Caso clinico Aprile 2004: giunge alla ns. attenzione M.C, sig.ra di 32 anni, con diagnosi (posta nel marzo 2003, presso altro centro) di Mielofibrosi Idiopatica con Metaplasia Mieloide Spleno-Epatica. (leucocitosi e piastrinosi lievi presenti dal 1993.) Marzo 2003: splenomegalia (10 cm dall’arco) Hb 10.7 g/dl, plt 193,000/mmc, GB 12,700/mmc (N 73%) BOM: MFI (cellularità 90%) CD34+ circolanti 349/ml Terapie: steroidi talidomide 50 mg/die (per concomitante m. di Behçet) Anamnesi Patologica Remota: sospetta malattia di Bechet (dai 22 anni) Anamnesi Familiare: una sorella (29 anni), non HLA-compatibile

Aprile 2004 (ns. rivalutazione): Paziente in discrete condizioni cliniche generali, lamenta astenia e sintomi da ingombro splenico. E.O.: milza 12 cm dall’arco costale in eupnea; resto neg. Emocromo: Hb 12.7 g/dl, plt 252,000/mmc, GB 21,200/mmc (N 74%, Ly 9%, Mo 3% Eo 6%, Ba 4%, MC 4%, non MB) Lab.: LDH 1570 U/l BOM: compatibile con MFI Biol. Mol.: non BCR/ABL Terapia: Idrossiurea (aprile, maggio e settembre 2004) prosegue Talidomide 50 mg/die. Attivata ricerca donatore MUD

Gennaio 2005 Dopo iniziale risposta parziale ai cicli con HU (riduzione milza e GB), la paziente sviluppa nuovamente splenomegalia sintomatica + anemia e piastrinopenia ingravescente. E.O.: milza 16 x 10 x 15 cm Emocromo: Hb 9.4 g/dl, plt 58,000/mmc, GB 17,000/mmc (N 69%, Ly 10%, Mo 7% Eo 0%, Ba 7%, MMC 3%, MC 3%, E5 6%, non MB) Lab.: LDH 3260 U/l CD34 circolanti: 523/ml BOM: MFI, non cluster blastici. Febbraio 2005: identificato donatore MUD, compatibilità 5/6 Terapia: supporto trasfusionale con UEC; stop Talidomide splenectomia (20/04/2005)

Giugno 2005 Trapianto allogenico MUD Donatore maschio, 34 anni Condizionamento: non-mieloablativo (Thiotepa + EDX + ATG) Reinfuse: 9.9 x 106/kg CD34+, 29.0 x 107/kg CD3+ Profilassi GVHD: CsA + MTX Recupero: +14 PMN > 500, +12 plt > 20,000; dimessa in +25 Complicanze: aGVHD: no HZV disseminato (+49); IRA lieve (+70 gg) cGVDH: limitata epatica. Stop CsA in +12 mese. Risposta: +3, +6, +12, +18 mesi: remissione citologica chimerismo 100% donor; cariotipo 100% 46,XY

Aprile 2007 (+22 mesi da AlloSCT) Perdita del chimerismo completo (98% donor), incremento della fibrosi midollare alla BOM, LDH in aumento (734 U/l) Osservazione. Settembre 2007 (+27 mesi) Astenia, osteo-mialgie arti inferiori. Emocromo: Hb 8.5 g/dl, plt 193,000/mmc, GB 8,500/mmc Lab.: LDH 782 U/l BOM: MFI I.F.: 5% di blasti mielodi (CD34+ CD117+, HLA-DR+, CD33+/- Chimerismo: 92% donor (su BM; ma 88% ricevente su cellule CD34+) Terapia: supporto trasfusionale con UEC + Epo steroidi a basse dosi

Dicembre 2007 (+30 mesi) Astenia, algie ossee al bacino; coliche renali recidivanti Emocromo: Hb 9.7 g/dl (trasfusa), plt 79,000/mmc, GB 3,500/mmc CD34 circolanti: 389/ml Biol. Mol.: negativa la ricerca mutazione V167F Jak-2 Terapia: prosegue supporto con UEC, Epo, PDN 12.5 mg/die Febbraio 2008 Emocromo: Hb 6.7 g/dl, plt 86,000/mmc, GB 3,600/mmc (MB 10%) Lab.: LDH 2014 U/l, creatinina 1.4 mg/dl, uricemia 7.0 mg/dl BOM: evoluzione in LAM (blasti midollari 30-40%) I.F.: 38% di blasti mielodi (CD34+ CD13+, HLA-DR+, CD33±, CD117±) Biol. Mol.: WT-1 = 31,164 copie

Terapia: chemioterapia di induzione (FLAI) attivata ricerca II donatore MUD Complicanze: cistite da E. Coli (+8); mucosite g.i. grado III Risposta: RC Aprile – Maggio 2008 2° Trapianto allogenico MUD Donatore maschio, 24 anni, HLA-id (6/6) Condizionamento: Fluda + BUS + ATG Reinfuse: 9.5 x 106/kg CD34+, 69.0 x 107/kg CD3+ [7/5/08]

Problematiche 1 Incidenza di MFI nel giovane 2 Indici di prognosi 3 Evoluzione in leucemia acuta 4 Problematiche trapiantologiche: Selezione dei pazienti Tempistica Regime di condizionamento Indicazione alla splenectomia pre trapianto

1 Incidenza della MFI 0.4-0.7 x 100.000 abitanti/anno Età mediana: 65 anni Circa il 20% della popolazione ha ≤ 55 aa Circa il 3-5% ha < di 30 aa

2 Indici di prognosi della MFI sintomi sistemici età sesso maschile anemia conta leucocitaria piastrinopenia cariotipo anormale conta delle CD34 circolanti Dupriez score, 1996 Hb < 10 g/dl WBC < 4 x 109/L o > 30 x 109/L Prognostic score: Low risk: 0 factors Intermediate risk: 1 factor High risk: 2 factors

Actuarial survival curve of 180 patients diagnosed with PMF Dupriez score Survival (months) Low 93 Intermediate 26 High 13 Actuarial survival curve of 180 patients diagnosed with PMF at the Hospital Clínic of Barcelona, Spain. Cervantes et al. Leukemia 2008

Myelofibrosis with myeloid metaplasia in young individuals: disease characteristics, prognostic factors and identification of risk groups. Collaborative study 121 MMM patients age 55 years or less Median survival: 128 months Cervantes et al. Br J Haematol. 1998

3 Evoluzione in leucemia acuta 20 % a 10 anni dalla diagnosi Fattori prognostici (Dupriez 1996): WBC > 30 x 109/L Cariotipo anormale Incremento precursori circolanti Splenectomia (Barosi 1993)

4 Problematiche trapiantologiche: Selezione dei pazienti Tempistica Regime di condizionamento Indicazione alla splenectomia pre trapianto Myeloablative SCT TRM 30% Graft failure 10% Young patients Poor prognostic factors RIC SCT lower TRM (< 15%) Graft vs IM effect

Patriarca et al submitted Esperienza GITMO Patriarca et al submitted 100 pazienti Età mediana: 49 anni (21-68) Dupriez intermedio-alto: 90% Myeloablative/RIC: 48%/52% RIC: < 1995: 0 1996-2000: 29% > 2001: 69% Sibling donor: 78% Engraftement a 90 gg: 87% TRM 1 anno: 35% TRM 3 anni: 43% OS 3 anni: 42% RFS 3 anni: 35%

Patriarca et al submitted Esperienza GITMO Patriarca et al submitted Fattori predittivi negativi di TRM, OS, RFS: < 1995 Lungo intervallo diagnosi-SCT MUD: maggiore TRM Trend per migliore OS e RFS: PB vs M Trend per migliore RFS: cGVHD (G vs MFI?) CONV vs RIC: vantaggio per Thiotepa + EDX, ma forse con bias di selezione

Bu+Cy vsThiotepa+Cy p=0.022 others TBI Fluda+ Bu Bu+Cy Thiotepa+Cy