Ittero e colestasi Carmela Loguercio e Alessandro Federico Cattedra di Gastroenterologia Seconda Università di Napoli Domenico Alvaro Cattedra di Gastroenterologia Università di Latina

ITTERO= colorazione giallastra della cute e delle ITTERO= colorazione giallastra della cute e delle mucose per valori di bilirubina > 2.5 mg/dl SUBITTERO= colorazione giallastra delle sclere per valori di bilirubina > 1.5 mg/dl COLESTASI= sindrome clinica con eziologia multipla caratterizzata dalla ritenzione nel fegato e nel compartimento ematico di una o più sostanze normalmente secrete nella bile, causata da un deficit completo o selettivo della secrezione biliare, oppure dalla presenza di ostruzione/i dell’albero biliare intra- o extra-epatico

Metabolismo della Bilirubina Deriva per l’80% dalla degradazione della emoglobina da eritrociti “vecchi” e da eritropoiesi inefficace (distruzione precoce di eritrociti nel midollo o in circolo); per il 20% deriva da emoproteine non emoglobiniche nel fegato (catalasi, citocromo ossidasi).

Degradazione della Emoglobina Eme convertito in biliverdina dalla eme ossigenasi (enzima microsomiale) Biliverdina convertita a bilirubina da biliverdina reduttasi (enzima citosolico) Il catabolismo della emoglobina derivata dagli eritrociti si verifica nei macrofagi della milza, fegato e midollo osseo, quello della emoglobina libera prevalentemente negli epatociti

Metabolismo della Bilirubina Bilirubina (idrofobica e tossica) circola nel plasma legata alla albumina; Uptake a livello membrana sinusoidale (basolaterale) degli epatociti mediante meccanismo carrier mediato; Proteine di legame citosoliche (ligandine) portano la bilirubina al reticolo endoplasmico dove viene coniugata con acido glicuronico uridin-difosfato (UDP) dall’enzima UDP glicuronil transferasi (UGT) con formazione di bilirubina mono (BMG) e di (BDG) glicuronide; questo processo rende la bilirubina idrosolubile e quindi pronta per la escrezione nella bile BDG e BMG viene diretta verso la membrana apicale canalicolare e viene trasportata nel canalicolo biliare da una pompa di esporto ATP-dipendente. La proteina responsabile si chiama MRP2 (multidrug resistance protein). BDG e BMG sono deconiugati da enzimi batterici nell’ileo e nel colon e convertiti in tetrapirroli privi di colore (urobilinogeno). Il 20% dell’urobilinogeno è riassorbito ed eliminato nelle urine e nella bile. L’80% della bilirubina è escreta come BDG, il 20% come BMG solo tracce come UCB (non coniugata)

METABOLISMO DELLA BILIRUBINA

Bilirubina Sierica: Determinazione Concentrazione normale: 1 -1.5 mg/dL Diazo reazione o metodo di van der Bergh: bilirubina diretta (coniugata: BMG e BDG) e bilirubina indiretta (non-coniugata) Non perfetta correlazione tra bilirubina diretta ed indiretta con bilirubina coniugata e non-coniugata, rispettivamente

COLESTASI: DEFINIZIONE Biochimica: elevazione nel siero di sali biliari, enzimi di colestasi (GT, ALP localizzati membr.canalicolare epatociti e colangiociti), Bilirubina coniugata; Clinica: sintomi specifici (ittero, prurito), sintomi aspecifici (astenia, dolore, malassorbimento,…); Istologica: segni di colatostasi e/o bilirubinostasi;

CLASSIFICAZIONE FISIOPATOLOGICA DEGLI ITTERI ITTERI DA IPERPRODUZIONE Emolisi Eritropoiesi inefficace ITTERI DA ALTERATO METABOLISMO CONGENITI Deficit di captazione: s. di Crigler-Najjar (I-II) Deficit di captazione e coniugazione: s. Gilbert Deficit di escrezione: s. Dubin-Johnson e s. di Rotor ACQUISITI Deficit di captazione trasporto: epatiti, farmaci Deficit di coniugazione: da latte materno, farmaci ITTERI DA OSTACOLATO DEFLUSSO Colestasi

Sindrome di Gilbert 10% della popolazione Genetica: autosomica dominante a penetranza incompleta Patogenesi: ridotta transcrizione del gene UGT-1 (HUG-Br1) per mutazione nella regione promoter Bilirubina generalmente inferiore a 4 mg/dL aumenta con digiuno o con la disidratazione Condizione assolutamente benigna Terapia: non necessaria

Sindrome di Crigler-Najjar Tipo-1 Molto rara; Autosomica recessiva Attività UGT-1 completamente assente per mutazione nella coding region di HUG-Br1 Bilirubina >20 mg/dL non rispondente a fenobarbital; In genere pz muore per kernikterus nel periodo neonatale; Terapia: trapianto di fegato

Sindrome di Crigler-Najjar Tipo-2 Molto rara, autosomica dominante a penetranza incompleta Attività UGT-1 ridotta Bilirubina < 20 mg/dL riducibile con fenobarbital Prognosi: buona Terapia: fenobarbital se bilirubina molto elevata

Sindrome di Crigler-Najjar Tipo-2

Sindrome di Crigler-Najjar Tipo-2

Sindrome di Dubin-Johnson Molto rara; autosomica recessiva; Alterata escrezione canalicolare di BMG o BDG per assenza di espressione di MRP2 a causa di mutazioni a carico del gene; Bilirubina in genere <7 mg/dL, circa metà coniugata; Diagnosi: test alla BSP: iniziale lenta scomparsa (ritenzione < 20% a 45 min) con frequente risalita secondaria a circa 1.5-2 ore; Istologia: pigmento scuro all’interno degli epatociti (deposizione nei lisosomi di metaboliti di aminoacidi aromatici substrato di MRP2) → black liver Prognosi: buona Terapia: nessuna, evitare estrogeni

Sindrome di Rotor Malattia rara, autosomica recessiva; Alterata escrezione di BMG o BDG per alterato targeting vescicolare di MRP2; Bilirubina < 7 mg/dL, circa metà coniugata Diagnosi: test BSP scomparsa molto lenta (ritenzione a 45 min di 30-50%) senza picco secondario; Prognosi: buona Terapia: nessuna

COLESTASI: CLASSIFICAZIONE Canalicolo Biliare EPATOCITI COLESTASI INTRAEPATICA DOTTI BILIARI Intraepatici COLESTASI EXTRAEPATICA Calcoli, tumori, stenosi benigne, colangiti infettive e parassitarie DOTTI BILIARI Extraepatici 1