Sindromi mielodisplastiche caso clinico SIE Triveneta Verona 29 maggio 2008 Sindromi mielodisplastiche caso clinico SOS Dpt Oncoematologia, Rovigo R. Paolini

Signor T.A. di anni 69 primo accesso al nostro ambulatorio nel maggio 2004 per anemia macrocitica scoperta in occasione di crisi anginosa: GB 6060, N 52%, L 36%, M 3%, Hb 7.8, MCV 115, PLTS 414.000 Cenni anamnestici: ex operaio della Fiat, ex fumatore, appetito buono, 1 bicchiere di vino al pasto, peso stabile, alvo stitico. Nel 2002 comparsa di diabete mellito tipo 2 e di ipertensione arteriosa: dieta e antidiabetico orale, ACE-inibitore; operato di tonsillectomia, ernia inguinale, emorroidectomia. Ulcera duodenale pregressa associata a H.Pylori, eradicato con successo. Seguito dall’Urologo per ipertrofia prostatica.

Obiettività: buone condizioni generali, epatomegalia. Alla radiografia del torace ombra cardiaca nei limiti e ambiti polmonari liberi. All’ecografia addominale epatopatia steatosica e colelitiasi Esami: creatinina 0.98 mg/dL, proteine totali 67.6 g/L con normale profilo proteico, PT 76%, Ferritina 404 ng/mL (VN 20-320 ng/mL), LDH 265 U/L, vit B12 625 pg/mL, folati 4.2 ng/mL, reticolociti 2.1%, eritropoietina 78 U/L, test di Coombs negativo, Presenza della mutazione di HFE H63D allo stato eterozigote

Striscio periferico: blasti assenti, anomalia pseudo-Pelger dei granulociti neutrofili Mielocentesi: frustoli ++-, cellularità abbondante, serie eritroide marcatamente iperplastica con marcati segni di diseritropoiesi (macrocitosi, isolotti, ponti intercitoplamatici e plurinuclearità); serie mieloide lievemente iperplastica con lieve ritardo della maturazione e ipogranulazione citoplasmatica, blasti <5%; serie megacariocitaria normo-rappresentata senza segni dis. Sideroblasti ad anello <15%. Biopsia osteomidollare: cellularità del 78%, si conferma la diagnosi di anemia refrattaria (FAB 1982)/citopenia refrattaria con displasia multilineare (WHO 2002). Cariotipo: 46,XY

International Prognostic Scoring System (IPSS, Greenberg et al, Blood 1997): Blasti midollari <5% Citopenie: 1 Cariotipo: normale Punteggio: 0 Rischio di progressione: basso (mediana di sopravvivenza di 5.7 aa con progressione in leucemia del 25% a 9.4 aa) Il paziente, trasfuso in urgenza per la crisi anginosa, inizia eritropoietina alfa 40.000 U sc alla settimana nel maggio 2004: continua per tre mesi senza rilevare sostanziale miglioramento dell’esame emocromocitometrico: la sospende a settembre 2004

Emocromo: GB 7790, N 61%, L 30%, Hb 6.8 g/dL, PLTS 494.000 Sviluppa necessità trasfusionale di 2 sacche di emazie concentrate ogni 20 giorni Inizia desferrioxamina (DFO) 500 mg sc bolo lento x 2/die con ferritinemia pari a 1047 ng/mL nel marzo 2005 Emocromo: GB 7790, N 61%, L 30%, Hb 6.8 g/dL, PLTS 494.000 Ferritina maggio 2005: 1436 ng/mL Ferritina agosto 2005: 2072 Ripete mielocentesi nel settembre 2005: conferma RCMD Ammette scarsa compliance alla terapia chelante (3-4 infusioni anziché 12/settimana, nonostante ripetuti inviti a seguire le indicazioni)

Dicembre 2005: dolori articolari alle ginocchia, uricemia nella norma, iposodiemia. Marzo 2006: Sviluppa versamento pleurico bilaterale, edemi declivi, iposodiemia, ipoproteinemia, funzione renale ed epatica nella norma; assente proteinuria. Ferritina 1868 ng/mL Normale lo studio ecografico addominale, si conclude per anasarca da insufficienza cardiaca. Si corregge potenziando la terapia diuretica.

Data la persistenza di iposodiemia viene esplorata la funzione tiroidea e surrenalica cortico e mineralcorticoide risultate normali; ridotti risultano invece i livelli di testosterone, LH, GH, IGF1 come da ipopituitarismo anteriore parziale classico. Non viene eseguito il test di stimolo con GH arginina perché la terapia sostitutiva del deficit di GH dell’adulto è controindicata in presenza di neoplasia in fase attiva. Viene consigliata la somministrazione di testosterone per via transcutanea

Luglio 2006: ferritina 2325 ng/mL Agosto 2006: ricovero per angor da discrepanza. Ecocardiogramma: ventricolo sin non dilatato, IVS concentrica adeguata con alterato rilasciamento, FE conservata, lieve ipertensione polmonare. Novembre 2006: ferritina 3800 ng/mL Ricovero per scompenso cardiaco refrattario, a dicembre 2006: ferritina >4000. Viene sottoposto a infusione endovenosa continua di DFO 70 mg/Kg/die fino a ferritina 1000.

Le condizioni cliniche migliorano rapidamente consensualmente alla riduzione dei valori di ferritina. Dopo 3 giorni il paziente sta seduto e dopo 8 giorni cammina. Viene dimesso con DFO 2 g/die per bolo sottocutaneo lento (10 ore). Da allora il paziente si dimostrerà più aderente al trattamento chelante, la ferritinemia oscillerà tra 1000 e 1300 ng/mL, non si verificheranno ulteriori episodi di ritenzione idrica. Il paziente è stato operato di meningioma cerebrale nel febbraio 2008; un mese dopo è morto inaspettatamente di ictus ischemico.

Riflessioni sul caso clinico

Il nostro paziente ha dimostrato scarsa compliance al trattamento con DFO a causa del peggioramento della qualità di vita legato alla necessità di infusioni regolari. Egli aveva sviluppato danno articolare, endocrino e cardiaco quale conseguenza del sovraccarico di ferro La buona funzione renale poteva consentire un approccio chelante con deferasirox in alternativa

Linee guida SIE (2002) sulla terapia ferrochelante nelle SMD: indicata se >50 unità di GRC e aspettativa di vita di almeno 6 mesi Linee guida NCCN (2008): DFO/deferasirox se ferritina >1000-2000 ng/mL o dopo >20-30 trasfusioni; nei pazienti a rischio basso o intermedio-basso, nei pazienti candidati a trapianto allogenico

La trasfusione-dipendenza è stata recentemente identificata come fattore prognostico negativo nelle SMD (pressochè esclusivamente nei citotipi senza eccesso di blasti) (Malcovati L et al JCO 2005) Il WHO-based Prognostic Scoring System (WPSS) valuta il rischio di evoluzione leucemica sulla base del sottotipo istologico WHO di SMD, sulla presenza/assenza di specifiche alterazioni citogenetiche, e sulla richiesta trasfusionale (Malcovati L et al JCO, 2007). Il ns paziente presenta punteggio WPSS di 2 = rischio intermedio = mediana di sopravvivenza di 40 mesi = % trasformazione leucemica a 5 aa del 48%.

Trasfusioni e Prognosi nelle SMD Cazzola & Malcovati, N. Engl. J. Med. 352: 536 (2005)

WHO-based Prognostic Scoring System (WPSS): Sopravvivenza e Rischio di Evoluzione L. Malcovati et al., J. Clin. Oncol., 25: 3503-3510 (2007)

La mancata risposta a eritropoietina poteva suggerire l’impiego di talidomide o di azacitidina nel nostro paziente. La talidomide può essere un’opzione terapeutica per il trattamento dell’anemia trasfusione-dipendente nei pazienti con SMD a basso rischio e con elevati livelli di eritropoietina endogena (Musto T, Leuk Res 2004) L’azacitidina ha attualmente l’indicazione in tutti i tipi di SMD, anche se i migliori risultati sono stati ottenuti nei pazienti ad alto rischio (Silverman LR, JCO 2006)