FARMACI E PSICOPATOLOGIA nov. ’18 FARMACI E PSICOPATOLOGIA novembre ’18 ovvero Può la chimica alleviare la sofferenza dell’anima? PASQUALE PARISE Pasquale Parise, 2013 Pasquale Parise

nov. ’18 "Non si tratta di sociologizzare l'individuo né di organicizzare le relazioni sociali ma di mostrare che per un individuo, non potendo essere separato dal suo ambiente umano e geoclimatico, l'insieme delle relazioni che si stabiliscono, dal genoma alla molecola ai gruppi sociali, attraverso distinti livelli di organizzazione, si integrano le une nelle altre e realizzano una struttura sistemica." (H. Laborit, L'inhibition de l'action, 1979, Paris). novembre ’18 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

nov. ’18 Antipsicotici novembre ’18 1921 la Malaroterapia fu introdotta al S.Maria della Pietà 1921 Narcoterapia o cura del sonno (consisteva nell’induzione di una narcosi prolungata (10gg e più) attraverso l’impiego dei barbiturici. Una statistica del 1925 sui pz di Klaesi parla di 15 decessi su 300 pz. PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Antipsicotici nov. ’18 1933 Shock ipoglicemico Manfred Sakel presenta davanti alla Società Medica di Vienna i suoi risultati sul trattamento dei pazienti schizofrenici attraverso l’induzione di coma e convulsioni provocate da shock ipoglicemici indotti da somministrazione di insulina 1937 “La terapia convulsiva della schizofrenia” di Lazlo von Meduna partendo da considerazioni cliniche e anatomopatologiche riteneva esistesse un antagonismo biologico tra epilessia e schizofrenia novembre ’18 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Antipsicotici nov. ’18 novembre ’18 1938 Cerletti presentò all’Accademia di Medicina di Roma l’elettroshock (“Un nuovo metodo di shock terapia”)) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

novembre ’18 PASQUALE PARISE

Psicochirurgia Lo strano caso di Phinneas Gage novembre ’18 PASQUALE PARISE

Lo strano caso di Phinneas Gage novembre ’18 PASQUALE PARISE

Psicochirurgia nov. ’18 novembre ’18 1936 Antonio Egas Moniz presentò i suoi primi risultati su 20 pz sottoposti a lobotomia PASQUALE PARISE Pasquale Parise

nov. ’18 Psicochirurgia novembre ’18 Tra i primi anni ’40 e la metà degli anni ‘60 Walter Freeman praticò la lobotomia a più di 3000 pz in 23 stati americani, rendendo la pratica ambulatoriale. Attraverso l’uso dell’orbitoclasto veniva praticato un forame nella parete superiore dell’orbita e da qui si aggrediva il lobo frontale (lobotomia transorbitaria) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

British Journal of Mental Science nov. ’18 British Journal of Mental Science - 1930 5/39 articoli riguardavano il trattamento - 1935 solo 3 articoli sul trattamento (2 riguardavano il trattamento della schizofrenia con ormoni sessuali e 1 il trattamento della sifilide con la malaroterapia) - 1940 24/56 sul trattamento (coma insulinico e shock) - 1960 57/145 trattamento (45 trattamento farmacologico) novembre ’18 PASQUALE PARISE Moncrieff, 1999 Pasquale Parise

nov. ’18 novembre ’18 ’The peace and quiet of a mental hospital, the orderliness and discipline, the tolerant and understanding attitude of those in charge and the simplification of life, may at once produce a most gratifying change.’ PASQUALE PARISE Henderson and Gillespie’s Textbook of Psychiatry, 1927 Pasquale Parise

Specificità delle terapie psichiatriche nov. ’18 Specificità delle terapie psichiatriche novembre ’18 “..non esistono forme specifiche di terapia” (Textbook of Psychiatry, Henderson & Gillespie, 1927, su psicosi maniaco- depressiva) “l’attuale prospettiva sulla depressione è stata trasformata dall’introduzione dei trattamenti di ‘shock, dapprima con il metodo del cardiazol e ora con l’elettricità’” (T.P., 1944) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Specificità delle terapie psichiatriche nov. ’18 novembre ’18 “il trattamento ipoglicemico tocca in maniera evidente le basi fisiche della schizofrenia più strettamente di qualsiasi altro trattamento fisico precedente…” (Clinical Psychiatry, Mayer-Gross et al, I ed. 1954) “E’ chiaro che i farmaci fenotiazinici non possono essere considerati come terapie meramente sintomatiche..e che raggiungono il meccanismo della malattia stessa molto più di qualsiasi altra procedura applicata sinora” (C.P., II ed, 1960) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Specificità delle terapie psichiatriche novembre ’18 “i nuovi farmaci tranquillanti sembrano avere un’azione specifca (distinct effect) nel ridurre la forza dei deliri e delle allucinazioni degli psicotici” (T.P., 1962) “le fenotiazine dovrebbero essere considerate come farmaci “anti-schizofrenici” in senso lato (broad sense)” (NIMH, 1964) PASQUALE PARISE

1969 “Diagnosis and Drug treatment of Psychiatric Disorders” D 1969 “Diagnosis and Drug treatment of Psychiatric Disorders” D.Klein & J.Davis novembre ’18 “La dicotomia tra professionisti medici e non medici non rende giustizia delle difficoltà della scena terapeutica. I medici sono divisi in due campi contrapposti: quello analitico e psicologico vs quello organicista e direttivo. Il primo gruppo ha sviluppato un’idealogia che rifiuta l’uso di trattamenti organici e metodi direttivi ritenendoli solitamente inefficaci, al meglio sintomatici, e distruttivi del potenziale di crescita dei pazienti incoraggiando una dipendenza patologica… Il gruppo direttivo e organicista, d’altra parte, enfatizza i trattamenti di breve termine e la risoluzione dei sintomi, deridendo o non prendendo in considerazione la risoluzione dei conflitti intrapsichici o concetti quali maturità del paziente.” PASQUALE PARISE

1969 “Diagnosis and Drug treatment of Psychiatric Disorders” D 1969 “Diagnosis and Drug treatment of Psychiatric Disorders” D.Klein & J.Davis novembre ’18 “Sfortunatamente i contributi positivi di entrambi i gruppi sono stati oscurati dalla loro rispettiva attitudine biofobica e psicofobica. Si potrebbe speculare che la feroce aderenza di ciascun gruppo al proprio metodo davanti alla significativa mancanza di studi comparativi sistematici deponga per una profonda insicurezza verso il valore delle proprie procedure, portate avanti da un evangelismo compensatorio. Possiamo considerarci fortunati nelle stare entrando in un periodo nel quale gli studi comparativi diventeranno gli standard per le decisioni terapeutiche.” PASQUALE PARISE

Fenotiazine nov. ’18 novembre ’18 Alla fine degli anni ’30 venne sintetizzata, nei laboratori della Rhone-Poulenc, la prometazina. Negli anni ’50 Laborit usava la prometazina e un derivato, la clorpromazina, per prevenire lo shock post-operatorio.Fu lui a notare l’induzione di una strana “quiete euforica” in questi pazienti Nel 1952 usciva il primo articolo, a firma di Laborit, che descriveva gli effetti della clorpromazina su pazienti anestetizzati e ne veniva consigliato l’uso in psichiatria. Sempre nel ’52 uscì un primo studio, effettuato all’Ospedale St.Anne di Parigi da Delay e Deniker, sull’uso della clorpromazina in pazienti psichiatrici (maniacali, melanconici, schizofrenici) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Fenotiazine Nel 1952 in Francia vennero usati 428 kg di clorpromazina nov. ’18 Nel 1952 in Francia vennero usati 428 kg di clorpromazina Nel 1953 75.127 Nel 1954 246.432 Nel 1957 i kg superarono il milione novembre ’18 PASQUALE PARISE Swazey, 1970 Fino al 1964 50.000.000 di persone erano state trattate con la clorpromazina Pasquale Parise

Fenotiazine nov. ’18 novembre ’18 Negli stessi anni veniva immesso nel mercato americano la reserpina (Serpasil), alcaloide derivato dalla Rauwolfia Serpentina Dopo lunghi dibattiti la clorpromazina fu riconosciuta più efficace, e soprattutto più sicura della reserpina, che induceva grave ipotensione, depressione e ideazione e comportamenti suicidari. PASQUALE PARISE La rawolfia serpentina era una pianta utilizzata da millenni in India contro i morsi di serpente, e conosciuta per le sue proprietà antipertensive e “anti-follia”. Pasquale Parise

nov. ’18 Una descrizione dei primi malati curati con la clorpromazina al St-Anne diceva: “liberati dalle camicie di forza e dalle stanze d’isolamento, critici dei passati deliri, discutevano pacatamente…” Una battuta di quel periodo al St.Anne era che l’efficacia della clorpromazina si poteva misurare in decibel novembre ’18 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Butirrofenoni 1958 Nascita dell’aloperidolo nov. ’18 1958 Nascita dell’aloperidolo novembre ’18 Nei primi anni ’50 Paul Jansen, lavorando su un analgesico oppioide usato nella terapia del dolore, la petidina, sintetizzò la norpetidina, un butirrofenone invece che un oppioide, che oltre all’effetto analgesico aveva un’azione molto simile a quella della clorpromazina (sperimentalmente era in grado di contrastare nel ratto gli effetti locomotori e le stereotipie indotte dall’amfetamina). Nel tentativo di modificare la struttura della norpetidina, accentuandone le proprietà amfetamino-antagoniste, nacque nel 1958, l’ aloperidolo. Questa molecola non aveva più azione analgesica ma notevole azione antipsicotica a dosi decine di volte inferiore a quella della clorpromazina PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Ipotesi dopaminergica della schizofrenia nov. ’18 Ipotesi dopaminergica della schizofrenia novembre ’18 Viene formulata già negli anni ‘60 e si basa essenzialmente su due osservazioni: le sostanze e le patologie che determinano un aumento della trasmissione dopaminergica erano associate ai sintomi produttivi della malattia i farmaci che bloccano la trasmissione dopaminergica riducono la sintomatologia produttiva PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Sistema della Dopamina nov. ’18 novembre ’18 La dopamina (DA) rappresenta più della metà del contenuto di catecolamine del cervello. La DA è implicata nei meccanismi neuronali che controllano la gratificazione, l’apprendimento, il controllo e la coordinazione neuromotoria. La trasmissione dopaminergica sembra avere un ruolo essenziale nella fisiopatologia dei disturbi affettivi e dei comportamenti d’abuso, oltre che nella sintomatologia delle psicosi. PASQUALE PARISE ch Pasquale Parise

Sistema della Dopamina nov. ’18 Sistema della Dopamina novembre ’18 Contrariamente ai neuroni della 5-HT e della NA che danno origine a proiezioni più diffuse, i neuroni della DA costituiscono circuiti più distinti tra loro con proiezioni più specifiche PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Le vie dopaminergiche nov. ’18 novembre ’18 Vie nigrostriatali: dalla substanzia nigra del mesencefalo inviano proiezioni ai nuclei del caudato e del putamen Vie mesolimbiche: dall’area tegmentale ventrale del mesencefalo al sistema limbico (n.accumbens, amigdala, ippocampo, corteccia anteriore del cingolo) Vie mesocorticali: dall’area tegmentale ventrale del mesencefalo alla corteccia prefrontale (frontale) Vie tubero-infundibolari: dal nucleo infundibolare dell’ipotalamo, attraverso un sistema portale, la DA raggiunge l’ipofisi dove inibisce la produzione di prolattina PASQUALE PARISE Pasquale Parise

novembre ’18 PASQUALE PARISE

Via Nigrostriatale novembre ’18 PASQUALE PARISE

Vie Mesolimbiche e Mesocorticali novembre ’18 PASQUALE PARISE

Dopamina e Recettori Esistono 2 famiglie di recettori DA: nov. ’18 Dopamina e Recettori novembre ’18 Esistono 2 famiglie di recettori DA: la famiglia dei recettori D1 comprende i recettori D1 e D5 la famiglia dei recetori D2 comprende i recettori D2, D3 e D4 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Recettori D1 e D2 novembre ’18 PASQUALE PARISE

Dopamina e Recettori nov. ’18 novembre ’18 I recettori D1 sono moderatamente diffusi nelle aree corticali ma localizzati soprattutto in corteccia frontale (che contiene quasi esclusivamente D1), oltre che a livello dei fasci nigrostriatali, mesocorticali e mesolimbici, e sono prevalentemente post-sinaptici. La loro stimolazione, nei primati, si è vista essere collegata a funzioni cognitive superiori come la working memory, e sembrano sregolati nei pz schizofrenici PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Recettore D1 e Corteccia Prefrontale nov. ’18 novembre ’18 Il recettore D1 ha un’azione di regolazione fine dell’attività della corteccia prefrontale: la sua stimolazione, attraverso un aumento dell’AMPc, determina una riduzione della connettività del network neuronale (DNC), come se dovesse ridurre il rumore di fondo per permettere di lavorare meglio su stimoli selezionati. Quando questa stimolazione è insufficiente si ha un aumento di questo rumore di fondo (che può essere utile in quelle condizioni dove è richiesto un allargamento del campo percettivo), mentre quando la stimolazione è eccessiva si ha una completa disconnessione del network della PFC, come avviene ad es. nelle situazioni di forte stress dove il controllo viene invece passato ad aree più istintive ed emozionali come amigdala e gangli della base PASQUALE PARISE (Vijayraghavan et al., 2007; Arnsten, 2009) Pasquale Parise

Functional significance of central D1 receptors in cognition Nature. 1997 Feb 13;385(6617):634-647 Decreased prefrontal dopamine D1 receptors in schizophrenia revealed by PET. Okubo Y, Suhara T et al J Neurosci. 2002 May 1;22(9):3708-19. Prefrontal dopamine D1 receptors and working memory in schizophrenia. Abi-Dargham A et al Int J Dev Neurosci. 2011 Feb 21 Prefrontal cortical network connections: key site of vulnerability in stress and schizophrenia. Arnsten AF Psychopharmacology (Berl). 2010 Jun;210(3):407-18 Amelioration of ketamine-induced working memory deficits by dopamine D1 receptor agonists. Roberts BM, Seymour PA et al Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2012) Functional significance of central D1 receptors in cognition H.Takahashi, M. Yamada, and T. Suhara nov. ’18 novembre ’18 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Recettore D1 e Schizofrenia nov. ’18 novembre ’18 Il recettore D1 sembra up-regolato nei pz schizofrenici e questo si pensa essere una risposta compensatoria ad una trasmissione dopaminergica deficitaria in PFC. I dati suggeriscono che in questi pz il recettore D1 avrebbe un più ristretto funzionamento a U invertita, con un range di modulazione ottimale molto più limitato e una notevolmente maggiore sensibilità allo stress. PASQUALE PARISE (Arnsten et al, 2011) Pasquale Parise

Dopamina e Recettori nov. ’18 novembre ’18 I recettori D2 sono presenti principalmente nei nuclei dello striato, n. accumbens, substanzia nigra, regione dell’amigdala e dell’ippocampo (sono quelli presenti sul soma e le terminazioni assoniche dove agiscono da autorecettori con funzioni regolatorie sul firing neuronale, oltre che post-sinaptici) I recettori D3 e D5 sono espressi sui neuroni del sistema limbico (n.accumbens e ippocampo) e i D4 in corteccia prefrontale e nel mesencefalo, mentre sono meno rappresentati nei gangli della base PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Recettore D2 e Schizofrenia nov. ’18 novembre ’18 I recettori D2 sono stati i primi ad essere messi in relazione con l’azione antipsicotica dei farmaci neurolettici, che per più di 20 anni vennero pertanto identificati come ‘bloccanti D2’ PASQUALE PARISE Carlsson A. Does dopamine play a role in schizophrenia? Psychol Med, 1977 Creese I, Burt DR, Snyder SH. Dopamine receptor binding predicts clinical and pharmacological potencies of antischizophrenic drugs. Science, 1976 Seeman P, Lee T, Chau-Wong M, Wong K. Antipsychotic drug doses and neuroleptic/dopamine receptors. Nature, 1976 Pasquale Parise

LIMITI DELLA IPOTESI DOPAMINERGICA DELLA SCHIZOFRENIA nov. ’18 LIMITI DELLA IPOTESI DOPAMINERGICA DELLA SCHIZOFRENIA novembre ’18 L’effetto antipsicotico deliriolitico dei farmaci bloccanti D2 in genere non è immediato, ma inizia a manifestarsi dopo 10-15gg Esiste una percentuale di pazienti che non risponde al trattamento con bloccanti D2 I sintomi negativi della schizofrenia (quelli deficitari) non rispondono ai bloccanti D2 anzi vengono peggiorati da questo tipo di farmaci PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Effetti collaterali dei bloccanti D2 nov. ’18 Effetti neurologici: novembre ’18 distonia acuta (contrazione muscolare prolungata, a volte con assunzione di posture anormali e bizzarre (distonia del tronco, del collo, movimenti oculogiri, ecc) parkinsonismo acatisia (iperattività motoria afinalistica localizzata soprattutto agli arti inferiori) discinesia tardiva (movimenti involontari, discinesie, tremori che si manifestano generalmente a livello facio-bucco-linguale più di frequente, del tronco o del collo o degli arti meno frequentemente) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Effetti collaterali dei bloccanti D2 nov. ’18 novembre ’18 Effetti neurologici epilessia (rischio maggiore con le fenotiazine, minore con i butirrofenoni) sindrome maligna da neurolettici ( rigidità muscolare prevalentemente di tipo extrapiramidale, manifestazioni catatoniche, compromissione dello stato di coscienza, iperpiressia, ↑ delle CPK, delle LDH e leucocitosi) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Effetti collaterali dei bloccanti D2 nov. ’18 Effetti cardiovascolari: ipotensione ortostatica, allungamento dell’intervallo QT (rischio di torsione di punta, più alto con le fenotiazine), appiattimento dell’onda T, depressione del tratto ST) Effetti ematologici: neutropenia o agranulocitosi (abbastanza rari, praticamente sconosciuti con aloperidolo) Effetti sessuali: eiaculazione, potenza, libido Effetti endocrini: iperprolattinemia, amenorrea Effetti sul peso corporeo: quasi tutti danno aumento ponderale novembre ’18 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Antipsicotici Atipici novembre ’18 PASQUALE PARISE

Antipsicotici Atipici nov. ’18 Hanno proprietà farmacologiche di blocco dei recettori 5-HT2 e D2 Causano meno effetti collaterali extrapiramidali Hanno un’azione sui sintomi positivi di efficacia analoga a quella degli antipsicotici classici Hanno una maggiore efficacia sui sintomi negativi della schizofrenia Hanno un legame con il recettore D2 più debole e una maggiore velocità di dissociazione novembre ’18 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Antipsicotici Atipici nov. ’18 novembre ’18 Il blocco dei recettori D2 della via dopaminergica mesocorticale si pensa aggravi la sintomatologia negativa della schizofrenia Il blocco dei recettori D2 della via nigrostriatale è responsabile del parkinsonismo e di altri effetti neurologici indotti dai NL tradizionali la serotonina sembrerebbe svolgere un’azione inibitoria sulle vie dopaminergiche nigrostriatali e mesocorticali PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Antipsicotici Atipici nov. ’18 L’antagonismo dei recettori 5-HT2a sembrerebbe migliorare la trasmissione dopaminergica a livello mesocorticale e nigrostriatale, mentre avrebbe un’azione inibitoria su quella mesolimbica Anche il blocco del recettore 5-HT2c sembrerebbe influire sull’effetto antipsicotico. Ci sono evidenze che un blocco dei 5-HT2a e dei 5-HT2c sia più efficace nell’aumentare il rilascio di Da in corteccia frontale L’agonismo verso il recettore 5-HT1a incrementa la trasmissione dopaminergica nella neo-corteccia e nello striato novembre ’18 PASQUALE PARISE Meltzer, HY, 2003 Pasquale Parise

Antipsicotici Atipici novembre ’18 un’altra differenza tra AP tradizionali ed AP "atipici" sembrerebbe risiedere nel tipo di legame con il recettore D2: mentre infatti gli AP tradizionali hanno un legame con il recettore più forte di quello della dopamina, gli antipsicotici "atipici" (alcuni) mostrano un legame più debole, con una costante di dissociazione maggiore della dopamina stessa (“fast-off D2” theory) (clozapina e quetiapina) PASQUALE PARISE Kapur, S, Seeman, P, 2001

Caratteristiche Antipsicotici Atipici Più alta frequenza di responders Maggiore efficacia in pazienti refrattari Più basso rischio suicidario Migliore capacità funzionale Miglioramento nella QL (quality of life) Profilo farmacoeconomico favorevole Profilo di effetti avversi più favorevole novembre ’18 PASQUALE PARISE Il quadro è veramente così roseo? Horaceck, 2006

Neuropsychobiology. 2008;57(1-2):80-7. Epub 2008 Jun 2. nov. ’18 Neuropsychobiology. 2008;57(1-2):80-7. Epub 2008 Jun 2. Typical and atypical antipsychotics--the misleading dichotomy. Results from the Working Group 'Drugs in Psychiatry' (AGATE). Fischer-Barnicol D, Lanquillon S, Haen E, Zofel P, Koch HJ, Dose M, Klein HE; Working Group 'Drugs in Psychiatry'. MAIN OUTCOME MEASURES: Co-medication with the anticholinergic biperiden was used as an index of EPS. Odds ratios for EPS and numbers needed to harm [number of patients who would need to be treated to obtain one more case with an adverse outcome (i.e. EPS) as compared with the control treatment (clozapine)] were calculated to obtain risk estimates for 15 different antipsychotics. RESULTS: Groups of 'typical' and 'atypical' antipsychotics were not homogeneous in their EPS rates, and showed wide variation within each group. Nor did the frequency of EPS allow a clear distinction between the groups. There were 2 reasons for this: first, EPS rates rose continuously over the whole spectrum of drugs under study, and therefore precluded the definition of a cut-off score; second, there was considerable overlap between the 2 groups as EPS rates of various 'atypicals' (e.g. amisulpride, risperidone and zotepine) did not differ from some 'typical' substances (e.g. fluphenazine), while one 'typical' antipsychotic (perazine) even had a lower EPS risk than most 'atypicals'. CONCLUSIONS: The odds of inducing EPS are not distinguishable between 'typical' and 'atypical' antipsychotics as EPS rates rise on continuous scale throughout both classes. We propose dropping the categorization of antipsychotics as 'typical' and 'atypical' and instead using risk estimates like number needed to harm for EPS to help in benefit/risk considerations for antipsychotic treatment. novembre ’18 Studio in 20 cliniche della Baviera su 6000 pz PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Severe Mental Illness e Malattie Fisiche novembre ’18 I pz SMI hanno dei tassi di mortalità fino a 3 volte più alti della popolazione generale, e questo riduce le loro aspettative di vita dai 15 ai 30 anni. Circa il 60% di questa maggiore mortalità è dovuto a malattie fisiche quali l’obesità, la sindrome metabolica, il diabete mellito, le malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, le morti improvvise. Molte di queste patologie sono correlate all’uso di psicofarmaci. Lancet, 2009 PASQUALE PARISE Hennekens, CH et al, 2005 Newcomer, JW, 2007

nov. ’18 OBESITA’ novembre ’18 I pz con Schizofrenia hanno un rischio relativo di sviluppare obesità che va da 2,8 a 3,5 (in termini di BMI ≥ 30 o WC ≥ 94cm U, 80cm D) mentre quelli con Depressione o Disturbo Bipolare da 1,2 a 1,5. I farmaci maggiormente implicati con un aumentato rischio di obesità sono la clozapina e l’olanzapina, rischio intermedio per quetiapina e risperidone PASQUALE PARISE Casey, DE, 2004 Pasquale Parise

SINDROME METABOLICA novembre ’18 La Sindrome Metabolica rappresenta un cluster di anomalie fisiche, di incerta definizione, che conferiscono un rischio aumentato da 3 a 6 volte di mortalità cardiovascolare. Nei pz schizofrenici la SM è presente dal 19% al 68%. Nei bipolari tra il 20 e il 30% e negli schizoaffettivi per il 42%. PASQUALE PARISE De Hert M, Correl CU et al, 2011

Criteri diagnostici per la Sindrome Metabolica nov. ’18 novembre ’18 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

novembre ’18 PASQUALE PARISE

Antipsicotici Atipici e Sindrome Metabolica nov. ’18 novembre ’18 The relevance of antipsychotic related weight gain was highlighted by data suggesting that severely mentally ill patients die on average 25 years earlier than the general population, and that this is predominantly due to premature cardiovascular and cerebrovascular mortality , both of which are related to weight gain, obesity and associated metabolic abnormalities. Confronto tra popolazione psichiatrica e popolazione normale in 8 stati USA tra il 1997 e il 2000 PASQUALE PARISE Colton CW, Manderscheid RW. Congruencies in increased mortality rates, years of potential life lost, and causes of death among public mental health clients in eight states. 2006 Pasquale Parise

novembre ’18 PASQUALE PARISE

Diabete Mellito La prevalenza di Diabete Mellito nei pz SMI è da 2 a 3 volte più alta se comparata con la popolazione generale Le ragioni di questo aumentato rischio di DM sembrano essere multifattoriali (vanno da fattori genetici allo stile di vita a specifici effetti del trattamento) Gli Antipsicotici Atipici sembrano avere un maggior rischio di indurre DM rispetto agli antipsicotici tradizionali (RR 1,3) novembre ’18 PASQUALE PARISE (Smith M et al, 2008)

nov. ’18 novembre ’18 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Aumento ponderale farmaci psicotropi novembre ’18 PASQUALE PARISE

Il paziente psichiatrico e le cure mediche nov. ’18 novembre ’18 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

nov. ’18 The incidence of diabetic ketoacidosis (DKA) is nearly or more than 10-fold greater in those with schizophrenia compared to the general population Cohen D, Correll CU. Second-generation antipsychotic-associated diabetes mellitus and diabetic ketoacidosis: mechanisms, predictors, and screening need. J Clin Psychiatry. 2009;70:765–766 Henderson DC, Cagliero E, Copeland PM. Elevated hemoglobin A1c as a possible indicator of diabetes mellitus and diabetic ketoacidosis in schizophrenia patients receiving atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry. 2007;68:533–541 novembre ’18 PASQUALE PARISE La mortalità dei casi riportati di DKA nei pz SMI varia dal 15 al 48%, che è fino a 10 volte più alta del 4% della popolazione generale Pasquale Parise

Malattie Cardiovascolari Le MCV causano circa 17,1 milioni di morti all’anno, il 29% delle morti totali (ma l’82% di queste morti avviene nei paesi in via di sviluppo!) La prevalenza di MCV in pz SMI è da 2 a 3 volte maggiore che nella popolazione generale, e rappresenta la più comune causa di morte Vi sono evidenze che dosi più alte di AP sono maggiormente correlate ad un maggior rischio di mortalità da malattia coronarica e accidenti cerebrovascolari novembre ’18 PASQUALE PARISE (Osborn DP et al, 2007)

Lavoro fatto su 46136 pz contro 300426 controlli nov. ’18 novembre ’18 Il rischio di mortalità CV in pz fino a 50aa era fino a 3,2 volte maggiore PASQUALE PARISE Lavoro fatto su 46136 pz contro 300426 controlli Pasquale Parise

Fattori di rischio modificabili per MCV in Pz Schizofrenici e Bipolari nov. ’18 novembre ’18 PASQUALE PARISE Holt RIG, Peveler RC. Diabetes and cardiovascular risk in severe mental illness: a missed opportunity and challenge for the future. Pract Diab Int. 2010;27:79–84 De Hert M, Schreurs V, Vancampfort D. Metabolic syndrome in people with schizophrenia: a review. World Psychiatry. 2009;8:15–22 Pasquale Parise

Morte Improvvisa e Psiocofarmaci novembre ’18 I pz con schizofrenia hanno riportato una frequenza di morte improvvisa 3 volte superiore alla popolazione generale. Vi è un certo consenso nel ritenere valori di QTc ˃ 500ms o incrementi di 60ms rispetto al basale come fattori di rischio significativi per la torsione di punta, fibrillazione ventricolare e morte improvvisa. E’ controversa la questione se gli Atipici abbiano un maggiore o minore rischio di morte improvvisa PASQUALE PARISE Ray WA et al, 2009

novembre ’18 PASQUALE PARISE

Adv Psychiatr Treat. 2006;12:100–9 novembre ’18 PASQUALE PARISE Abdelmawla N, Mitchell AJ. Sudden cardiac death and antipsychotics. Part 2. Monitoring and prevention. Adv Psychiatr Treat. 2006;12:100–9

novembre ’18 PASQUALE PARISE

Antispicotici Atipici nov. ’18 Clozapina Risperidone (Paliperidone) Olanzapina Quetiapina Aripiprazolo Amisulpiride Ziprasidone novembre ’18 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Clozapina Antagonista dei recettori D1 e D4 nov. ’18 novembre ’18 Antagonista dei recettori D1 e D4 Antagonista (debole) dei recettori 5-Ht2 Agonista parziale dei recettori 5-Ht1a Antagonista/Agonista parziale recettori muscarinici M1, M2, M3 e agonista M4 (scialorrea) Antagonista recettori adrenergici α1 e α2 (ipotensione) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Clozapina Indicazioni: nov. ’18 novembre ’18 Indicazioni: Pz schizofrenici resistenti al trattamento e pz schizofrenici che presentano gravi reazioni avverse neurologiche con l’uso di altri NL anche atipici. La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l'uso di dosi appropriate di almeno due differenti farmaci antipsicotici, incluso un atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Clozapina nov. ’18 -agranulocitosi e neutropenia (formula leucocitaria) -complicanze cardiocircolatorie ipotensione e tachicardia; miocardiopatia (tardiva) e miocardite (precoce) e pericardite (eosinofilia) -riduzione della soglia convulsiva, iperglicemia e aumento ponderale, scialorrea, stipsi, ↑ delle transaminasi; epatite, pancreatite (rari) novembre ’18 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Olanzapina nov. ’18 novembre ’18 Alta affinità per i recettori (antagonismo) : 5- HT2a, 5-HT2c, H1, M1 Minore affinità per i recettori: D1,D2,D4 e α1 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Olanzapina Indicazioni: - schizofrenia nov. ’18 Olanzapina novembre ’18 Indicazioni: - schizofrenia - episodio di mania da moderato a grave - prevenzione delle ricadute in pz con disturbo bipolare PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Olanzapina Effetti avversi: nov. ’18 Olanzapina novembre ’18 Effetti avversi: - Sindrome dismetabolica (aumento ponderale, ↑ glicemia, colesterolo, trigliceridi) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Costanti di affinità degli antipsicotici sui recettori nov. ’18 (Horaceck et al, 2006) novembre ’18 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Risperidone nov. ’18 novembre ’18 Alta affinità (antagonismo) per i recettori 5-HT2a, D2 e α2 Bassa velocità di dissociazione dal recettore PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Risperidone Indicazoni: - Psicosi schizofreniche acute e croniche nov. ’18 Indicazoni: - Psicosi schizofreniche acute e croniche - Episodi di mania da moderata a grave nel disturbo bipolare - Trattamento dell’aggressività nei pz con demenza di Alzheimer novembre ’18 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Risperidone Effetti avversi: EPS a dosi alte ma non solo nov. ’18 novembre ’18 Effetti avversi: EPS a dosi alte ma non solo Iperprolattinemia Aumento di peso (dose correlato) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Paliperidone Metabolita attivo del risperidone novembre ’18 Metabolita attivo del risperidone Antogonista recettore D2 e 5-HT2 Catabolizzato soprattutto per via renale PASQUALE PARISE

Paliperidone Trattamento della schizofrenia novembre ’18 Trattamento della schizofrenia In Usa anche disturbo schizoaffettivo PASQUALE PARISE

Paliperidone novembre ’18 Aumento di prolattina (67%), manifestazioni cliniche associate (amenorrea, galattorrea, ginecomastia) nel 2% dei soggetti EPS, acatisia, discinesie (di minore entità rispetto a risperidone) Aumento ponderale PASQUALE PARISE

Quetiapina nov. ’18 novembre ’18 Bassa affinità recettoriale per D2, 5-HT2a, 5-HT1a, 5- HT2c, M3 Alta affinità recettoriale per H1 e α1 Alta velocità di dissociazione dal D2 Alta affinità per trasportatore di NA PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Quetiapina Indicazioni: nov. ’18 novembre ’18 Indicazioni: - Psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia e gli episodi di mania - Episodi depressivi maggiori associati a disturbo bipolare PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Quetiapina Effetti avversi: - ipotensione - sonnolenza nov. ’18 Effetti avversi: - ipotensione - sonnolenza - aumento di peso - iperglicemia, ↑ colesterolo e trigliceridi, got e gpt - ↓ dei neutrofili novembre ’18 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Aripiprazolo Azione di agonismo parziale sui D2 e 5-HT1a nov. ’18 novembre ’18 Azione di agonismo parziale sui D2 e 5-HT1a Azione antagonista sui 5-HT2a Moderata affinità per trasportatore 5-HT PASQUALE PARISE Pasquale Parise

nov. ’18 Aripiprazolo novembre ’18 Indicazioni: - Schizofrenia - Disturbo Bipolare - (Add on in Depressione resistente) PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Aripiprazolo Effetti avversi: agitazione psicomotoria insonnia nov. ’18 Aripiprazolo novembre ’18 Effetti avversi: agitazione psicomotoria insonnia PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Amisulpiride Antagonismo sui recettori D2/D3 Buona manegevolezza nov. ’18 Amisulpiride novembre ’18 Antagonismo sui recettori D2/D3 Buona manegevolezza Aumento della prolattina PASQUALE PARISE Pasquale Parise

nov. ’18 Amisulpiride novembre ’18 Trattamento dei disturbi psicotici acuti e cronici, Depressione Effetti extra-piramidali dose correlati, aumento ponderale, iperprolattinemia PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Ziprasidone nov. ’18 novembre ’18 Alta affinità recettoriale per i 5-HT2a, 5-HT2c, D2 (azione antagonista) Alta affinità recettoriale per i 5-HT1a (azione agonista) Affinità per i trasportatori di 5-HT e NA Bassa affinità per i recettori H1, M1 e α PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Ziprasidone Trattamento della Schizofrenia nov. ’18 novembre ’18 Trattamento della Schizofrenia Trattamento degli episodi maniacali o misti di gravità moderata associati al Disturbo Bipolare PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Ziprasidone Non induce variazioni significative del peso coprporeo nov. ’18 novembre ’18 Non induce variazioni significative del peso coprporeo Non modifica i parametri metabolici dei pz in trattamento Allungamento del QTc Sintomi extrapiramidali PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Asenapina novembre ’18 Alta affinità recettoriale per i recettori della Dopamina (D1, D2, D3, D4) e della Serotonina (5- Ht1a, 5-Ht2a, 5-Ht2b, 5-Ht2c, 5-Ht5,6,7), verso i quali agisce sempre come antagonista. Modesta affinità per il recettore H1 e H2. Non ha alcuna affinità per il recettore muscarinico PASQUALE PARISE

Asenapina novembre ’18 Nell’ambito della farmacocinetica è importante tener conto dell’assorbimento e della sua biodisponibilità, che nell’assunzione sublinguale è del 35%, ma scende al 2% se il farmaco viene deglutito (non bisogna far mangiare o bere nulla al pz nei dieci minuti che seguono l’assunzione) PASQUALE PARISE

Asenapina novembre ’18 Trattamento di episodi maniacali da moderati a gravi associati al disturbo bipolare di tipo I PASQUALE PARISE

Effetti indesiderati degli antipsicotici a confronto novembre ’18 PASQUALE PARISE Gonzales JM et al, 2011

The receptor-2nd messenger-transcription factors cascade nov. ’18 The receptor-2nd messenger-transcription factors cascade Neurotransmitters First messengers novembre ’18 RECEPTORS G PROTEINS Coupling factors Ca2+ DIACYLGLYCEROL IP3 cAMP cGMP Second messengers PROTEIN KINASES PASQUALE PARISE CREB-LIKE TRANSCRIPTION FACTORS Third messengers FOS-LIKE TRANSCRIPTION FACTORS OTHER GENES Fourth messengers Pasquale Parise

Farmaci e Plasticità Neuronale nov. ’18 novembre ’18 L’azione sulla plasticità neuronale dei farmaci può essere valutata attraverso il livello di attivazione di alcuni fattori di trascrizione del DNA neuronale. Tra questi fattori di trascrizione (IEG, Immediatly Early Gene, geni immediati precoci) quelli più utilizzati sono il il c-Fos, il c- Jun e il CREB. PASQUALE PARISE Pasquale Parise

nov. ’18 Si ipotizza che alla base della plasticità neurale indotta dai farmaci, alla quale viene accreditato il beneficio sintomatologico, si verifichi una modificazione dell’espressione del DNA neuronale in alcune aree cerebrali. Il farmaco psicotropo indurrebbe la trascrizione di alcuni geni ed in questo modo si determinerebbero alterazioni funzionali del neurone. I geni immediati precoci (IEG, immediatly early genes) sono rapidamente e transitoriamente attivati a livello del SNC attraverso stimoli diversi, quali i farmaci che regolano la formazione dell’cAMP o dell’inositolotrifosfato o l’incremento del calcio intraneuronale. Tale dato ha fatto ipotizzare che l’espressione degli IEG c-fos e jun possa essere considerata un potenziale marcatore dell’attività del neurone. novembre ’18 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

MECHANISMS OF POSTSYNAPTIC ACTION OF PSYCHOACTIVE DRUGS nov. ’18 MECHANISMS OF POSTSYNAPTIC ACTION OF PSYCHOACTIVE DRUGS novembre ’18 Altered synthesis of diverse types of proteins Acute changes in synaptic monoamines LONG-TERM ADAPTATIONS IN NEURONAL FUNCTION D phosphorylation of diverse types of phosphoproteins REGULATION OF NEURONAL GENE EXPRESSION R AC Dcyclic AMP G PASQUALE PARISE SHORT-TERM CHANGES IN NEURONAL FUNCTION STRESS: Gluco-corticoids GC receptor Nucleus Cell membrane Cytoplasm Steven E. Hyman and Eric J. Nestler, 1993 Pasquale Parise

nov. ’18 I dati sperimentali indicano un aumento del c-fos nelle regioni dorso-laterale del corpo striato del ratto dopo somministrazioni di bloccanti D2 (aloperidolo) che sarebbe espressione di un’azione diretta del blocco recettoriale sul neurone dopaminergico e spiegherebbe gli effetti extra- piramidali. L’aumento del c-fos evidenziato soprattutto a livello dell’area ventro-mediale della corteccia pre-frontale del ratto dopo somministrazione di molti atipici (clozapina, quetiapina) sarebbe espressione indiretta di un aumentata trasmissione dopaminergica determinata dal blocco di altri sistemi recettoriali, ad esempio dal blocco 5-Ht2 della regione ventro tegmentale del mesencefalo o dal blocco degli α2 dei neuroni noradrenergici della corteccia frontale (come si è visto accadere con la clozapina) novembre ’18 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Steps of intracellular message transcription nov. ’18 Steps of intracellular message transcription novembre ’18 PASQUALE PARISE Pasquale Parise

Neurolettici e attivazione di c-Fos nov. ’18 Neurolettici e attivazione di c-Fos novembre ’18 N.accumbens Corteccia Frontale Setto Striato Clozapina … - Risperidone . .. Olanzapina Quetiapina Aloperidolo PASQUALE PARISE Pasquale Parise