ADENOCARCINOMUL DE PROSTATA Up to date – mai 2012

ADK de prostata Adenocarcinomul de prostată reprezintă o tumoră malignă epitelială localizată la nivelul epiteliului acinilor glandulari prostatici, cu dezvoltare în general în glanda periferică (prostată caudală) şi mai rar în cea centrală (cranială). Cel mai frecvent cancer al aparatului urinar si genital masculin Suspiciune clinica in urma tuseului rectal – zona dura sau zona moale inconjurata de crater dur.

Cresterea si multiplicarea celulara scapa de sub control In carcinoma of the prostate, the growth and multiplication of cells escapes from normal control. In addition, there is impairment of apoptosis, the important process of programmed cell death which normally regulates cell numbers. Cresterea si multiplicarea celulara scapa de sub control Perturbarea apoptozei (procesul de moarte celulara programata)

Etiologie Necunoscuta - Exista mai multi factori: Factori genetici Factori fizici Factori chimici Factori alimentari Factori hormonali Virusiri

Etiologie Factori genetici Factori fizici incidenta crescuta a ADK in unele familii posibila predispozitie genetica mai frecvent la rasa neagra si mai rar la cea galbena Factori fizici caldura, frigul, radiatiile dificil de afirmat

Etiologie Factori chimici Factori alimentari cadmiul inlocuieste zincul in metabolismul steroidian si functia celulelor prostatice determinand cresterea incidentei ADK substante chimice din industria textila, pielarie, ingrasaminte chimice Factori alimentari Aportul bogat in lipide altereaza metabolismele colesterolic si steroidic Vitaminele A si C au rol protector (incidenta scazuta in Asia)

Etiologie Factori hormonali Virusuri dezechilibre hormonale excesul de hormoni androgeni – factor cocarcinogen dezvoltare accelerata a ADK in cazul administrarii de testosteron Virusuri Pot fi implicate

Clasificare histopatologica In functie de structura celulara: Adenocarcinoame: Cu acini mari Cu acini mici Cribriforme Trabeculare Carcinoame cu celule tranzitionale Carcinoame epidermoide Carcinoame mucoide Carcinoame nediferentiate

Clasificare histopatologica Cea mai mare parte sunt adenocarcinoame Doar 3% sunt de natura sarcomatoasa Poate exista un mozaic histopatologic PIN – neoplazia prostatica intraepiteliala – defineste modificarile arhitecturale si etiologice premaligne. Caracterizata prin proliferarea si anaplazia celulelor ce captusesc acinii si ductele prostatice.

Investigatii necesare pentru stadializare: Clasificare TNM Investigatii necesare pentru stadializare: Pentru T: examen clinic, imagistic, endoscopic, biopsie prostatica, teste biochimice Pentru N: examen clinic, imagistic si bioptic Pentru M: examen clinic, imagistic, analize investigative ale sistemului osos si teste biochimice

TNM - 2009 Tx – tumora nu poate fi demonstrata T0 – Nu exista tumora primara T1 – Tumora clinic inaparenta (nepalpabila) T1a – Descoperirea incidentala a tumorii in 5% sau mai putin din tesutul rezecat

TNM T1b – Descoperirea incidentala a tumorii in peste 5% din tesutul rezecat

T1c – Tumora identificata prin punctie biopsie

T2a – Tumora cuprinde jumatate din lob sau mai putin T2 – Tumora limitata in interiorul prostatei T2a – Tumora cuprinde jumatate din lob sau mai putin

T2b – Tumora cuprinde mai mult de jumatate de lob, dar nu ambii lobi odata

T2c – Tumora cuprinde ambii lobi

T3a – Extensie extracapsulara unilaterala sau bilaterala T3 – Extensie extracapsulara T3a – Extensie extracapsulara unilaterala sau bilaterala

T3b – Tumora invadeaza veziculele seminale

T4 – Tumora este fixata sau invadeaza structurile adiacente

TNM N – Ganglionii limfatici regionali (ganglioni regionali pelvini situati sub bifurcatia arterei iliace comune, ganglionii obturatori reprezinta prima statie invadata neoplazic) N0 – Nu exista invazie ganglionara N1 – Metastaza ganglionara regionala M – Metastaze la distanta M0 – Nu exista metastaze la distanta M1 – Metastaze la distanta M1a – ganglioni limfatici non regionali M1b – metastaze osoase

Gradingul histologic Gx – Gradul de diferentiere nu poate fi apreciat G1 – Bine diferentiat (anaplazie usoara) G2 – Moderat diferentiat (anaplazie moderata) G3-4 – Slab diferentiat sau nediferentiat (anaplazie marcata)

Sistemul Gleason Gradul Gleason – pattern-ul tumoral (aspectul histologic predominant). Valori de la 1 la 5 Scorul Gleason – sumarea pattern-ului tumoral predominant cu cel secundar. Valori de la 2 la 10 Importanta prognostica: 2 – 4: Evolutie blanda 5 – 7: Evolutie agresiva, frecventa progresie locala si metastazare > 7: Recidiva si/sau metastazare intre 65 si 96% din cazuri

Grad Gleason 1 Tumora bine delimitata, glande frecvente, apropiate unele de altele

Grad Gleason 2 Tumora mai putin delimitata, glande departate, usoara extindere la planuri stromale

Grad Gleason 3 Margini vag definite, invazie stromala moderata, glande departate unele de altele

Grad Gleason 4 Invazie stromala marcata, mase glandulare frizate

Grad Gleason 5 Margini zdrentuite, invazie stromala severa, mase tumorale anaplazice

Evolutie Extensie locala Dezvoltare centrifuga cu infiltrarea veziculelor seminale, colului vezical, trigonului, orificiilor ureterale, fundului de sac Douglas, tesut periprostatic, rect, uretra perineu Extensie regionala limfatica Afectare progresiva si succesiva a gg obturatori, hipogastrici, iliaci externi, iliaci comuni, periaortocavi, supraclaviculari Metastaze vertebrale prin anastomozele venoase de la nivelul plexului venos prevertebral Batson. Mai rar metastaze costale, craniene, viscerale in plamini, ficat, creier.

Manifestari clinice Manifestari generale Manifestari locale

Manifestari clinice generale Datorate bolii neoplazice Astenie, adinamie, scadere ponderala, inapetenta Sindrom consumptiv, insomnie, iritabilitate Durere vertebrala (metastaze osoase) Icter obstructiv (metastaze hepatice) Cefalee, tulburari neurologice si de echilibru, migrene (metastaze cerebrale) Semne clinice de insuficienta renala cronica (in obstructia caii urinare superioare)

Manifestari clinice locale De cauza mecanica – obstructive Apar cel mai frecvent tardiv datorita localizarii periferice a tumorii Tulburarile de mictiune – evolutie lenta, continua si progresiva Evolutia continua si progresiva determina succesiv: Retentie incompleta fara distensie vezicala Retentie incompleta cu distensie vezicala Retentie completa Falsa incontineta urinara (mictiuni prin prea plin)

Diagnostic clinic Tuseu rectal Nodul de dimensiuni variabile, consistenta dura, situat periferic, spre portiunea caudala, la nivelul unui lob sau ambilor lobi prostatici, inconjurat de tesut prostatic normal, elastic sau ferm (adenomatos) Carcinomatoza prostato-pelvina – tumora voluminoasa, dura, prostato-pelvina, fixata uni- sau bilateral la peretii pelvisului, neregulata, uneori dureroasa prin prinderea filetelor nervoase. Forme geodice – zone moi, depresibile, inconjurate de tesut normal sau adenomatos (confuzie cu abcesul prostatic) Invazia veziculelor seminale – leziune “in cap de taur” prin palparea veziculelor seminale

Forme clinice Asimptomatica Disurica Piurica Hematurica Anemica Dureroasa Subocluziva Metastatica (cu fracturi osoase, forme respiratorii, circulatorii, icterice, neurologice)

Diagnostic paraclinic Examene de laborator uzuale Explorari imagistice Determinari markeri tumorali Biopsie prostatica Biopsie ganglionara

Explorari imagistice Ecografie endorectala Ecografie abdominala RRVS UIV Rx pulmonar Scintigrafie osoasa

Explorari imagistice Ecografie endorectala Metoda imagistica de electie in evaluarea ADK Metoda de screening in depistarea ADK Frecvent – leziune hipoecogena Utila in aprecierea extensiei extracapsulare si monitorizarea raspunsului la tratamentul hormonal Ecografia abdominala Rasunetul asupra aparatului urinar superior Eventuale metastaze hepatice

Ecografie endorectala Nodul hipoecogen de cca 2 cm la nivelul lobului stang prostatic

Ecografie endorectala

Ecografie endorectala

Ecografie endorectala cu substanta de contrast

Explorari imagistice Radiografia renovezicala simpla Metastaze osoase vertebrale sau ale oaselor bazinului Calcificari prostatice Eventuala litiaza vezicala secundara Urografia intravenoasa Eventuala staza in aparatul urinar superior Ureterohidronefroza uni- sau bilaterala (asimetrica) in cazul invaziei orificiilor ureterale

Explorari imagistice Radiografia pulmonara Metastaze pulmonare sau osoase costale

Explorari imagistice Scintigrafia osoasa Evidentiaza prezenta metastazelor cu cel putin 6 luni inainte de aparitia modificarilor radiologice, permitand diagnosticul precoce al acestora Diagnosticul de certitudine ramane cel radiologic Metastazele osoase pot fi: Osteoblastice (80% din cazuri) – determina cresterea fosfatazelor alcaline Osteoclastice (5%) – determina cresterea fosfatazelor acide Mixte (15%) – determina cresterea valorilor ambelor fosfataze

Scintigrafia osoasa Multiple metastaze osoase

Scintigrafia osoasa Multiple metastaze osoase (toate segmentele coloanei vertebrale, oase bazin, epifize proximale femurale bilateral) Metastaze osoase la nivelul femurului stang

Scintigrafie osoasa in dinamica Evolutia in timp a metastazelor osoase

Explorari imagistice CT si RMN Evaluarea extensiei locale, invaziei ganglionare si depistarea eventualelor metastaze.

Tomografia computerizata TC – Ganglion obturator invadat dupa ADK

Cancer prostatic cu prinderea veziculelor seminale RMN endorectal Cancer prostatic cu prinderea veziculelor seminale Suspiciune cancer prostatic

Determinari markeri tumorali Antigenul Specific Prostatic Element de baza pentru screening, alaturi de TR si ecografia transrectala Specificitate de organ, nu de boala 0 – 4 ng/ml – valori normale 4 – 10 ng/ml – suspiciune ADK (“zona gri”) > 10 ng/ml – probabilitate crescuta de cancer prostatic Free PSA (fractiune libera) < 25% - suspiciune ADK Util pentru evaluarea raspunsului la tratament Scade la 0 dupa prostatectomia radicala (fara restanta tumorala) Cresterea PSA in timpul tratamentului indica inficienta acestuia si progresia bolii

Structura PSA

PSA

Determinari markeri tumorali Fosfataza alcalina Valori crescute in cazul metastazelor osoase Fara specificitate pentru cancerul de prostata PCA3 Din urina dupa masaj prostatic Pret de cost ridicat

Biopsia prostatica Singura care confera diagnosticul de certitudine pentru ADK Transrectala Percutana perineala Transuretrala Operatorie perineala Operatorie suprapubiana Operatorie transvezicala

Schema punctiei ecoghidate transrectale 8 – 10 punctii (din periferia glandei)

Punctie prostatica ecoghidata

Biopsia ganglionara Certifica invazia ganglionara Chirurgie deschisa Abord laparoscopic

Diagnostic diferential Adenomul de prostata Manifestari clinice, TR, PSA, evolutie Prostatita cronica Punctie biopsie Prostatita granulomatoasa Tuberculoza prostatica Afectari concomitente ale altor segmente ale aparatului urogenital Litiaza prostatica TR (semnul “sacului de nuci”), Radiografia de bazin (calcificari) si Ecografia (imagini hiperecogene) Abcesul prostatic Diagnostic diferential cu ADK forma geodica

Evolutie si prognostic Evolutie lenta comparativ cu alte neoplasme Diseminare dupa evolutie lunga locala Formele anaplazice sau slab diferentiate – tendinta mare la diseminare Elemente de prognostic nefavorabil: Extensie masiva a tumorii prostatice Markeri enzimatici mult crescuti ce nu scad dupa tratament Hormonorezistenta tumorii

Tratament Individualizat functie de stadiul tumoral Tratament chirurgical Chirurgie laparoscopica Tratament endocrin Chimioterapie Radioterapie Crioterapia HIFU

Tratament chirurgical Prostatectomie radicala deschisa sau laparoscopica In stadiile intracapsulare (pT1-2N0) Abordul laparoscopic poate fi transperitoneal sau properitoneal Permite si evaluarea ganglionara laparoscopica Complicatii: incontinenta, disfunctie erectila, tumora reziduala

Tratament chirurgical Deblocare transuretrala a colului vezical Paleativ, in stadiu local avansat Derivatie urinara inalta Ureterostomie cutanata, nefrostomie percutana sau chirurgicala In cazurile cu invazia orificiilor ureterale Metode endourologice de mentinere a calibrului ureterelor – stent-uri Orhidectomie bilaterala – tratament chirurgical cu viza endocrina

Tratament endocrin Deprivare androgenica Antiprolactine Antiestrogeni Antagonisti ai factorilor de crestere ACTH Parathormon Analogi de somatostatina

Tratament endocrin Deprivare androgenica Orhidectomia bilaterala Inlatura 90% din testosteronul circulant Greu acceptata de bolnav Ramane 10% din testosteron (suprarenala) ce necesita tratament complementar Castrare chimica Analogi de LH-RH (LH-RH = neurohormoni secretati de hipotalamus ce stimuleaza secretia de LH si FSH) Crestere initiala importanta (3-5 zile) a testosteronului urmata de reducerea la valori similare orhidectomiei la 21 – 28 zile Castrare reversibila Buserelina, Goserelina, Leuprolid, Decapeptid, etc.

Tratament endocrin Deprivare androgenica Antiandrogeni Blocheaza receptorii steroizi citoplasmatici ai celulelor neoplazice prostatice Ciproteron acetat (Androcur), Flutamida, Nilutamida, Bicalutamida Estrogenoterapie Realizeaza blocarea secretiei de LH si FSH, scazand secretia de testosteron Efect direct asupra celulelor neoplazice prostatice Dietilstilbestrol, Clorotrianisen , Estradurin, Estracit Efecte adverse: toxicitate cardiovasculara, ginecomastie, afectarea raspunsului imun, toxicitate hepatica

Radioterapia Externa Pe campuri multiple (prostatic, ganglionar, paraaortic) Interstitiala (Brahiterapie) Izotopi: Aur 198, Iod 125, Iridiu 192 (cel mai valoros) Complicatii Gastrointestinale (anorectite, colite, rectoragii) Genitourinare (cistite, disurie, tenesme vezicale) Generale (hematologice sau imunologice)

Chimioterapia In forme avansate Eficienta redusa Mitomicina C, 5 Fluorouracil, Ciclofosfamida, Doxorubicina, Cisplatin, Epirubicina

Optiuni terapeutice functie de stadiu pT1a-c Prostatectomie radicala Supraveghere (risc de progresie tumorala) Tratament complementar (hormono- sau radioterapie) pT2a-c N0 Prostatectomie radicala (standard) Alternative (radio- sau hormonoterapie) pT2a-c N+ Radioterapie Hormonoterapie =/- Radioterapie Chimioterapie (cazurile cu tendinta la invazie) Prostatectomie cu limfodisectie (controversata)

Optiuni terapeutice functie de stadiu pT3 si pT4 Hormonoterapie Radioterapie Chimioterapie Tratament chirurgical (dezobstructie, derivatie urinara)