Ospedale San Giacomo Novi Ligure Cardiopatia ischemica cronica: c’è ancora spazio per la terapia farmacologica? MD, PhD Sergio Agosti Dir. Medico Cardiologo Responsabile UTIC Ospedale San Giacomo Novi Ligure

“Chronic Ischemic Cardiomyopathy” Episodes of reversible myocardial demand/supply mismatch, related to ischaemia or hypoxia, which are usually inducible by exercise, emotion or other stress and reproducible but, which may also be occurring spontaneously 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease

Effort angina Effort angina Mixed angina Rest angina Beta-blockers Coronary spasm Obstructive CAD Microvascular dysfunction Inflammation Endotelial dysfunction Non vascular Effort angina Fixed threshold Effort angina Variable threshold Mixed angina Rest angina Beta-blockers Ca-blockers Nitrates Ivabradine Ranolazine Trimetazidine La presentazione clinica variegata sottende meccanismi fisiopatologici vari che vanno dalla patologia coronarica ostruttiva fino allo spasmo coronarico, all’interno dei quali c’è tutto uno spettro di condizioni fisiopatologiche che ovviamente sono variamente influenzate dai diversi farmaci… Quindi primo messaggio molto semplice che vorrei passare è che terapia medica ovviamente si, come poi vedremo in seguito, ma è fondamentale in base alla presentazione clinica del paziente e al timing scegliere il farmaco più appropriato… La cardiopatia ischemica ha una eziopatogenisi costantemente multifattoriale…. Questi elementi giocano pesi diversi nei diversi pt ma anche nello stesso pt in momenti diversi della sua storia naturale… e questi sono responsabili dei diversi quadri clinici (angina da sforzo a soglia fissa…), allora è chiaro che nn si può dare ricetta unica… 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease

“Chronic Ischemic Cardiomyopathy” Symptomatic patients with stable post exercise angina Asymptomatic patients with evidence of prior myocardial infarction Asymptomatic patients with coronary artery disease In termini clinici e operativi quando possiamo etichettare il paziente con il termine cardiopatia ischemica cronica… Pazienti sintomatici con possibile angina pectoris stabile da sforzo o suoi equivalenti Pazienti asintomatici ma con evidenza clinico strumentale di pregresso infarto miocardico Pazienti asintomatici ma portatori di patologia ostruttiva coronarica accertata ACP Clinical Guidelines, Ann Intern Med 2004; 141: 562 ACC/AHA Guidelines, J Am Coll Cardiol, 2003; 41: 159

“Chronic Ischemic Cardiomyopathy” Furthermore: Prior myocardial infarction occurred al least 6 months earlier Prior coronary revascularization (PCI or surgery) occurred at least 6 months earlier ACP Clinical Guidelines, Ann Intern Med 2004; 141: 562 ACC/AHA Guidelines, J Am Coll Cardiol, 2003; 41: 159

REACH: 1 year event curves for CV death, MI, stroke & combined endpoints 42% 10 years risk Dal 5 al 10 % a seconda dell’età e del sesso dei ns pazienti presenta cardiopatia ischemica cronica Qual è la prognosi di questi pz… molto impegnativa Idea del rischio a 10 anni in prev siamo abituati a ragionare in termini decennali This is exemplified in the Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) registry, which included very high-risk patients, many with peripheral arterial disease or previous MI and almost 50% with diabetes. Consequently, annual mortality rate was as high as 3.8% in this population, whereas patients with non-obstructive plaques within the coronary arteries have an annual mortality rate of only 0.63%. Steg PG et al, on behalf REACH registry Investigators, JAMA 2007; 297: 1197-1206

Percutaneous Coronary Intervention Outcomes in Patients With Stable Obstructive Coronary Artery Disease and Myocardial Ischemia A Collaborative Meta-analysis of Contemporary Randomized Clinical Trials All-CauseDeath Non Fatal Myocardial Infarction Angina during FU Unplanned Revascularization Comparison of Percutaneous Coronary Intervention (PCI) and Medical Therapy (MT) vs Medical Therapy Alone in Patients With Documented Myocardial Ischemia Metanalisi che fa vedere come pci non impatta sulla mortalità… neanche sull’angina lo aveva detto il courage, la stragrande maggioranza dei pz doveva continuare a fare abbondante tp medica Stergiopoulos K et al. JAMA Intern Med. 2014 Feb 1;174(2):232-40.

La omt è quella che nei pz a basso rischio per i quali quindi non serve stress imagine o altro… ma ci permette di trattare il paziente e se dopo omt non c’è più ischemia o sintomi non serve coro… ICA invasive coronary angiography; OMT optimal medical therapy; PTP pre-test probability; SCAD stable coronary artery disease. Stratificazione del rischio viene fatta sulla base clinica (pregressi IMA, diabete, ipertensione, IRC), sui sintomi e segni (entità dei sintomi e Tn), sull’eco e FE e sugli stress test Euro score

Patterns and Intensity of Medical Therapy in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention <50% ≅60% Il problema è capirsi su cosa significa OMT e su quanti pz in realtà effettuano realmente la OMT… perché è evidente che se non la diamo la OMT non funziona… OMT era considerata DAPT, statina, BB e ace o sartano Patterns and Intensity of medical therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Borden WB, Redberg RF, Mushlin AI, Dai D, Kaltenbach LA, Spertus JA. JAMA. 2011 May 11;305(18):1882-9.

Medical management of patients with stable coronary artery disease. Mi chiedo qual è la OMT per i ns pz…? La risposta parte dal lyfestyle controllo dei fattori di R (fumo, dieta, attività fisica, calo ponderale, attività sessuale) Medical management of patients with stable coronary artery disease. ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitor; CABG: coronary artery bypass graft; CCB: calcium channel blockers; CCS: Canadian Cardiovascular Society; DHP: dihydropyridine; PCI: percutaneous coronary intervention.

40 mg/dL LDL-C =  25% events risk Metanalisi di 14 studi che mostra come la riduzione di 1 mmol di colesterolo (cioè 40 mg/dl) nei soggetti ad alto rischio cardiovasclare (quindi quelli con cardiopatia ischemica cronica rientrano a pieno titolo) hanno una riduzione del rischio di eventi del 25% e del 12% della mortalità… 40 mg/dL LDL-C =  25% events risk

Recommendations for treatment goals for low-density lipoprotein-cholesterol

Medical management of patients with stable coronary artery disease. Medical management of patients with stable coronary artery disease. ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitor; CABG: coronary artery bypass graft; CCB: calcium channel blockers; CCS: Canadian Cardiovascular Society; DHP: dihydropyridine; PCI: percutaneous coronary intervention.

ACE-INHIBITORS FOR EVENT PREVENTION IN ISCHEMIC HEART DISEASE

Danchin N, et al. Arch Intern Med 2006; 166: 787-796 -14% -18% -19% -23% Mentre siamo sicuri per ace nei pz con cardiopatia ischemica cronica e FE compromessa, ci sono meno dati sul questi pz con FE normale. In realtà anche in questa metanalisi con i trials più importanti sugli ace si vede come anche nelle FE normali si riduce la mortalità per tutte le cause e gli eventi cardiovascoclari Results of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with coronary artery disease (CAD) and preserved left ventricular function are conflicting. We undertook this study to determine whether long-term prescription of angiotensin-converting enzyme inhibitors decreases major cardiovascular events and mortality in patients who have CAD and no evidence of left ventricular systolic dysfunction. METHODS:  We searched MEDLINE, EMBASE, and IPA databases, the Cochrane Controlled Trials Register (1990-2004), and reports from scientific meetings (2003-2004), and we reviewed secondary sources. Search terms included angiotensin-converting enzyme inhibitors, coronary artery disease, randomi(s)zed controlled trials, clinical trials, and myocardial infarction. Eligible studies included randomized controlled trials in patients who had CAD and no heart failure or left ventricular dysfunction, with follow-up omicronf 2 years or longer. Of 1146 publications screened, 7 met our selection criteria and included a total of 33 960 patients followed up for a mean of 4.4 years. RESULTS:  Five trials included only patients with documented CAD. One trial included patients with documented CAD (80%) or patients who had diabetes mellitus and 1 or more additional risk factors, and another trial included patients who had CAD, a history of transient ischemic attack, or intermittent claudication. Treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors decreased overall mortality (odds ratio, 0.86; 95% confidence interval, 0.79-0.93), cardiovascular mortality (odds ratio, 0.81; 95% confidence interval, 0.73-0.90), myocardial infarction (odds ratio, 0.82; 95% confidence interval, 0.75-0.89), and stroke (odds ratio, 0.77; 95% confidence interval, 0.66-0.88). Other end points, including resuscitation after cardiac arrest, myocardial revascularization, and hospitalization because of heart failure, were also reduced. CONCLUSION:  Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce total mortality and major cardiovascular end points in patients who have CAD and no left ventricular systolic dysfunction or heart failure.

Medical management of patients with stable coronary artery disease. Se invece vogliamo curare i sintomi del ns pt che molte volte non è l’angina ma la dispnea o altri equivalenti. In quest’ambito abbiamo farmaci di prima e seconda linea… in prima linea bb, ca antagonisti, nitrati a breve durata d’azione, i calcio antsagonisti in caso di impossibilità ad utilizzare i bb Medical management of patients with stable coronary artery disease. ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitor; CABG: coronary artery bypass graft; CCB: calcium channel blockers; CCS: Canadian Cardiovascular Society; DHP: dihydropyridine; PCI: percutaneous coronary intervention.

Annoso problema dei bb come farmaci prognostici non come agenti antianginosi… le LG americane sono abbastanza aperte… Classe I e livello evidenza A per tutti i pz Classe II a quindi ragionevole prescriverli oltre i 3 anni…

Beta-blockers Routine therapies in the acute, subacute and long-term phase of ST-segment elevation myocardial infarction Beta-blockers Le LG europee invece sono molto più restrittive e indicano i bb in classe I solo nei pz con ima che hanno compromissione fx o disfunzione VS Routine therapies in the acute, subacute and long term phase of ST-segment elevation myocardial infarction Eur Heart J 2012; 33: 2569-2619

44708 patients from the REACH registry 14043 known prior MI 12012 CAD without MI 18653 CAD risk factors only Median follow-up 44 months Primary outcome CV death, non fatal MI, non fatal stroke Gli europei in pratica dicono questo… i trial che hanno avuto risultati positivi con i bb sono tutti vecchi, anni 80 e 90, piccoli e in un epoca in cui nn erano usati estensivamente statine e ace, agenti con sicuro impatto prognostico, quindi nn è sicuro se questi risultati sarebbero stati replicati anche in tempi più moderni… Studio fondamentale uscito nel 2012 su jama primo nome bangalore, è un registro il reach registry che ha valutato l’impatto dei bb in pt stabili ambulatoriali suddivisi in 3 categorie… i reduci da infarto, i pz con cardiopt ischem ma senza infarto, e i soggetti che avevano solo fdr… in nessuna di queste 3 categorie i bb hanno dimostrato di esercitare impatto prognostico, anzi nella terza categoria, solo fdr, hanno aumentato gli eventi per aumentato rischio di stroke JAMA 2012; 308 (13): 1340-1349

Use of beta-blockers among patients with new-onset CHD was associated - 26793 pts discharged after the first CHD event (ACS or coronary revascularization) - 3.7 years of follow-up Le cose però si complicano perché due anni dopo in apparente contraddizione charlotte anderson pubblica su jacc un altro registro molto grosso 26000 pt con nuova diagnosi di cardiopt ischemica… i pt sono divisi in 2 gruppi, recente infarto e rivascolarizzazione senza infarto… solo nei soggetti con precedente infarto il bb ha ridotto il rischio di mortalità CONCLUSIONS Use of beta-blockers among patients with new-onset CHD was associated with a lower risk of cardiac events only among patients with a recent MI J Am Coll Cardiol 2014; 64: 247-252

30 days One year Five year Allora come conciliare queste risultati apparentemente contraddittori, secondo me ce lo dice questo registro recentissimo, dati usciti nel 2016 sul bmj, è il registro fast miocardial infarction, bb in soggetti con cardiopt ischemica di nuova diagnosi senza disfunzione VS (in questo caso studio prospettico su 3000 soggetti) effetto sulla mortalità solo a 30 giorni… dopodichè diventa progressivamente nn significativo e si perde completamente dopo un anno French registry of Acute ST- and non-ST-elevation Myocardial Infarction (FAST-MI)

Medical management of patients with stable coronary artery disease. Ivabradine Long-acting nitrates Nicorandil Ranolazine Trimetazidine In seconda linea ivabradina, ranolazina e trimetazidina, vi ricordo che questi agenti hanno dimostrato di possedere ottime qualità sugli end point non duri (episodi anginosi, tolleranza allo sforzo, soglia ischemica…) né più né meno che i bb e ca, e alcuni di questi agenti hanno mostrato in sottogruppi particolari (es ivabradina) di possedere impatto anche su outcome più duri, nn dimentichiamo che bb e ca quasi mai hanno dimostrato di impattare significativamente sugli end point duri… quindi abituiamoci a considerare nel bagaglio tp anche questi farmaci innovativi… Medical management of patients with stable coronary artery disease. ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitor; CABG: coronary artery bypass graft; CCB: calcium channel blockers; CCS: Canadian Cardiovascular Society; DHP: dihydropyridine; PCI: percutaneous coronary intervention.

Medical management of patients with stable coronary artery disease. Fanno male all’endotelio, attivano il simpatico, aumentano radicali liberi… in un momento in cui vogliamo fare il contrario…

Nitroglycerin induces mitochondrial ROS formation as a side effect. Aumento dei radicali liberi GTN: nitroglycerin ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING Volume 23, Number 11, 2015. Organic Nitrate Therapy, Nitrate Tolerance, and Nitrate-Induced Endothelial Dysfunction: Emphasis on Redox Biology and Oxidative Stress. Andreas Daiber and Thomas Münzel

Quindi nitrato long acting non va dato cronicamente nella cardiopatia ischemica cronica…

Noi però disattendiamo questa posizione basti pensare che nei primi 9 mesi del 2016 (quindi ieri) i nitrati rientrano tra i primi 30 farmaci prescritti in Italia…

Effetto consumi, prezzi Effetto consumi, prezzi. Mix della spesa farmaceutica convenzionata di classe A-SSN: confronto fra i primi 9 mesi del 2016 e 2015 DDD è numero di giornate convenzionali di terapia prescritte o la dose media di un farmaco assunta giornalmente da un paziente adulto DDD 467/1000/die significa che 467 persone su 1000 hanno ricevuto in media ogni giorno una DDD di quel farmaco Abbiamo speso nel 2016 oltre 100 milioni di euro, se consideriamo che nel 2015 nn abbiamo raggiunto il tetto di spesa per i nao di 60 milioni di euro significa che qualche messaggio non è passato…

G Ital Cardiol 2016;17

Algoritmo per l’ottimale gestione del trattamento sintomatico del paziente con cardiopatia ischemica cronica stabile. G Ital Cardiol 2016;17

EVIDENCES OMT Aspirin Statins ACE-inhibitors Beta-blockers Antianginal Always Indefinitely Statins How long high intensity? ACE-inhibitors Beta-blockers Heart failure Ejection fraction ≤ 40% CHD without MI? How long after MI? Antianginal Individualized Better new drugs Less nitrate asa e ace sempre a tutti… Statine sempre l’unico quesito per quanto l’alta intensità forse un anno Bb sicuramente dopo un infarto in tutti i pt che hanno scompenso o disfunzione vs, ma quanto a lungo dopo un infarto (per un anno massimo beneficio poi decrementale) e sptt in tutti i pz con cardiopatia ischemica che non hanno avuto ima Tp antianginosa sempre individualizzata con più farmaci nuovi e meno nitrati

GRAZIE PER L’ATTENZIONE Mail: agostisergio@virgilio.it