EDEMI MACULARI POST CHIRURGICI: RAZIONALE DELL’INIEZIONE ENDOVITREALE E DELLA TERAPIA COMBINATA GIORGIO TASSINARI SOI, 23 MAGGIO 2012 MILANO

PATOGENESI L’ EDEMA MACULARE E’ CAUSATO DA UN AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ CAPILLARE CON FUORIUSCITA DI LIQUIDO NELLO SPAZIO INTERSTIZIALE EXTRAVASCOLARE NON TRATTATO, IL 33% DEGLI OCCHI PERDONO 3 LINEE DI ACUITA’ VISIVA ALL’ ETDRS IN 3 ANNI

LA CAUSA DI EDEMA MACULARE POSTCHIRURGICO PUO’ ESSERE DI TIPO: PATOGENESI LA CAUSA DI EDEMA MACULARE POSTCHIRURGICO PUO’ ESSERE DI TIPO: MECCANICO CHIMICO

PATOGENESI CAUSA MECCANICA: - ROTTURA DELLA BARRIERA VITREO LENTICOLARE SHIFT ANTERIORE DEL VITREO E IALOIDE POSTERIORE (rottura capsulare in corso di faco, yag laser)

PATOGENESI CAUSA MECCANICA: - TRAUMA DIRETTO DEGLI STRATI NEURORETINICI INTERNI IN CORSO DI PEELING DI MEMBRANA EPIRETINICA E LIMITANTE INTERNA

PATOGENESI CAUSA MECCANICA: - DANNO FOTOTOSSICO ( da luce coassiale del microscopio operatotio, da endoilluminazione alogena/ xenon). Danno indotto dall’ aumento della perossidazione lipidica e proteica da parte dei melanosomi dell”EPR Glickman R. Phototoxicity to the retina: mechanism of damage. International Journal of Toxicology 2002.

PATOGENESI CAUSA CHIMICA: - PASSAGGIO DI FATTORI CHEMIOTATTICI E MEDIATORI DELL’ INFIAMMAZIONE DALLA CAMERA ANTERIORE ALLA CAMERA VITREA.

SINDROME DI IRVINE-GASS Conseguentemente ad intervento di cataratta, edema maculare cistoide + riduzione visiva “EMC pseudofachico clinicamente significativo” Am J Ophthalmol 1953 Irvine SR. A newly defined vitreous sindrome following cataract surgery. Interpreted according to recent concepts of the structure of the vitreous. Arch Ophthalm. 1966 Gass JDM, Norton EWD. Cystoid macular edema and papilledema following cataract extraction: a fluorescein fundoscopic and angiographic study.

ISTOPATOLOGIA Nei casi persistenti la confluenza delle pseudocisti Guyer et al., Retina Vitreo Macula. Saunders Company. Philadelphia, 1999 spazi cistoidi in regione foveale, soprattutto nello strato plessiforme esterno. Nei casi persistenti la confluenza delle pseudocisti causa la formazione di un foro lamellare o di un distacco sieroso della retina con danno visivo permanente

INCIDENZA 0,2 - 0,6% Ophthalmology 1999. Norregaard et al. Intraoperative clinical practice and risk of early complications after cataract extraction in the United States, Canada, Denmark, and Spain. J Cataract Refract Surg, 1998. Wegener et al. Outcome of 1000 consecutive clinic- and hospital-based cataract surgeries in a Danish county. J Cataract Refract Surg, 2002. Davison et al. Clinical performance of Alcon SA30AL and SA60AT single-piece acrylic intraocular lenses. “The incidence of CME varies widely, but is likely in the range of 1-2% using modern cataract extraction techniques.” Semin Ophthalmol. 2002. Ray et al. Pseudophakic cystoid macular edema. Review L’incidenza dipende da: procedura chirurgica complicanze condizioni patologiche oculari preesistenti

INCIDENZA IN SEGUITO A FACO NON COMPLICATA E’ RIPORTATO UN AUMENTO DEL 10% DEL VOLUME MACULARE ALL’OCT NEL 20% DEGLI OCCHI Degenring RF. Effect of uncomplicated phacoemulsification on the central retina in diabetic and non diabetic subjects. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2007

FATTORI DI RISCHIO Trans Am Ophthalmol Soc 1998 Flach AJ. The incidence, pathogenesis and treatment of cystoid macular edema following cataract surgery.

FATTORI DI RISCHIO Trans Am Ophthalmol Soc 1998 Flach AJ. The incidence, pathogenesis and treatment of cystoid macular edema following cataract surgery.

J Fr Ophtalmol. 2000. Bellamy et al. Secondary IOL implantation: methods and complications. Review su iris-claw IOL: EMC nel 4.8%-5.2% open-loop AC IOL: EMC nel 5.8-23% 6,1% 7,9% 4,8% J Cataract Refract Surg. 2005. Donaldson et al. Anterior chamber and sutured posterior chamber intraocular lenses in eyes with poor capsular support. Bascom Palmer Eye Institute, University of Miami, Florida. 181 eyes … The incidence of cystoid macular edema was similar between the groups. CONCLUSIONS: … no significant differences in outcome exist when comparing AC IOLs to sutured PC IOLs in complicated cataract extraction with poor capsular support. Recent advances in AC IOL design have yielded lenses that provide a safe, effective alternative to sutured PC IOLs. EMC dopo impianto secondario di IOL a fissazione iridea 5% da camera anteriore 6% a fissazione sclerale >6%

FATTORI DI RISCHIO Trans Am Ophthalmol Soc 1998 Flach AJ. The incidence, pathogenesis and treatment of cystoid macular edema following cataract surgery. (impianto secondario) fiss.iridea<CA<fiss.scler.

FATTORI DI RISCHIO Trans Am Ophthalmol Soc 1998 Flach AJ. The incidence, pathogenesis and treatment of cystoid macular edema following cataract surgery. (impianto secondario) fiss.iridea<CA<fiss.scler.

FATTORI DI RISCHIO Trans Am Ophthalmol Soc 1998 Flach AJ. The incidence, pathogenesis and treatment of cystoid macular edema following cataract surgery. Eye. 2002. Phacoemulsification cataract surgery and unplanned anterior vitrectomy--is it bad news? Tan et al.: EMC 8,8% J Cataract Refract Surg. 2002. Visual outcomes after vitreous loss during cataract surgery performed by residents. Blomquist et al.: EMC 10% J Cataract Refract Surg. 2003. Short-term outcomes in eyes with posterior capsule rupture during cataract surgery. Chan et al.: EMC 13% fiss.iridea<CA<fiss.scler. EMC post facoemulsificazione con perdita di vitreo  10%

FATTORI DI RISCHIO Trans Am Ophthalmol Soc 1998 Flach AJ. The incidence, pathogenesis and treatment of cystoid macular edema following cataract surgery. fiss.iridea<CA<fiss.scler.

FATTORI DI RISCHIO Trans Am Ophthalmol Soc 1998 Flach AJ. The incidence, pathogenesis and treatment of cystoid macular edema following cataract surgery. (impianto secondario) fiss.iridea<CA<fiss.scler.

FATTORI DI RISCHIO Diabete L’incidenza dell’EMC pseudofachico è maggiore negli occhi dei pz diabetici, soprattutto se con retinopatia diabetica, e in questo caso è correlata alla severità della retinopatia diabetica. (10% degli occhi di pazienti diabetici senza retinopatia diabetica o con lieve RD, 31% degli occhi con RDNP lieve-moderata senza EMC preoperatorio). Secondo alcuni studi la RD dopo faco tende a progredire più rapidamente. Negli occhi diabetici recentemente sottoposti a chirurgia della cataratta, è importante distinguere l’EMC diabetico, che tende a persistere, dall’EMC della sindrome di Irvine-Gass, che tende a risolversi: considerare il reperto FAG di iperfluorescenza della papilla, più caratteristico della sdr di Irvine-Gass. Curr Opin Ophthalmol,2003. Nelson. Managing cystoid macular edema after cataract surgery. Ophthalmology,1999. Dowler. The natural history of macular edema after cataract surgery in diabetes. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2002. Krepler. Cataract surgery in patients with diabetic retinopathy: visual outcome, progression of diabetic retinopathy, and incidence of diabetic macular oedema. J Fr Ophtalmol,2003. Malecaze Cataract surgery in diabetics. Semin Ophthalmol,2003. Menchini Cataract surgery and diabetic retinopathy. Br J Ophthalmol,2002. Squirrell. A prospective, case controlled study of the natural history of diabetic retinopathy and maculopathy after uncomplicated phacoemulsification cataract surgery in patients with type 2 diabetes. JCRS,2002. Effect of cataract surgery on the progression of diabetic retinopathy. Chung et al.

FATTORI DI RISCHIO Uveite L’incidenza dell’EMC pseudofachico è maggiore negli occhi uveitici, e varia ampiamente a seconda del tipo e della severità dell’uveite. Eye 2001.Suresh PS, Jones NP: Phacoemulsification with intraocular lens implantation in patients with uveitis. 2% Coll Antropol. 2005 Mandic et al. Postoperative outcomes after implantation of intraocular lenses in eyes with cataract and uveitis. 11% Ophthalmology 1999. Okhravi et al. Assessment of visual outcome after cataract surgery in patients with uveitis. 19% Eye. 2005. Long-term results of cataract extraction with intraocular lens implantation in patients with uveitis. Rahman et al. 24% Ophthalmic Surg Lasers 1999. Fogla et al. Evaluation of cataract surgery in intermediate uveitis. 25% Am J Ophthalmol. 2001. Phacoemulsification cataract extraction and posterior chamber lens implantation in patients with uveitis. Estafanous MF 33%

L’incidenza dell’EMC post faco FATTORI DI RISCHIO Retinite pigmentosa L’incidenza dell’EMC post faco è pari a 14%. Br J Ophthalmol. 2001. Jackson et al. Outcome of cataract surgery in patients with retinitis pigmentosa.

CLINICA SINTOMI: SEGNI: a 4-6 settimane circa dall’intervento di cataratta:. SINTOMI: riduzione acuità visiva scotoma centrale positivo, metamorfopsie, fotofobia, irritabilità oculare SEGNI: alla LAF con lente a contatto: perdita della depressione foveale colorazione giallastra dell’area perifoveale ispessimento e spazi cistoidi perifoveali (meglio osservabili con luce verde) spesso lieve grado di rigonfiamento ed eritema della papilla ottica L’esame clinico non conferma la diagnosi di EMC in circa il 5-10% dei casi

ESAMI STRUMENTALI FAG: Nelle fasi tardive: iperfluorescenza perifoveale petaliforme iperfluorescenza del disco ottico L’area bidimensionale di iperfluorescenza maculare si correla scarsamente con l’acuità visiva, che è invece correlata strettamente con il grado di ispessimento maculare

ESAMI STRUMENTALI OCT: scomparsa depressione foveale aumento di spessore diminuita reflettività retinica per accumulo di liquido in formazioni pseudocistiche prima negli strati prima posteriori e poi in tutto lo spessore.

DECORSO Nella maggior parte dei casi: risoluzione spontanea o con terapia antiinfiammatoria topica entro 4-6 mesi. Raramente: persistenza oltre 4-6 mesi con crescente necessità di metodi terapeutici più aggressivi per ridurre il rischio di esiti permanenti.

TERAPIA MEDICA: I step L’associazione di FANS topici e steroidi topici è significativamente efficace nella prevenzione e nel trattamento dell’EMC pseudofachico. I FANS sono più efficaci degli steroidi. Il Diclofenac 0,1% ed il Ketoralac 0,5% sono similmente efficaci. FANS di ultima generazione: BROMFENAC- …………………………………………….. Cochrane Database Syst Rev., 2005. Sivaprasad et al. Non-steroidal anti-inflammatory agents for treating cystoid macular oedema following cataract surgery. J Cataract Refract Surg., 2003. Rho et. al. Treatment of acute pseudophakic cystoid macular edema: Diclofenac versus ketorolac. Medical prophylaxis and treatment of cystoid macular edema after cataract surgery: the results of a meta-analysis. Rossetti et al. Ophthalmology 1998. Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1998. Miyake et al. Preventive effects of diclofenac ophthalmic solution on post-cataract-surgical cystoid macular edema. Ophthalmology, 2000. Heier et al. Ketorolac versus prednisolone versus combination therapy in the treatment of acute pseudophakic cystoid macular edema.

TERAPIA MEDICA: II step (EMC pseudofachico refrattario al I step) Steroidi iniettati in sede sottotenoniana somministrati per via sistemica iniettati in sede intravitreale. Cochrane Database Syst Rev. 2005. Sivaprasad S. Non-steroidal anti-inflammatory agents for treating cystoid macular oedema following cataract surgery. J Cataract Refract Surg. 1999. Abe T. Pseudophakic cystoid macular edema treated with high-dose intravenous methylprednisolone. Semin Ophthalmol., 2002. Ray S. Pseudophakic cystoid macular edema. Bakri SJ, Kaiser PK. Posterior subtenon triamcinolone acetonide for refractory diabetic macular edema. Am J Ophthalmol. 2005 Eur J Ophthalmol. 2005. Boscia F. Intravitreal triamcinolone acetonide in refractory pseudophakic cystoid macular edema: functional and anatomic results. Inibitori dell’anidrasi carbonica, come l’acetozolamide per os (potenziano l’azione di pompa dell’EPR e il riassorbimento dell’edema). Coll Antropol. 2005. Curkovic et al. Treatment of pseudophakic cystoid macular oedema. Ann Ophthalmol. 1991 Tripathi et al. A direct correlation of the resolution of pseudophakic cystoid macular edema with acetazolamide therapy.

Triamcinolone intravitreale Anti – VEGF Osurdex

MECCANISMO D’AZIONE DEI CORTICOSTEROIDI TERAPIA MECCANISMO D’AZIONE DEI CORTICOSTEROIDI Il meccanismo d’azione dei corticosterodi nell’edema maculare diabetico è poco conosciuto e si ritiene che essi: riducano la permeabilità di capillari retinici mediante un aumento della densità e/o dell’attività delle tight junctions a livello dell’endotelio Inibiscano il VEGF Inibiscano la via metabolica dell’acido arachidonico e delle prostaglandine

Schindler RH. The clearance of intravitreal triamcinolone acetonide. TERAPIA CORTICOSTEROIDI Clearance di corticosteroidi solubili intravitreali ( per es. desametazone): 24 ore circa Clearance di corticosteroidi cristallini intravitreali ( per es. triamcinolone): 3-4 mesi circa Schindler RH. The clearance of intravitreal triamcinolone acetonide. Am J Ophthalmol 1982;93:415-417

CORTICOSTEROIDI TRIAMCINOLONE INTRAVITREALE TERAPIA CORTICOSTEROIDI TRIAMCINOLONE INTRAVITREALE

CORTICOSTEROIDI TRIAMCINOLONE INTRAVITREALE TERAPIA CORTICOSTEROIDI TRIAMCINOLONE INTRAVITREALE - diversi DOSAGGI (4 mg, 8 mg, 20-25 mg) - diverse metodiche per la preparazione del farmaco (FILTRAZIONE dei solventi ed in particolare dell'alcool benzilico ritenuto responsabile di endoftalmiti tossiche).

CORTICOSTEROIDI TRIAMCINOLONE INTRAVITREALE TERAPIA CORTICOSTEROIDI TRIAMCINOLONE INTRAVITREALE Per filtrare i solventi utilizzare un filtro millipore (dimensione dei pori 5 µm). ripetere il processo di filtrazione per 3-4 volte.

TERAPIA ANTI VEGF Pegaptanib,Bevacizumab, Ranibizimab: VEGF: - Presenti in eccesso in caso di ipossia - Determinano aumento della vasopermeabilita’ mediante fosforilazione delle tight junction, apoptosi delle cellule endoteliali, produzione di fattori infiammatori

TERAPIA ANTI VEGF 16 occhi refrattari a FANS e steroidi Durata media dell’edema: 7 mesi ( 3 sett- 19 mesi) Acuita’ visiva media prima dell’iniezione: 2/10 Dose di bevacizumab: 1,25 mg Acuita’ visiva post iniezione: invariata in 13 paz. peggiorata in 2 paz. Migliorata in 1 paz. Spessore retinico: ridotto ( > 10%) in paz. invariato in 4 paz. aumentato (> 10%) in 3 paz. Spitzer et al. Journal of Cataract and Refractive Surgery, 2008

TERAPIA ANTI VEGF Studio multicentrico 2005- 2006 28 occhi pseudofachici con EMC Dose di 1,25 mg / 2,5 mg Acuita’ visiva a 6 mesi: 20 paz. Migliorata di > 2 linee ETDRS, 8 paz. stabile. 8 occhi  2 iniezioni, 4 occhi 3 iniezioni Nessuna differenza tra le due dosi Arevalo et al. Pilot study of the Panamerican Collaborative retina study group. J Cataract and Refractive Surgery, 2007

TERAPIA ANTI VEGF L’utilizzo di trattamenti con anti-VEGF è finalizzato a controllare e bloccare gli effetti diretti del VEGF stesso di aumento della permeabilità vascolare e di incremento dell'attività angiogenica14 Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG, et al. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. N Engl J Med.1994;331(22):1480--7

TERAPIA ANTI VEGF Ognuna di queste terapie ha vantaggi e svantaggi. Le iniezioni di bevacizumab devono essere ripetute con una frequenza di 4-6 settimane, più spesso rispetto alla terapia steroidea; tuttavia gli ulteriori effetti sulla microcircolazione e sulla normalizzazione dell’aspetto vascolare retinico può indicare che la terapia anti-VEGF ha ulteriori effetti benefici rispetto a quelli forniti dal trattamento steroideo. L’azione antinfiammatoria più ampia degli steroidi, e più selettiva degli anti-VEGF può agire in modo complementare e sinergico. il trattamento combinato con entrambi gli agenti, potrebbe rappresentare la chiave di risoluzione dell’EMC e del recupero della qualità visiva. Ehlers JP, Fekrat S. Differential effects of triamcinolone and bevacizumab in central retinal vein occlusion. Can J Ophthalmol. 2011;46(1):88--9

TERAPIA DEVICE dispositivi intravitreali Mini-invasivi (entrata inferiore a 25 gauge) lento rilascio di corticosteroidi (6 mesi–1anno) riassorbibili / rimovibili InnoRx-intravitreal implant

TERAPIA DEVICE- OSURDEX Il desametazone è un glucocorticoide sintetico, solubile in acqua, con efficacia tre volte superiore a quella del triamcinolone acetonide. L’emivita intravitreale del desametazone è molto breve, circa 5.5 ore. Allo scopo di poter prolungare l’effetto intravitreale il desametazone e’ stato associato sotto forma micronizzata ad un copolimero che contiene acido lattico ed acido glicolico.

TERAPIA DEVICE- OSURDEX Il trattamento con OSURDEX nella sindrome di Irvine Gass ha prodotto un miglioramento di ≥10 lettere nel 54% dei pazienti rispetto al 14% dei controlli Randomized Controlled Study of an Intravitreous Dexamethasone Drug Delivery System in Patients With Persistent Macular Edema Baruch D. Kuppermann, Arch Ophthalmol. 2007;125:309-317

STEROIDI INTRAVITREALI TERAPIA STEROIDI INTRAVITREALI 315 pazienti con EMC (41 con Irvine Gass) Miglioramento di 2 linee ETDRS dopo 3 mesi: 41,7% nel gruppo 0,35 mg, 53,8% nel gruppo da 0,7 mg Aumento > di 10 mmHg in 5 di 13 paz. 0,7 mg e in 1 paz. 0,35 mg Williams et al. American Journal of Ophthalmology, 2009

TERAPIA DEVICE- RETICERT Impianto di Fluorocinolone acetonide biodegradabile: Vantaggi uso locale, unica somministrazione Svantaggi - alta incidenza di ipertono (40% deve sottoporsi a chirurgia filtrante - cataratta - intervento chirurgico per l’impianto (alto rischio di emorragie vitreali e dialisi ciliare)

Vitrectomia via pars plana CHIRURGICA: III step (EMC pseudofachico refrattario al I e II step) Vitrectomia via pars plana Possibili meccanismi: Rimozione di briglie vitreali dalle strutture oculari anteriori Rimozione di mediatori infiammatori per cui il vitreo funge da serbatoio Rimozione di frammenti di cristallino Riposizionamento di IOL malposizionata Aumento della penetrazione degli antinfiammatori Am J Ophthalmol 1999 Pendergast et al. Vitrectomy for chronic pseudophakic cystoid macular edema. Am J Ophthalmol 1995. Harbour et al. Pars plana vitrectomy for chronic pseudophakic cystoid macular edema.

TERAPIA CHIRURGICA Analisi retrospettiva di 23 occhi pseudofachici non risponsivia terapia medica Intervallo medio tra l’intervento di cataratta e la vitrectomia di 32,4 mesi Presenza di vitreo aderente all’iride o alla IOL nel 52,2% Presenza di vitreo in camera anteriore nel 30,5% Acuita’ visiva media preoperatoria: 1/10 Acuita’ visiva media post operatoria: 4/10 (follow up di 30 mesi) Pendergast et al. American Journal of Ophthalmology 1999

TERAPIA CHIRURGICA Case report di 2 pazienti, pseudofachici con EMC post cataratta della durata di 11- 22 mesi vitrectomia vpp con peeling della ILM Caso 1: AV ( 20/70 prima della vvpp dopo FANS e steroidi topici, 4 iniezioni sub tenoniane, 5 iniezioni intravitreali di TC) AV (5/10 3,5- 11 mesi dopo vitrectomia) Peyman et al. American Journal of Ophthalmology, 2002

Peyman et al. American Journal of Ophthalmology, 2002 TERAPIA CHIRURGICA Caso 2: Iniziale trattamento con acetazolamide e FANS. AV preop. 20/400, post op 20/80 ( 5-9 mesi di follow up) Peyman et al. American Journal of Ophthalmology, 2002

STRATEGIA TERAEUTICA FANS topici e steroidi topici per 4 vv/dì Se refrattario per 6-8 settimane iniezione sub-tenoniana di steroidi per 3-4 vv Se refrattario acetazolamide per os (500mg/die) e/o steroidi orali (prednisolone 1 mg/kg) Se refrattario per 6-8 settimane Iniezione sub ten di quale ster? Con che intervallo le 3-4 iniez? Cos’è urbason? Dose triamcinolone iv. Inetrv chir? Si fa vit ant? Ok attesa di 2 + 1 + 2 + 2= 7 mesi 1,5 1 1,5 1,5 = 5 mesi triamcinolone intravitreale/ Anti VEGF/ Osurdex Se refrattario per 6-8 settimane o si evidenziano trazioni vitreali dal segmento anteriore VPP