Congresso Regionale FIMP Umbria LE SFIDE DEL FUTURO Linfoadenopatie : diagnosi differenziale Maurizio Caniglia S.C. Oncoematologia Pediatrica Azienda Ospedaliera di Perugia Todi Hotel Bramante 11 Maggio 2018

Linfoadenopatie in età pediatrica L’incidenza delle linfoadenopatie non è nota, ma si può stimare che adenopatie palpabili siano presenti nel 37-54% dei soggetti in età pediatrica. La linfoadenopatia rappresenta uno dei più comuni problemi clinici in pediatria.

LINFONODI Organi di filtro e di difesa: particelle, microrganismi, cellule tumorali, mezzo di contrasto, vengono fagocitate dopo essere arrivate dalla periferia attraverso i linfatici afferenti. Regolano il drenaggio linfatico: quest’azione è esercitata soprattutto dal seno marginale, in quanto quando aumenta la pressione interna (es. in corso di digestione) svolge una funzione di bacino da stasi. Costituiscono una barriera immunologica: attraverso il sistema linfocitario B-T e monocito-macrofagico. Sono importanti per l’immunità attiva

STRUTTURA DEL LINFONODO NORMALE follicoli primari FASE PROLIFERATIVA Cellule B corticale esterna follicoli secondari midollare (plasmacellule, macrofagi e piccoli linfociti) Cellule T paracorticale FASE SECRETORIA

Drenano: congiuntiva e palpebra,cute guancia, cuoio capelluto temporale. Cause: S. Oculoghiandolare Drenano: Cuoio capelluto posteriore. Cause: Tinea capitis, Dermatite seborroica, Pediculosi, Cellulite orbitaria, Rosolia Drena: mucosa orale, Lingua, denti e gengive. Cause: faringiti (batteriche,virali) Drenano: Dx polmone, mediastino, Sx polmone, mediastino, addome, testa, collo, superficie torace. Cause: TBC, Coccidiomicosi, istoplasmosi, Tumorali, Metastatiche. Drenano: orecchio esterno, lingua, parotide, strutture interne del collo (laringe, tiroide, trachea); Cause: Infezioni virali o batteriche; Malattia di Kawasaki; tumori maligni;

LINFONODI ASCELLARI-EPITROCLEARI Drenano : arto superiore, porzione laterale seno e torace, parete addominale Cause: Idroadenite Suppurativa, Brucellosi, Recenti immunoterapia (freq BCG), Artrite Reumatoide Giovanile, LNH Drenano : Mano, avambraccio Cause: Infezioni da Piogeni, Brucellosi, Tularemia, Mononucleosi, Sarcoidosi

Linfonodi mediastinici: visceri toracici Drenano: polmoni, cuore, timo esofago toracico; Cause: 1/3 masse mediastiniche si presentano in età pediatrica  50% sintomatiche 50% tumori maligni ( Tumori neurogeni, Linfomi, LAL) Altre: Sarcoidosi, Malattia di Castleman,TBC, Coccid., Istopl.

Linfonodi addominali Linfonodi inguinali Drenano : Arti inferiori, Pelvi, Organi addominali. Cause: Infettive (Febbre Tifoide, Adenovirus, Coxsackie) Maligne (NHL, Rabdomiosarcoma, Tumore Wilms) Drenano: Arti inferiori, perineo, glutei, genitali,porzione inferiore parete addominale. Cause: Dermatite da pannolino, punture insetti Frequenti masse non linfonodali (ernie, ectopia testicolare, lipomi)

Nel 44% dei bambini sani sotto i 5 anni sono normalmente palpabili linfonodi nelle seguenti sedi : Laterocervicali Ascellari Inguinali Occipitali Retroauricolari Di norma non sono palpabili i linfonodi: •Preauricolari •Sopraclaveari •Epitrocleari •Poplitei

Le Tumefazioni dei linfonodi Criteri per interessamento “patologico” di uno o più linfonodi Presenza di una linfoadenomegalia > 2-3 cm in qualsiasi sede ed indipendentemente dalle caratteristiche semeiologiche , persistente per un periodo > 10-15 gg; Presenza di linfonodi apprezzabili in sedi non abituali (sovraclaveare, epitrocleare, poplitea); Presenza di segni di flogosi o di modifiche delle caratteristiche dei linfonodi (forma, consistenza,mobilità).

Clasificazione clinica delle linfoadenomegalie Localizzate Generalizzate Interessamento di una singola stazione linfonodale +/- una stazione contigua e/o simmetrica, in genere secondario ad una patologia distrettuale (flogistica o più raramente linfomatosa o metastatica) Compromissione di 2 o più stazioni linfonodali non contigue, associata o meno a sintomi di malattia sistemica e/o ad epatosplenomegalia Distribuzione Con segni di colliquazione LN simmetrici LN asimmetrici LN profondi Senza segni di colliquazione

(fisiologica,patologica prossima e remota) Anamnesi personale (fisiologica,patologica prossima e remota) - Epoca di comparsa e durata della linfoadenomegalia - Assunzione di latte o latticini, carni crude o vegetali - Contatti con animali domestici (gatto), punture di insetti - Recenti viaggi in zone tropicali/somministrazione di vaccini - Microtraumi o corpi estranei ( es. schegge di legno) Sintomi sistemici di accompagnamento (calo ponderale, sudorazione profusa, astenia, anoressia, dolori ossei e/o muscolari, febbre, esantema etc) - Eventuale assunzione di farmaci ( idantoina, isoniazide….)

Sintomi e segni respiratori Segni e sintomi Febbre o febbricola 27.7 % Sintomi e segni respiratori 17.2 % Inappetenza 6.1 % Astenia 5.5 % Calo ponderale 4.9 % Sudorazione Dolore Epatomegalia Splenomegalia 4.3 % Altri 20.9 % Pazienti senza segni e/o sintomi (48.9 %) Pazienti con segni e/o sintomi (51.1 %)

Caratteristiche cliniche Caratteristiche della Tumefazione - Dimensioni - Sede - Consistenza - Mobilità - Dolenzia e dolorabilità - Velocità di crescita - Segni locali di flogosi (includenti dolore / dolorabilità, cute sovrastante calda o arrossata) Caratteristiche della linfadenopatia - Forma acuta/subacuta o cronica Forma localizzata o generalizzata - Forma mono o bilaterale Segni o sintomi associati Segni o sintomi associati

Meccanismi patogenetici della linfoadenomegalia ESTRINSECO Infiltrazione di cellule estrinseche al tessuto linfatico ed all’architettura linfonodale INTRINSECO Proliferazione dei linfociti o degli istiociti normalmente presenti nel linfonodo

TOSSICO-MEDICANENTOSE Linfoadenomegalie Classificazione eziologica INFETTIVE TOSSICO-MEDICANENTOSE AUTOIMMUNITARIE REATTIVE METABOLICHE NEOPLASTICHE MISCELLANEA

Epidemiologia in rapporto alla eziologia delle linfoadenomegalie

Linfoadenopatie Eziologia Altre cause: 8 (3.4%): 3 Linfoadeniti granulomatose necrotizzanti, Ranula, Costola sovrannumeraria, Venoma giugulare,Lipoma, Reazione vaccino MPR

Eziologia N° Casi % Infettive 126/206 61,1 % Neoplastiche 35/206 16,9 % Batteriche 34 26,9% Virali 84 66,6% Protozoarie 8 6,3% Reattive 33/206 16 % Miscellanea 12/206 5,8 %

Distribuzione delle sedi Laterocervicale 102 49,5 % Retroauricolare 13 6,3 % Sovraclaveare 12 5,6 % Angolo-sottomandibolare 67 32,5 % Ascellare 24 11,6 % Addominale 17 8,2% Inguinale 38 18,4 % N° casi % Mediastino 12 5,6 % 88,3%

Eziologia infettiva Batterica Virale Protozoaria N° casi 84 = 66,6% EBV 60,7% CMV 46,4% Herpes virus 14,2% Rosolia 3,5% Vaccino MPR 2,3% TOXOPLASMA 100%

Infezioni in fase attiva (54.9%) Eziologia Infettiva Infezioni in fase attiva (54.9%) Infezioni pregresse (45.1%) EBV SBEGA TOXO S.AUREUS ALTRE

inquadramento eziologico LINFOADENOMEGALIE inquadramento eziologico Infettive Staphilococcus aureus Streptococco b-emolitico gr.A Haemophilus influenzae tipo B Micobatteri T e NT Bartonella henselae (M. graffio di gatto) Corynebacterium diphtherie (difterite) Brucella melitensis Treponema pallidum (lue secondaria) Leptospira interrogans (leptospirosi) Francisella tularensis (tularemia) Cause batteriche

Streptococco β.E.G.A

inquadramento eziologico LINFOADENOMEGALIE inquadramento eziologico Infettive Cause micotiche Histoplasma capsulatum Candida albicans Sporothrix schenckii Toxoplasma gondii Leishmania Plasmodi malarici Trypanosoma brucei Cause parassitarie

inquadramento eziologico LINFOADENOMEGALIE inquadramento eziologico Autoimmunitarie Anemie emolitiche Artrite reumatoide giovanile Lupus eritematoso sistemico Malattia da siero Malattia da reazione contro l’ospite

inquadramento eziologico LINFOADENOMEGALIE inquadramento eziologico Metaboliche M. di Niemann-Pick M. di Gaucher M. di Tangier Cistinosi

inquadramento eziologico LINFOADENOMEGALIE inquadramento eziologico Tossico-medicamentose Difenilidantoina, primidone, trimetadione, carbamazepina Pirimetamina Fenilbutazone Allopurinolo Isoniazide

inquadramento eziologico LINFOADENOMEGALIE inquadramento eziologico Miscellanea M. di Kawasaki Iperplasia linfonodale benigna Difetti della funzionalità leucocitaria Disgammaglobulinemia primaria con adenopatia Ipertiroidismo Berilliosi Sarcoidosi Linfoadenopatia angioimmunoblastica con disprotidemia M. di Castelmann (iperplasia gigante linfonodale)

ITER DIAGNOSTICO Linfonodo/i > 2 cm. Linfonodo/i < 2 cm. COMPORTAMENTO DI FRONTE AD UNA LINFOADENOPATIA DI NATURA IMPRECISATA Linfonodo/i > 2 cm. indipendentemente dalle caratteristiche semeiologiche o dalla sede Linfonodo/i < 2 cm. con caratteristiche semeiologiche patologiche o sede sospetta ITER DIAGNOSTICO per linfoadenopatia localizzata o generalizzata

Esami di laboratorio e strumentali Esami di I livello Es.Emocromocitometrico con formula leucocitaria Indici di flogosi (VES,PCR) Esami batteriologici ( esami colturali e sierologici) Ricerca di Ab Antivirali Ig M – IgG (per EBV,CMV,HIV etc) “ “ Ab Antiprotozoari IgM – IgG (TOXOPLASMA ) LDH - Ferritinemia - Profilo epato-renale – immunologico -Ecografia loco-regionale

Quando sospettare che la linfoadenopatia sia di origine neoplastica

Segni clinici d’allarme (che inducono a consultare l’oncologo pediatra) Caratteristiche della linfoadenomegalia Dimensioni: ogni linfonodo > 2 cm è meritevole di attenzione (anche linfonodi piccoli se in sedi sospette) Sede: regione sovraclaveare, epitrocleare, poplitea, preauricolare Semeiologia: modifica nel tempo delle caratteristiche (forma, consistenza, mobilità) Persistenza: periodo superiore alle 2-4 settimane Associazione con: -epato-splenomegalia -masse addominali /mediastiniche -sintomatologia respiratoria -pallore e/o manifestazioni emorragiche

Esami di II livello Esami di III livello Rx torace (AP-LL) TC e/o RMN regione interessata Ab Anti-Bartonella Henselae (IgM - IgG) Tine test / doppia Mantoux / multitest Esami di III livello Mieloaspirato Biopsia linfonodale Agoaspirato linfonodale ?

Quando deve intervenire il chirurgo? Adenoflemmone Linfoadenite da Micobatteri atipici Linfoadenopatia di sospetta natura neoplastica

Agoaspirato linfonodale L’agoaspirato è un esame rapido,di solito ecoguidato, poco invasivo,che non richiede anestesia generale ed è privo di effetti collaterali. Ha tuttavia dei limiti ed una certa percentuale di insuccessi. Prof. Maurizio Guglielmi: “l’agoaspirato si sta imponendo come l’esame di scelta, semplice, accurato e rapido. La biopsia chirurgica verrà programmata in un secondo tempo sia per i linfonodi maligni alla citologia sia per quelli dubbi” A sostegno:110 agoaspirati  2 falsi positivi ed 1 falso negativo Prof. Giuseppe Masera: “ oggi è prevalente l’orientamento verso l’escissione chirurgica in quanto l’agoaspirato può far evidenziare un quadro di tipo infiammatorio aspecifico che non può escludere la presenza di una patologia neoplastica” A sostegno: 73 casi  9 agoaspirati seguiti da escissione del linfonodo  in 3 casi di “linfoadenite reattiva” 2 LH ed 1 LNH con ritardo diagnostico di 47, 150 e 60 giorni rispettivamente

Biopsia linfonodale Indicazioni Linfoadenopatie di dimensioni superiori ai 2 cm e/o in una sede sospetta, persistenti dopo un periodo di osservazione di 4-5 settimane . Linfoadenopatie, che non hanno ricevuto diagnosi dopo gli esami di I e II livello, le cui dimensioni non regrediscono, ma aumentano. La biopsia è urgente se il sospetto di malignità è elevato

Di quali neoplasie una linfoadenomegalia può rappresentare l’esordio? - Leucemie - Linfomi Hodgkin e non Hodgkin - Istiocitosi a cellule di Langerhans - Rabdomiosarcomi (metastasi) -Neuroblastomi (metastasi) -Tumori della tiroide (metastasi)

Eziologia Neoplastica Totale: 43

Collaborazione tra Pediatra di base Oncologo pediatra Chirurgo pediatra Si evitano : Accertamenti non necessari Ritardi diagnostici Terapie non idonee