie fasi del ciclo cellulare: G0:la fase di riposo,la fase più lunga del ciclo cellulare,può durare anche mesi.Le cellule mantengono comunque intatte le loro capacità staminali di replicazione e possono rientrare in ciclo dalla fase G1 e replicarsi dopo durata molto variabile. G1:la fase iniziale del ciclo di una cellula proliferante che si assoccia alla sintesi degli enzimi necessari per il funzionamento e la produzione di nuovo DNA S: occupa la parte del ciclo nel corso della quale si ha attiva sintesi di DNA e duplicazione del genoma. G2:l’attività metabolica cellulare è deputata alla sintesi di tutti i componenti cellulari richiesti per una corretta mitosi che interviene nella fase M del ciclo La più importante considerazione è che la quasi totalità dei farmaci antiproliferativi è tossica su cellule in ciclo.

FARMACI ANTIBLASTICI 3 CLASSI Farmaci ciclo non-specifici (Classe I) U.O ONCOLOGIA MEDICA FARMACI ANTIBLASTICI 3 CLASSI Farmaci ciclo non-specifici (Classe I) svolgono azione indipendentemente dalla presenza delle cellule in ciclo e effetto letale su cellule in G0 Farmaci ciclo-specifici Si dividono in : fase specifici (Classe II) e fase non specifici (Classe III) I farmaci antineoplastici vengono suddivisi in 3 classi principali secondo l’originaria proposta di Bruce e Coll. La classe I è quella dei farmaci ciclo non specifici cioè sostanze che svolgono un’azione indipendente dalla presenza delle cellule in ciclo e che esercitano un effetto letale anche su cellule in fase G0.Poichè la maggior parte dei tumori clinicamente diagnosticabili contiene un’elevata percentuale di cellule in fase di quiescenza l’utilità di questi farmaci è notevole soprattutto in neoplasie solide. La maggioranza dei farmaci antitumorali esercita la sua azione su cellule in proliferazione. I farmaci ciclo-specifici vanno distinti in fase specifici (ClasseII) e fase non specifici (ClasseIII). I farmaci fase-specifici come la totalità degli antimetaboliti e alcuni antibiotici antitumorali uccidono le cellule in fasi caratteristiche del ciclo cellulare mentre i farmaci fase-non specifici uccidono le cellule indipendentemente dalla fase del ciclo nella quale si trovano purchè siano in replicazione

FARMACI ANTIBLASTICI Sintesi delle purine Sintesi delle pirimidine Methotrexate Blocco della riduzione da acido citidilico a desossicitidilico Blocco della biosintesi dell’anello purinico Idrossiurea Blocco della Folico-reduttasi 6-Mercaptopurina 6-Tioguanina Inibizione della interconversione delle purine Blocco sintesi timidilato Blocco timidilato sintetasi Sintesi degli acidi nucleici Citosina Arabinoside Gemcitabina Raltitrexed 5fluorouracile Blocco della DNA polimerasi Inibizione della topoisomerasi Etoposide Campotecine Depolimerizzazione del DNA Procarbazina La conoscenza del meccanismo d’azione dei singoli farmaci antiproliferativi assume un’importanza notevole ai fini di una corretta pianificazione terapeutica : nella figura sono riassunte alcune delle tappe metaboliche che sono bersaglio di parte di farmaci antiproliferativi. I farmaci antitumorali rientrano perciò in 2 gruppi principali:quelli che interferiscono con la sintesi dei precursori di DNA e RNA e quelli che reagiscono chimicamente con il DNA. Lo sfruttamento terapeutico ottimale dei diversi meccanismi d’azione porta al miglior risultato terapeutico. Formazione di legami crociati Alchilanti Nitrosouree Composti del platino Bleomicina Rottura DNA Adriamicina, Daunomicina, Mitomicina,Mitoxantrone Legame col DNA e blocco della sintesi di RNA Sintesi delle proteine Ormoni steroidei,androgeni Estrogeni,progestinici Azione sui recettori di membrana Mitosi Legame con la tubulina e distruzione del fuso cellulare Alcaloidi della vinca Stabilizzazione del fuso Taxani

FARMACI ANTIBLASTICI INFORMAZIONI FONDAMENTALI PER USO RAZIONALE U.O ONCOLOGIA MEDICA FARMACI ANTIBLASTICI INFORMAZIONI FONDAMENTALI PER USO RAZIONALE DOSI TOLLERABILI VIA DI SOMMINISTRAZIONE RISCHI DI TOSSICITÀ VIE DI ELIMINAZIONE E ADEGUAMENTO DOSE IN CASO DI DISFUNZIONI DI ORGANI ESCRETORI INTERAZIONE TRA FARMACI La prescrizione di un farmaco prevede da parte del medico e del paziente soprattutto l’effetto terapeutico. L’uso razionale di un farmaco prevede la conoscenza di alcune informazioni sull’ambito di dosi tollerabili,sulla via di somministrazione più appropriata,sui rischi di tossicità e sul decorso clinico che possono avere le più gravi e frequenti. Indispensabile è conoscere le varie vie di eliminazione e soprattutto adeguare le dosi se il paziente ha disfunzioni di organi escretori e l’eventuale interazioni che ci possono essere fra varie categorie di farmaci.Queste conoscenze sono fondamentali sempre al letto del malato ma assumono ancora maggiore importanza nel malato oncologico dove l’effetto terapeutico in alcuni casi può essere scarso quindi fonadamentale è minor tossicità possibile.

FARMACI ANTIBLASTICI FARMACODINAMICA Dose U.O ONCOLOGIA MEDICA FARMACI ANTIBLASTICI FARMACODINAMICA Biotrasformazione Somministrazione Distribuzione E liminazione Farmaco nei tessuti di distribuzione Dose Farmaco nel sangue al sito d’iniezione o di assorbimento Farmaco nella circolazione generale In questa diapositiva viene riassunto in maniera schematica il processo a cui va incontro un farmaco da quando viene assunto dall’organismo alla sua eliminazione . Il destino è complesso e prevede numerose tappe. Gli effetti dell’assunzione di un farmaco sono studiati dalla FARMACODINAMICA, mentre i suoi continui mutamenti di concentrazioni ematiche e tessutali nel tempo vengono studiati dalla FARMACOCINETICA. Nel caso degli antiblastici l’obiettivo farmacodinamico è la distruzione delle cellule tumorali. Dal punto di vista pratico questo è sicuramente più difficile di altri farmaci perché tale obiettivo è molto difficile da raggiungere in quanto per questi farmci la principale preoccupazione è definire dosi tollerabili in termini di tossicità e quindi che potrebbero non raggiungere l’effetto terapeutico ottimale. Farmaco nei tessuti bersaglio FARMACOCINETICA tessuti bersaglio Effetto clinico Effetto farmacologico Efficacia Tossicità Effetto clinico Effetto farmacologico Efficacia Tossicità

FARMACI ANTIBLASTICI PRINCIPALI CATEGORIE ALCHILANTI U.O ONCOLOGIA MEDICA FARMACI ANTIBLASTICI PRINCIPALI CATEGORIE ALCHILANTI COMPLESSI DI COORDINAZIONE DEL PLATINO ANTIMETABOLITI ALCALOIDI DI ORIGINE VEGETALE ANTIBIOTICI ANTITUMORALI MISCELLANEI ANTIBLASTICI PIU’ RECENTI In questa diapositiva le classi di antiblastici. Questa classificazione è stata rivista più volte sulla base delle nuove conoscenze sui meccanismi d’azione. Si precisa che anche altre categorie di farmaci vengono utilizzati per il loro meccanismo d’azione antiproliferante come gli ormoni , gli immunomodulanti e i nuovi anticorpi.

FARMACI ANTIBLASTICI ALCHILANTI: NON SONO FASE SPECIFICI. U.O ONCOLOGIA MEDICA FARMACI ANTIBLASTICI ALCHILANTI: NON SONO FASE SPECIFICI. REAGISCONO DIRETTAMENTE CON IL DNA E ALTRE MOLECOLE BIOLOGICHE ALTERANDONE LA STRUTTURA E LA FUNZIONE. TALI FARMACI ATTIVATI CREANO LEGAMI COVALENTI CON STRUTTURE ALL’INTERNO DELLE CELLULE. L’EFFETTO CITOTOSSICO PREVALENTE E’ CON IL DNA, DETERMINANDO L’ALCHILAZIONE DELLE BASI, SPECIE DELLA GUANINA QUINDI HANNO UN’AZIONE ANTIPROLIFERATIVA. VENGONO CLASSIFICATI IN QUESTI GRUPPI PRINCIPALI: CLASSE FARMACI IMPIEGO TOSSICITA’ MOSTARDE AZOTATE ALCANSOLFONATO MECLORETAMINA CICLOFOSFAMIDE IFOSFAMIDE MELFALAN ESTRAMUSTINA CLORAMBUCIL BUSULFAN TUMORI SOLIDI, QUALI MAMMELLA, TESTICOLO, POLMONE, OSTEOSARCOMI, SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI, MIELOMI, MALATTIA DI HODGKIN, LEUCEMIE. MIELOSOPPRESSIONE, MUCOSITI ( GASTROENTERICHE, VESCICA); LA MECLORETAMINA E’ UNO DEI PIU’ NOTI VESCICANTI, NITROSOUREE AZIRIDINE TETRAZINE ALTRI CARMUSTINA (BCNU) LOMUSTINA (CCNU), FOTEMUSTINA STREPTOZOTOCINA Tio-TEPA DACARBAZINA TEMOZOLOMIDE PROCARBAZINA TUMORI CEREBRALI E IN NEOPLASIE DELLE ISOLE PANCREATICHE MALATTIA DI HODGKIN E LA DACARBAZINA NEI MELANOMI E NEI SARCOMI. MIELOSOPRESSIONE GASTROENTERICA. DISTURBI DI COSCIENZA (PROCARBAZINA), GASTRICA (DACARBAZINA). Alchilanti:nella diapositiva i farmaci più importanti delle varie classi con tipi di tumore in cui sono maggiormente impiegati e loro tossicità.

FARMACI ANTIBLASTICI CISPLATINO E ANALOGHI: non fase specifici FARMACI U.O ONCOLOGIA MEDICA FARMACI ANTIBLASTICI CISPLATINO E ANALOGHI: non fase specifici IL MECCANISMO D’AZIONE E’ SOVRAPPONIBILE A QUELLO DEGLI ALCHILANTI, PER CUI IL LEGAME CON IL DNA DETERMINA UNA ROTTURA DELLA MOLECOLA DELL’ACIDO NUCLEICO. FARMACI IMPIEGO TOSSICITA’ CISPLATINO VARI TUMORI SOLIDI, OVAIO, POLMONE, TESTICOLO, MAMMELLA E IN ALCUNE FORME DI LINFOMA NON HD. RENALE ANCHE GRAVE (NECROSI TUBULARE) LA FUNZIONALITA’ RENALE DEVE ESSERE VALUTATA OGNI SOMMINISTRAZIONE, NEUROTOSSICITA’ (NEUROPATIA PERIFERICA), ALTERAZIONI DELL’UDITO.MIELOTOSSICITA’ CARBOPLATINO TUMORI POLMONE, OVAIO RENALE (MINORE RISPETTO AL CISPLATINO) E MIELOTOSSICITA’ OXALIPLATINO TUMORI GASTROENTERICI VIE BILIARI NEUROLOGICA (NEUROPATIA PERIFERICA ANCHE SE SI TRATTA DI UN EFFETTO REVERSIBILE), ED EMATOLOGICA MODESTA. Cisplatino e analoghi:nella diapositiva i farmaci più importanti delle varie classi con tipi di tumore in cui sono maggiormente impiegati e loro tossicità.

FARMACI ANTIBLASTICI ANTIMETABOLITI: SONO FARMACI FASE-SPECIFICI. U.O ONCOLOGIA MEDICA FARMACI ANTIBLASTICI ANTIMETABOLITI: SONO FARMACI FASE-SPECIFICI. BLOCCANO LO SVILUPPO CELLULARE INTERFERENDO CON I PROCESSI METABOLICI IN QUANTO SONO STRUTTURALMENTE ANALOGHI AI COSTITUENTI NECESSARI ALLA SINTESI DEGLI ACIDI NUCLEICI CHE COMPETONO CON QUESTI PRESSO GLI ENZIMI CELLULARI PORTANDO ALLA SINTESI DI MOLECOLE INATTIVE O ALLA MANCATA SINTESI DELLA MOLECOLA. BLOCCANO LA SINTESI DEL DNA COLPISCONO LA CELLULA IN FASE S. SI DISTINGUONO IN DUE CLASSI: CLASSE FARMACI IMPIEGO TOSSICITA’ ANTAGONISTI AC. FOLICO METHOTREXATE (MTX): SI LEGA AD UN ENZIMA IN GRADO DI ATTIVARE L’ACIDO FOLICO, IL QUALE ATTIVA LA TIMIDILATO-SINTETASI, ENZIMA INDISPENSABILE PER LA SINTESI DEI SUBSTRATI COSTITUENTI DNA E RNA: MORTE CELLULARE. LEUCEMIE, LINFOMI, MIELOMA, TUMORI SOLIDI (MAMMELLA, OSTEOSARCOMI ) : ANCHE AD ALTE DOSI (HDMTX) O INTRATECALE, STOMATITE, DIARREA, EMATOLOGICA, DERMATITE E ALOPECIA. HDMTX: GLI EFFETTI TOSSICI SONO CONTROLLATI CON IMPIEGO DI LEUCOVORIN, ANTIDOTO RALTITREXED: NUOVO ANTIFOLATO, TUMORI COLON-RETTO METASTATICO. EMATOLOGICA,STOMATITE Antimetaboliti: nella diapositiva i farmaci più importanti delle varie classi con tipi di tumore in cui sono maggiormente impiegati e loro tossicità.

FARMACI ANTIBLASTICI ANTIMETABOLITI FARMACI IMPIEGO TOSSICITA’ U.O ONCOLOGIA MEDICA FARMACI ANTIBLASTICI ANTIMETABOLITI VENGONO ATTIVATI ALL’INTERNO DELLA CELLULA, QUINDI SI SOSTITUISCONO ALLE SOSTANZE CHE FISIOLOGICAMENTE ENTRANO A FAR PARTE DELLE MOLECOLE DEGLI ACIDI NUCLEICI. FARMACI IMPIEGO TOSSICITA’ ANALOGHI PURINE 6-MERCAPTOPURINA E 6-TIOGUANINA SONO ANALOGHI DI IPOXANTINA E GUANINA FLUDARABINA LEUCEMIE ACUTE (BAMBINO E ADULTO), LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA ,LINFOMI NON HD LINFOMI a basso grado,LLC EMATOLOGICA EPATICA (mercaptopurina) ANALOGHI PIRIMIDINE 5FLUOROURACILE AGISCE TRAMITE IL LEGAME DEL SUO METABOLITA 5FdUMP ALL’ENZIMA TIMIDILATO-SINTETASI, BLOCCANDOLO CON ARRESTO DELLA SINTESI DI TIMIDINA E QUINDI DI DNA. 5-Fluorodesossiuridina (FUdR) CITARABINA CAPECITABINA GEMCITABINA VARI TUMORI SOLIDI, APPARATO GASTROENTERICO E MAMMELLA. GASTROENTERICO LEUCEMIE,LINFOMI TUMORE PANCREAS, VESCICA POLMONE, RENALE CUTANEA (DERMATITE) E MUCOSE (STOMATITE, DIARREA, CONGIUNTIVITE). COLANGITE SCLEROSANTE CEREBELLARE/SNC STOMATITE, SINDROME HAND-FOOT, DIARREA MIELOSOPPRESSIONE Antimetaboliti: nella diapositiva i farmaci più importanti delle varie classi con tipi di tumore in cui sono maggiormente impiegati e loro tossicità.

FARMACI ANTIBLASTICI FARMACO IMPIEGO TOSSICITA’ ALTRI CHEMIOTERAPICI U.O ONCOLOGIA MEDICA FARMACI ANTIBLASTICI ALTRI CHEMIOTERAPICI ANTITOPOISOMERASI: SONO UN GRUPPO DI FARMACI NATI DOPO LA SCOPERTA DEGLI ENZIMI TOPOISOMERASICI (I e II), IMPLICATI IN DIVERSE FASI DELLA SINTESI DEL DNA, PER CUI SI CREA UN LEGAME STABILE TRA ENZIMA E DNA DETERMINANDO LA MORTE CELLULARE QUANDO LA CELLULA E’ IN FASE REPLICATIVA.FASE SPECIFICI FARMACO IMPIEGO TOSSICITA’ Epidofillotossine Etoposide Tumore polmone Linfomi non HD MalaTtia di HD Ematologica Ipotensione ortostatica Analoghi Camptotecina Irinotecan,Topotecan Tumori-gastroenterici Ovaio, polmone Mucosite,gastroenterite Mielotossicita’ Antitopoisomerasi e antitirosinochinasi: nella diapositiva i farmaci più importanti delle varie classi con tipi di tumore in cui sono maggiormente impiegati e loro tossicità. ANTITIROSINO CHINASI IMATINIB MESILATO LMC,Tumori stromali gastrointestinali Rush cutanei,crampi muscolari

FARMACI ANTIBLASTICI ANTIMETABOLITI FARMACI IMPIEGO TOSSICITA’ U.O ONCOLOGIA MEDICA FARMACI ANTIBLASTICI ANTIMETABOLITI VENGONO ATTIVATI ALL’INTERNO DELLA CELLULA, QUINDI SI SOSTITUISCONO ALLE SOSTANZE CHE FISIOLOGICAMENTE ENTRANO A FAR PARTE DELLE MOLECOLE DEGLI ACIDI NUCLEICI. FARMACI IMPIEGO TOSSICITA’ ANALOGHI PURINE 6-MERCAPTOPURINA E 6-TIOGUANINA SONO ANALOGHI DI IPOXANTINA E GUANINA FLUDARABINA LEUCEMIE ACUTE (BAMBINO E ADULTO), LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA ,LINFOMI NON HD LINFOMI a basso grado,LLC EMATOLOGICA EPATICA (mercaptopurina) ANALOGHI PIRIMIDINE 5FLUOROURACILE AGISCE TRAMITE IL LEGAME DEL SUO METABOLITA 5FdUMP ALL’ENZIMA TIMIDILATO-SINTETASI, BLOCCANDOLO CON ARRESTO DELLA SINTESI DI TIMIDINA E QUINDI DI DNA. 5-Fluorodesossiuridina (FUdR) CITARABINA CAPECITABINA GEMCITABINA VARI TUMORI SOLIDI, APPARATO GASTROENTERICO E MAMMELLA. GASTROENTERICO LEUCEMIE,LINFOMI TUMORE PANCREAS, VESCICA POLMONE, RENALE CUTANEA (DERMATITE) E MUCOSE (STOMATITE, DIARREA, CONGIUNTIVITE). COLANGITE SCLEROSANTE CEREBELLARE/SNC STOMATITE, SINDROME HAND-FOOT, DIARREA MIELOSOPPRESSIONE Antimetaboliti: nella diapositiva i farmaci più importanti delle varie classi con tipi di tumore in cui sono maggiormente impiegati e loro tossicità.

FARMACI ANTIBLASTICI FARMACI IMPIEGO TOSSICITA’ U.O ONCOLOGIA MEDICA FARMACI ANTIBLASTICI ANTIMICROTUBULI (ALCALOIDI): SONO FASE-SPECIFICI HANNO LA CAPACITA’ DI INIBIRE LA FORMAZIONE DEL FUSO MITOTICO: LA LORO AZIONE TUMORICIDA DIPENDE DAL LORO LEGAME CON I MICROTUBULI DEL FUSO, IMPEDENDONE LA FORMAZIONE E ARRESTANDO LA DIVISIONE CELLULARE IN METAFASE FARMACI IMPIEGO TOSSICITA’ ALCALOIDI DELLA VINCA VINCRISTINA, VINBLASTINA, VINDESINA, VINORELBINA. TUMORI SOLIDI ED EMATOLOGICI, MALATTIA DI HODGKIN ,LINFOMI NON HD,TUMORI POLMONARI VINCRISTINA: TOSSICITA’ NEUROLOGICA (PARESTESIE;STIPSI) MAI SUPERARE LA DOSE DI 2MG. VINBLASTINA: TOSSICITA’ NEUROLOGICA MINORE, MAGGIOR MIELOTOSSICITA’. LA SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE E’ MORTALE. VINDESINA: NEUROOTOSSICITA’. VINORELBINA: FARMACO IRRITANTE E VESCICANTE TAXANI PACLITAXEL E DOCETAXEL TUMORI SOLIDI ED EMATOLOGICI: IN PARTICOLARE NEI TUMORI POLMONARI E MAMMARI, OVAIO. NEUROLOGICA , EMATOLOGICA. Antimicrotubuli:nella diapositiva i farmaci più importanti delle varie classi con tipi di tumore in cui sono maggiormente impiegati e loro tossicità.

FARMACI ANTIBLASTICI FARMACI IMPIEGO TOSSICITA’ U.O ONCOLOGIA MEDICA FARMACI ANTIBLASTICI ANTIBIOTICI: SONO FASE-SPECIFICI. HANNO UN MECCANISMO D’AZIONE COMPLESSO: SI LEGANO AL DNA E IMPEDISCONO LA SINTESI DI RNA (IL COMPOSTO SI INSERISCE ALL’INTERNO DELLA MOLECOLA DI DNA IMPEDENDO CHE QUESTO FUNZIONI DA STAMPO PER LA PROPRIA DUPLICAZIONE), OPPURE FORMANO SOSTANZE PROVENIENTI DAL LORO METABOLISMO, LE QUALI SONO IN GRADO DI DANNEGGIARE IRREVERSIBILMENTE LA CELLULA. FARMACI IMPIEGO TOSSICITA’ ANTRACICLINE: (ADRIBLASTINA, EPIRUBICINA, IDARUBICINA, TUMORI DELLA MAMMELLA, OVAIO, POLMONE, LINFOMI, SARCOMI, LEUCEMIE. EMATOLOGICA, GASTROENTERICA E CARDIACA IRREVERSIBILE (SE SI SUPERA I 550 MG/M2. LE ANTRACICLINE SONO TRA I FARMACI PIU’ VESCICANTI ANTRACICLINE LIPOSOMIALI), TUMORI DELLA MAMMELLA, OVAIO, SARCOMA KAPOSI EMATOLOGICA, GASTROENTERICA LE ANTRACICLINE LIPOSOMIALI, CON UN PROFILO DI EFFICACIA ANALOGO SENZA UNA CORRISPONDENTE TOSSICITA’ A LIVELLO CARDIACO. Antibiotici: nella diapositiva i farmaci più importanti delle varie classi con tipi di tumore in cui sono maggiormente impiegati e loro tossicità.

FARMACI ANTIBLASTICI ANTITUMORALI PIU’ RECENTI U.O ONCOLOGIA MEDICA FARMACI ANTIBLASTICI ANTITUMORALI PIU’ RECENTI MODIFICATORI DELLA RISPOSTA BIOLOGICA HANNO UN’AZIONE DIRETTA IN QUANTO AUMENTANO LA RISPOSTA IMMUNOLOGICA ALLE CELLULE TUMORALI E UN’AZIONE INDIRETTA SULLE CELLULE TUMORALI, POICHE’ SONO AGENTI DIFFERENZIANTI. SI TRATTA DI PROTEINE UMANE OTTENUTE CON LA TECNOLOGIA DEL DNA-RICOMBINANTE CON EFFETTI SULLA FUNZIONALITA’ E SULLA CRESCITA DELLE CELLULE (NORMALI E TUMORALI). TRA I COMPOSTI PIU’ NOTI VI SONO GLI INTERFERONI, LE INTERLEUCHINE, IL FATTORE DI NECROSI TUMORALE, NUMEROSI ANTICORPI MONOCLONALI (RITUXIMAB; TRASTUZUMAB, CETUXIMAB,PANITUMUMAB, genifitib, TARCEVA, LAPATINIB) FARMACI ANTIANGIOGENETICI IL LORO BERSAGLIO RIGUARDA LA VASCOLARIZZAZIONE TUMORALE, IN QUANTO IL SANGUE RAPPRESENTA LA PRINCIPALE VIA DI TRASPORTO DI OSSIGENO E DI NUTRIENTI, NECESSARI PER LA CRESCITA E PER LA DIFFUSIONE DEL TUMORE.: SE SI RIESCE AD INTERFERIRE CON QUESTO PROCESSO SI PUO’ TENTARE DI BLOCCARE LA CRESCITA DELLE CELLULE TUMORALI. ANTIANGIOGENETICI SONO BEVACIZUMAB,ERLOTINIB,SORAFENIB,SUTINIB Tra gli antitumorali più recenti ci sono due importanti categorie di farmaci:i modificatori della risposta biologica e i farmaci antiangiogenetici

FARMACI ANTIBLASTICI EFFETTI IMMEDIATI EFFETTI COLLATERALI U.O ONCOLOGIA MEDICA FARMACI ANTIBLASTICI EFFETTI COLLATERALI EFFETTI IMMEDIATI EFFETTI RITARDATI EFFETTI TARDIVI Gli effetti collaterali sono cosi classificati: Immediati che avvengono nell’arco di tempo delle 24 h Ritardati in pochi giorni o mesi e sono ancora reversibili Tardivi e questi sono quasi sempre irreversibili come ad esempio sterilita’, seconde neoplasie, fibrosi polmonare cardiomiopatia.

FARMACI ANTIBLASTICI TOSSICITA’ GASTROENTERICA NAUSEA, VOMITO. Incidenza e gravita’ e efficacia dell’intervento terapeutico variano in relazione al tipo di farmaco, alla dose, durata e via di somministrazione del farmaco e alla combinazione dei farmaci usati e alle caratteristiche dei pazienti Molto alto Alto Moderato Basso Cisplatino Carboplatino Antracicline Bleomicina Dacarbazina Carmustina Etoposide Clorambucil Mecloretamina Ciclofosfamide Ifosfamide Citarabina Actinomicina D Mitomicina C Fluorouracile Mitoxantrone Idrossiurea Procarbazina Melfalan Paclitaxel In queste diapositive abbiamo classificato le tossicità nei vari gradi e ad ogni grado abbiamo attribuito i farmaci più rappresentativi per quella tossicità. In questa diapositiva è riassunta la tossicità gastroenterica . U.O ONCOLOGIA MEDICA

FARMACI ANTIBLASTICI STOMATITE Affezione flogistica acuta della mucosa orale. I sintomi compaiono dopo 5-6 giorni dalla somministrazione e possono persistere per 7-14 giorni. Si possono distinguere 4 gradi di mucosite secondo la scala di tossicita’ Mahood Grado 1 Eritema o modesta irritazione Grado 2 Eritema doloroso,edema o ulcerazioni,il paziente riesce a mangiare Grado 3 Eritema doloroso,edema o ulcerazioni,il paziente non riesce a mangiare . Grado 4 Richiesta terapia di supporto nutrizionale enterale o parenterale In questa diapositiva mettiamo in evidenza i quattro gradi di un altro sintomo importante che è la stomatite, effetto collaterale comune a quasi tutti i chemioterapici U.O ONCOLOGIA MEDICA

FARMACI ANTIBLASTICI DIARREA U.O ONCOLOGIA MEDICA FARMACI ANTIBLASTICI DIARREA Il tratto gastroenterico va facilmente incontro a disturbi da chemioterapia (fino al 75%)e la causa è legata al rapido turnover delle cellule della mucosa gastroenterica. Il grado e la durata della diarrea dipendono dal farmaco, dalla dose,dalla durata della chemioterapia.Richiede intervento per evitare complicanze quali la disidratazione,lo squilibrio elettrolitico,l’astenia marcata,la perdita di peso. E’ frequente in pazienti trattati con : In questa altro sintomo comune nei pazienti in trattamento soprattutto con questi farmaci. 5Fluorouracile Irinotecan Methotrexate Citarabina Actinomicina D

FARMACI ANTIBLASTICI TOSSICITA’ EMATOLOGICA U.O ONCOLOGIA MEDICA FARMACI ANTIBLASTICI TOSSICITA’ EMATOLOGICA Attivita’ riproduttiva midollo osseo Leucopenia Anemia Piastrinopenia La tossicità ematologica è oggi ben trattata soprattutto per quanto riguarda l’utilizzo nelle leucopenie-neutropenie dei fattori di crescita sia in profilassi che curative. Per l’anemie sono oggi utilizzati, quando abbiamo valori di emoglobina inferiori a 9mg/ml agenti stimolanti l’eritropoiesi con lo scopo di ridurre il numero di emotrasfusioni che comunque viene utilizzata per valori bassi quando occorre una correzione in tempi brevi. La piastrinopenia da farmaci antineoplastici può essere di entità lieve-moderata e non richiedere terapia specifica , può essere grave e allora richiedere trasfusioni piastriniche ripetute.

FARMACI ANTIBLASTICI TOSSICITA’ NEUROLOGICA Compromissione neurologica U.O ONCOLOGIA MEDICA FARMACI ANTIBLASTICI TOSSICITA’ NEUROLOGICA Compromissione neurologica sistema nervoso periferico (polineuropatia periferica) scomparsa dei riflessi profondi, formicolii agli arti Nervi cranici: ptosi palpebrale,diplopia, paralisi corde vocali ototossicita’ sistema nervoso autonomo: dolori addominali, stipsi, ileo paralitico, ipotensione ortostatica, incontinenza urinaria, impotenza Fra i farmaci che maggiormente danno questo tipo di tossicità i derivati del platino, la vincristina, la vinblastina, i taxani Altra tossicità importante è quella neurologica molto spesso di tipo irreversibile a cui bisogna porre quindi molta attenzione.

FARMACI ANTIBLASTICI TOSSICITA’ LOCALE DA ESPOSIZIONE AD ANTIBLASTICI IN PAZIENTI DOPO STRAVASO INERTI IRRITANTI VESCICANTI Bleomicina Carmustina Doxorubicina Ciclofosfamide Cisplatino Epirubicina Methotrexate Dacarbazina Mecloretamina Tiotepa Streptozotocina Mitomicina Citarabina 5Fluorouracile Mitoxantrone Ifosfamide Vincristina Vindesina Vinblastina Paclitaxel U.O ONCOLOGIA MEDICA

FARMACI ANTIBLASTICI TOSSICITA’ DERMATOLOGICA Rash cutaneo Sindrome hand foot Alterazioni ungueali Iperpigmentazione cutanea Reazioni di fotosensibilizzazione Alopecia La tossicità dermatologica è sicuramente una delle più frequenti. Si manifesta in vari modi e mentre l’alopecia è comune a molti chemioterapici alcune sono più tipiche di alcuni farmaci : hand-foot sindrome da capecitabina, iperpigmentazione da fluorouracile). I nuovi farmaci biologici anti-EGFR sono molto gravati da questa tossicità soprattutto con quadri di rash cutaneo e follicolite.

FARMACI ANTIBLASTICI EFFETTI A BREVE E A LUNGO TERMINE EFFETTI LOCALI EFFETTI SISTEMICI EFFETTI IRRITANTI EFFETTI TUMORALI EFFETTI SULLA GRAVIDANZA DURANTE LA PREPARAZIONE E’ POSSIBILE L’INALAZIONE DEL PRODOTTO PER LA FORMAZIONE DI AEROSOL PER NEBULIZZAZIONE, OLTRE CHE UN CONTATTO CUTANEO (PIU’ PROBABILE DURANTE LA SOMMINISTRAZIONE), IN SEGUITO AL QUALE POSSONO MANIFESTARSI GLI STESSI PROBLEMI DEL PAZIENTE (IRRITAZIONE O COMPARSA DI VESCICOLE SULLA PELLE) NONCHE’ ESSENDO QUESTE SOSTANZE CANCEROGENE,MUTAGENE,TERATOGENE L’ASSORBIMENTO E’ FONTE DI RISCHIO. I farmaci antiblastici dovrebbero possedere una tossicita’ selettiva senza interferire con i tessuti normali in realta’ sono dotati di attivita’ cancerogena (provocare mutazioni che inducono tumori),teratogena o mutagena (modificazioni DNA che portano a mutazioni nella prole). E’ quindi chiaro che nelle varie tappe di manipolazione di questi farmaci il personale deve porre molta attenzione. Negli anni 80 esperimenti che mostravano per alcuni farmaci antiblastici effetti carcinogeni in vivo(animali da laboratorio U.O ONCOLOGIA MEDICA

FARMACI ANTIBLASTICI LE MODALITA’ PIU’ RILEVANTI DI ASSORBIMENTO SONO PER VIA INALATORIA E PERCUTANEA; UNA REAZIONE VESCICANTE O IRRITATORIA E’ DI SOLITO LEGATA AD UNA ESPOSIZIONE ACUTA ACCIDENTALE ( CUTE, OCCHIO,MUCOSE). NEL CASO INVECE, DI UNA ESPOSIZIONE CRONICA SI PUO’ DETERMINARE L’ASSORBIMENTO DEL FARMACO DA PARTE DELL’ORGANISMO CON POSSIBILI EFFETTI SISTEMICI (DANNI RIPRODUTTIVI E TUMORI DEL SISTEMA EMOPOIETICO).TALE RISCHIO DIPENDE DALLA QUANTITA’ E DAL TEMPO DI ESPOSIZIONE. IN REALTA’ PER QUANTO CONCERNE LA MORTALITA’ PER TUMORE IN LAVORATORI ESPOSTI CRONICAMENTE AD ANTIBLASTICI NON CI SONO DATI INDICATIVI DI UN MAGGIOR RISCHIO DI SVILUPPARE NEOPLASIE IN RELAZIONE ALL’ATTIVITA’ LAVORATIVA SVOLTA. PER QUANTO CONCERNE LA GRAVIDANZA, INVECE, CI SONO DATI INDICANTI UNA CAUSALITA’, SPECIE PER UNA ABORTIVITA’ MAGGIORE, SOPRATTUTTO IN CHI HA MANIPOLATO I FARMACI SENZA ADEGUATE MISURE PREVENTIVE NEL PRIMO TRIMESTRE DI GRAVIDANZA. U.O ONCOLOGIA MEDICA

FARMACI ANTIBLASTICI Busulfano Ciclofosfamide Clorambucil Melphalan Gruppo 1.cancerogeni per l’uomo Busulfano Ciclofosfamide Clorambucil Melphalan Gruppo 2.probabilmente cancerogeni per l’uomo a) con maggiore evidenza Adriamicina Cisplatino Carmustina Procarbazina Thiotepa b) con mionore evidenza Bleomicina Dacarbazina Daunomicina Sembra di poter concludere che gli effetti a lungo termine derivanti dalle manipolazioni degli antiblastici rimangono ancora da precisare nella loro entita’. In questa diapositiva due elenchi di farmaci uno in cui compaiono farmaci sicuramente cancerogeni per l’uomo,l’altro probabilmente cancerogeni. I farmaci sono però oggi veramenti numerosi per cui per il momento non per tutti abbiamo dati certi percui bisogna seguire tutte le precauzioni.