Referral back: campanelli d’allarme post-trapianto di fegato a cura di Antonino Castellaneta Gastroenterologia e Endoscopia Digestiva Azienda Ospedaliera-Universitaria Consorziale Policlinico di Bari Stefania Roselli Chirurgia Generale e Trapianti di Fegato Con il contributo di Alfredo Marzano Divisione di Gastroepatologia Azienda della Salute e della Scienza, Ospedale S. Giovanni Battista di Torino Lucio Caccamo UO Chirurgia Generale e Trapianti di Fegato Fondazione IRRCS Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano 1

Cause di disfunzione epatica dopo trapianto di fegato Mancata ripresa funzionale (immediata) Steatosi De novo (Obesità, Diabete, Dislipidemia) Complicanze biliari INFEZIONI (batteriche, virali, fungine) Alterata funzionalità epatica Complicanze vascolari Rigetto Insufficienza renale Recidiva di malattia epatica 2

Complicanze infettive dopo il primo anno nel trapianto di fegato: 259 episodi in 501 pazienti (66%) ALTRE Polmoniti 19% Sepsi 14% Gastrointestinali 7% Cute / tex molli 7% CMV 6% HZV 5% Altre Respiratorie 5% Urinarie 3% F Aberg et al, AJT 2011; 11: 287 3

LA FEBBRE PUO’ ESSERE UN CAMPANELLO DI ALLARME Sepsi batterica specie se storia di complicanza biliare (colangite) ovvero di complicanza vascolare arteriosa epatica (rischio di trombosi arteria epatica, può richiedere reLT urgente anche a distanza di anni dal primo LT) Infezione virale opportunistica (CMV) specie se storia di rigetto o necessità di elevato carico immunosoppressivo oppure se vi è storia di pregressa slatentizzazione di CMV

Vaccinazioni Post-trapianto 5

Vaccini sicuri nell’immunocompromesso Difterite Epatite A,B, e la loro combinazione Hemophilus influenzae tipo B Papilloma virus umano Influenza (inattivato o ricombinante) Meningococco Pertosse Pneumococo Tetano Meningoencefalite da zecca McGuire BM et al Am J Transplant 2009;9:1988-2003 6

Rinella ME et al. JAMA. 2015;313(22):2263-2273 NASH Liver biopsy NAFL: Steatosis alone b) steatosis with lobular or portal inflammation, without balloning, or c) steatosis with balloning but without inflammation NASH: Requires the joint presence of steatosis, ballooning and lobular inflammation. McGuire BM et al Am J Transplant 2009;9:1988-2003 Rinella ME et al. JAMA. 2015;313(22):2263-2273 7

Malattie epatiche croniche: passato, presente e futuro Estimation of the main etiological incidence of past, present and future chronic liver diseases according to the available data from the United States and Europe. Rosso N. et al. World J Gastroenterol. 2014 8

Incremento della percentuale dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato per NASH The frequencies of specific indications for liver transplantation among adults in the United States are shown. ALD, alcoholic liver disease; HBV, hepatitis B virus; CC, cryptogenic cirrhosis; PSC, primary sclerosing cholangitis; PBC, primary biliary cirrhosis; AIH, autoimmune hepatitis.. 9

Charlton MR et al. Gastroenterol 2011 Patient and graft survival after liver transplantation for recipients with NASH was similar to that for other indications Three-year patient and graft survival according to indication for liver transplantation among adults in the United States are shown. CC, cryptogenic cirrhosis; HBV, hepatitis B virus; AIH, autoimmune hepatitis; PSC, primary sclerosing cholangitis. Kaplan–Meier analysis showing graft survival among patients undergoing primary liver transplantation for patients with NASH, CC, and other indications for liver transplantation is shown. Charlton MR et al. Gastroenterol 2011 10

Recidiva e De novo NASH dopo trapianto di fegato Recidiva post trapianto: 25-45% Definizione: steatoepatite in pazienti trapiantati di fegato per cause diverse dalla steatosi Prevalenza: 26% Associata: cirrosi post alcolica Cirrosi criptogenetiche Assunzione di Tacrolimus Losurdo G, Castellaneta A et al in press 11

Correlazione tra obesità e NAFLD Loomba R et al Nat Rev Gastroenterol Hepatology 2013 12

Sindrome metabolica Scientific statement by the American Heart Association and National Heart, Lung, and Blood Institute in the United States. 13

Cause di morte nei pazienti con NAFLD Top three leading causes of death in patients with NAFLD: Cardiovascular disease Cancer Liver disease 14

Trattamento: nessun trattamento approvato Rinella ME et al. Nature 2016 15

Stratificazione del rischio Rinella ME et al. Nature 2016 16

Stratificazione del rischio Rinella ME et al. Nature 2016 17

Insufficienza renale post trapianto Watt KD. Nature 2015 18

Insufficienza renale post trapianto: fattori di rischio Watt KD. Nature 2015 19

Insufficienza renale post trapianto: prevenzione Watt KD. Nature 2015 20

Cause di disfunzione epatica dopo trapianto di fegato Mancata ripresa funzionale (immediata) Steatosi De novo (Obesità, Diabete, Dislipidemia) Complicanze biliari INFEZIONI (batteriche, virali, fungine) Alterata funzionalità epatica Complicanze vascolari Rigetto Insufficienza renale Recidiva di malattia epatica 21

Complicanze vascolari Sanguinamenti, stenosi, trombosi, pseudoaneurismi Incidenza 7,5 -15 % adulti (5-10% arteria, 1-3% v. porta, <2% v. cava) Causa di perdita del graft e mortalità Trattamento tempestivo (rivascolarizzazione chirurgica, trombolisi percutanea, angioplastica percutanea, ritrapianto, approccio conservativo) Piardi T et al World J Hepatol 2016 January 8; 8(1): 36-57 22

Complicanze vascolari Trombosi arteria epatica1-1.9%-16.6 Stenosi anastomotica 0.8%-9.3% Pseudoaneurisma 0%-3%; Rottura (HAR): 0.64% Piardi T et al World J Hepatol 2016 January 8; 8(1): 36-57 23

Complicanze vascolari Trombosi della vena porta < 3% Stenosi della vena porta 2-3% Trombosi, stenosi, kinking vena cava < 3% (resezione cavale, PB) Piardi T et al World J Hepatol 2016 January 8; 8(1): 36-57 24

Trombosi Arteria Epatica Early (< 1 mo) or late (> 1 mo) > 50% delle complicazioni arteriose Incidenza 0-12% adulti Mortalità e perdita del graft > 50% nei pazienti non trattati Fattori di rischio: - Early : tecnica chirurgica, LDLT, fumo sigarette, ipercoagulabilità, ritrapianto Late: ischemic or immunologic injury, CMV positive donor, female donor and male recipient and hepatitis C seropositive recipient Piardi T et al World J Hepatol 2016 January 8; 8(1): 36-57 25

Trombosi Arteria Epatica Ipertransaminasemia ed iperbilirubinemia (75%), complicanze biliari (15%), febbre e sepsi (6%), graft dysfunction or failure (4%) Diagnosi precoce: Doppler ultrasound, TAC mdc, angiografia Trattamento: trattamento radiologico endovascolare (IAT, PTA, stent) rivascolarizzazione chirurgica, ri-trapianto (migliore sopravvivenza) Ritrapianto: 25-83% paz non trattati vs 28-35% paz sottoposti a rivascolarizzazione Piardi T et al World J Hepatol 2016 January 8; 8(1): 36-57 26

Complicanze biliari Fistola biliare (5%) Danno ischemico (ABO incompatibilità, trombosi arteria, danno da ischemia/riperfusione, DCD donors, PSC ) Stenosi anastomotica (4-9%) Trattamento: ERCP, sfinterotomia, dilatazione , posizionamento di protesi Drenaggio biliare transepatico Epaticodigiuno-anastomosi Journal of Hepatology 2016 vol. 64 j 433–485 27

Malattie tumorali post-trapianto Tumori de novo Tumori che sorgono dopo il trapianto Tumori trasmessi dal donatore di organi Sospetti o accertati Recidiva di tumori preesistenti il trapianto Tumori noti prima o simultaneamente al trapianto che recidivano (anche) a causa dell’immunosoppressione 28

NEOPLASIE DE NOVO Significativa causa di mortalità tardiva Intervallo mediano tra Tx e comparsa della neoplasia: 40 mesi Incidenza 3-22% Fattori di rischio sono l’immunosoppressione e la malattia alcolica 20-50% MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE (EBV+ pediatrici) 30-70% NEOPLASIE CUTANEE (carcinomi spinocellulari e basocellulari); sarcoma di Kaposi→ (HBV, CMV, EBV, HHV8) Orofaringe e Apparato digerente (malattia alcolica) Apparato riproduttivo e perineo nelle donne 29

Prevalenza dei tumori post-trapianto Aberg F, et al. Liver Transpl 2008; 14:1428-36 30

Prevalenza dei tumori post-trapianto Aberg F, et al. Liver Transpl 2008; 14:1428-36 31

Fattori di rischio dei tumori post-trapianto Lo stato immunosoppressivo cronico altera l’immunosorveglianza Fli episodi di rigetti di organo aumentano la possibilità di sviluppare tumore de novo (è il rischio maggiore nel trapianto di cuore) I farmaci immunosoppressivi (Azatioprina, ciclosporina e tacrolimus) danneggiano il DNA causando potenziale trasformazione neoplastica Stimolazione virale Sarcoma di Kaposi: HHV-8 (ricevente e donatore) Tumori cutanei squamosi: HPV positivi in 65-90% Malattie linfoproliferative post-trapianto (PTLD): EBV 32

Tumori cutanei Aumento di 20 volte per i tumori non-melanoma Spinocellulare > basocellulare (il contrario della popolazione) Multipli e maggiormente aggressivi 33

Tumori cutanei E’ raccomandata la visita dermatologica annuale con mappa delle neoformazioni cutanee E’ suggerito l’impiego di crema protettive ad elevata barriera e la limitazione dell’esposizione solare Acquisita la diagnosi è suggerita la minimizzazione dell’immunosoppressione 34

Lymphoproliferative Disorder Risk factors-augmented immunos; anti-lymphocyte antibodies; CMV. Donor recipient CMV mismatch PTLD-Post Transplant Lymphoproliferative Disorder E’ la seconda tipologia di tumore de novo post-trapianto Incidenza nell’adulto 1-3% (molto maggiore nel bambino) Molto frequentemente è EBV-relata Generalmente sorge entro un anno dal trapianto Trattamento Riduzione drastica dell’immunosoppressione Rituximab se CD20 positivo, Chemioterapia se CD20 negativo 35

Tumori del tratto gastroenterico Il tratto alto aeroo-intestinale è colpito significativamente in riceventi con fattori di rischio noti (alcol, tabacco) Il rischio di cancro del colon è aumentato in riceventi con fattori di rischio noti (PSC/RCU) È suggerita la colonscopia annuale con biopsie di sorveglianza 36

Altri tumori Mammella, prostata e polmoni presentano tassi di comparsa non differenti dalla popolazione Si suggerisce di applicare le linee guida di sorveglianza note per la popolazione 37

Screening oncologico Mammella Donne >50: mammografia annuale Cervice uterina Pap-test annuale Prostata >50: esplorazione rettale e PSA annuale; se anamnesi positiva start a 45aa Colorettale Colonoscopia ogni 5 -10 anni Annuale in portatori di malattia infiammatoria cronica intestinale (con biopsie random) Cute Visita dermatologica annuale con mappatura 38

Tumori trasmessi dal donatore di organi Con l’aumento dell’età del donatore si potrà verificare un maggior rischio di trasmissione di tumori non riconosciuti Cincinnati Tumor Registry 22 riceventi di cuore e polmoni da donatori con un’anamnesi positiva per tumori 45% dei riceventi hanno sviluppato tumori Globalmente (dati UNOS) è nota una bassissima prevalenza di trasmissione tumorale (< 0,001%) 39

CHIRURGIA generale NEL TRAPIANTATO DI FEGATO: Dove? MINORE (es: varici, emorroidi, ernie) Localmente, in contatto con C.Tx MAGGIORE ADDOMINALE Presso Centro Tx MAGGIORE EXTRAADDOMINALE In accordo con C.Tx Gestione postoperatoria della terapia immunosoppressiva !