XXIX Riunione Nazionale MITO Alberto Farolfi, Ugo De Giorgi Milano, 21 Giugno 2017 Studio retrospettivo sulla correlazione tra fattori biologici immunologici e outcome nelle pazienti con tumori ginecologici (MITO24): Ovarian cancer - FINAL REPORT Alberto Farolfi, Ugo De Giorgi Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (I.R.S.T.) IRCCS Meldola

Title of the project Systemic immune-inflammation index (SII), Platelet/lymphocyte ratio (PLR) and Neutrophyls/lymphocyte ratio (NLR) as prognostic/predictive factors in gynecological cancers. Research line Prognostic factors in gynecological cancers Principal Investigator Ugo De Giorgi Address and e-mail Medical Oncology , IRST-IRCCS Via P. Maroncelli 47014 Meldola ugo.degiorgi@irst.emr.it Participating centres Centres from MITO group

Background Lavoro nel colon ct +/- beva (studio prospettico random ITACA) Retrospettivamente visto se nei pt in trattamento con beva il rapporto SII e NLR predice outcome. Predittivo se SII e NLR sono bassi (anche se SII è borderline mentre NLR è significativo). IMP: ci servono pazienti trattati con beva perchè i fattori infiammatori potrebbero predire soprattutto per pazienti trattati con tale trattamento.

Background Solo pazienti prima della chirurgia! Non valutati al momento dell’inizio della chemio (+/-beva) x malattia avanzata/inoperabile Valutato solo NLR Al momento indice di Immuno-Infiammazione Sistemica (SII) mai testato in ovaio ma fatto in epato-carcinoma. SII rispetto sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale. SII elevato suggerisce outcome negativo. Cut off con roc curve. SII con software Yale online (link nel protocollo)

Primary objective: correlations with OS Objectives To evaluate prognostic and predictive implications of SII, PLR, NLR levels and changes associated and establish a novel risk stratification model in patients with advanced GC receiving chemotherapy +/- other agents. Primary objective: correlations with OS Secondary objective: correlations with PFS, ORR, safety, histotypes, CA125.

Methods Definizioni: NLR = absolute neutrophil count/absolute lymphocyte count PLR = absolute platelet count/absolute lymphocyte count SII = platelet count × neutrophil count/lymphocyte count We examined the association between baseline inflammatory indexes (NLR, PLR and SII) levels and PFS and OS in the overall population, and separately in the 2 treatment arms (with or without bevacizumab). PFS and OS were estimated by the Kaplan-Meier method and curves were compared by the log-rank test. Estimated hazard ratio adjusted by baseline characteristics [ECOG performance status, histology (serous vs other), ascitis (yes vs no) and stage (III vs IV)] were calculated using the Cox proportional hazards model.

Dei 419 pazienti inseriti, sono risultati valutabili 375 pazienti Enrollment Dei 419 pazienti inseriti, sono risultati valutabili 375 pazienti

Results Table 1. Baseline patient characteristics (N = 375) NLR PLR SII <3 ≥3 <169 ≥169 <730 ≥730 Patient characteristics N (%) p Median age, years (range) 60 (19-83) 64 (32-85) 0.066 60 (31-82) 63 (19-85) 0.134 58 (31-83) 64 (19-85) 0.012 Performance Status (ECOG) 147 (68.7) 79 (51.3) 103 (72.5) 123 (54.4) 111 (73.5) 115 (53.0) 1-2 67 (31.3) 75 (48.7) 0.0007 39 (27.5) 103 (45.6) 0.0005 40 (26.5) 102 (47.0) <0.0001 Histology Altri 65 (29.5) 49 (31.6) 49 (33.3) 65 (28.5) 51 (32.7) 63 (28.8) Sieroso papillifero 155 (70.5) 106 (68.4) 0.669 98 (66.7) 163 (71.5) 0.322 105 (67.3) 156 (71.2) 0.416 Stage I-III 163 (74.1) 102 (65.8) 110 (74.8) 155 (68.0) 118 (75.6) 147 (67.1) IV 57 (25.9) 53 (34.2) 0.083 37 (25.2) 73 (32.0) 0.156 38 (24.4) 72 (32.9) 0.074 Ascite No 113 (53.0) 66 (42.6) 81 (55.9) 98 (43.9) 83 (54.2) 96 (44.6) Yes 100 (47.0) 89 (57.4) 0.047 64 (44.1) 125 (56.1) 0.026 70 (47.8) 119 (55.4) 0.070 BRCA status Wild type 42 (63.6) 21 (80.8) 28 (65.1) 35 (71.4) 31 (63.3) 32 (74.4) Mutated 24 (36.4) 5 (19.2) 0.113 15 (34.9) 14 (28.6) 0.518 18 (36.7) 11 (25.6) 0.253 Unknown 154 129 104 179 107 176 Treatment Chemotherapy 181 (82.3) 120 (77.4) 114 (77.6) 187 (82) 124 (79.5) 177 (80.8) Bevacizumab 39 (17.7) 35 (22.6) 33 (22.4) 41 (18) 32 (20.5) 42 (19.2) raccolta retrospettiva dei dati clinici e di laboratorio di casi trattati con prima linea chemioterapica (+/- bevacizumab x ca ovaio) per tumori ginecologici avanzati che hanno iniziato trattamento da 1 Gennaio 2007 a 30 Giugno 2015. Per 1^ linea ovaio da gennaio 2010 a giugno 2015 per avere gruppo pt che hanno fatto beva più omogeneo (prima del 2010 beva non si faceva). I database saranno in accordo a tumore primitivo e setting. Sottostudio focalizzerà su SII, PLR and NLR in OC trattati con o senza bevacizumab in stadio III-IV. I cut-off ottimali di SII, PLR and NLR saranno valutati in ciascuna malattia (OC, EC, CC) e setting al baseline (pre-therapy) e al giorno 1 del secondo ciclo (follow-up).

Results Table 2. Progression-Free Survival and Overall Survival according to patient characteristics (N = 375) N. pts N. events Median PFS (months) (95% CI) HR (95% CI) p Median OS (months) Age (years) <62 187 146 15.1 (12.0-16.6) 1.00 87 44.3 (34.1-63.6) ≥62 188 164 10.9 (10.0-12.3) 1.53 (1.22-1.93) 0.0002 118 30.8 (24.4-34.6) 1.62 (1.23-2.15) 0.0006 Performance Status (ECOG) 226 177 15.4 (13.1-17.6) 99 47.0 (36.9-65.5) 1-2 142 127 9.4 (8.1-10.2) 1.99 (1.58-2.51) <0.0001 104 22.0 (18.2-26.7) 2.60 (1.97-3.43) Histology Altri 114 96 11.7 (9.6-14.2) 63 33.2 (26.4-40.5) Serous 261 214 12.4 (11.2-14.3) 0.97 (0.76-1.23) 0.806 34.9 (30.8-42.3) 0.99 (0.74-1.34) 0.969 Stage III 265 211 13.6 (11.7-15.5) 134 37.4 (34.1-48.5) IV 110 10.2 (8.7-12.1) 1.61 (1.26-2.05) 0.0001 71 26.4 (20.3-31.5) 1.75 (1.31-2.35) Ascite No 179 145 13.6 (11.8-15.7) 84 47.0 (34.9-63.6) Yes 189 158 10.8 (10.0-12.4) 1.38 (1.10-1.73) 0.006 115 28.0 (20.5-34.1) 1.91 (1.44-2.54) BRCA status Wild type 45 17.7 (14.3-22.8) 14 67.3 (46.3-nr) Mutated 29 25 21.0 (15.5-29.0) 0.94 (0.58-1.54) 0.001 5 nr 0.44 (0.16-1.23) Unknown 283 240 10.6 (9.8-11.7) 1.62 (1.18-2.23) 186 28.5 (24.4-32.4) 3.40 (1.98-5.86) raccolta retrospettiva dei dati clinici e di laboratorio di casi trattati con prima linea chemioterapica (+/- bevacizumab x ca ovaio) per tumori ginecologici avanzati che hanno iniziato trattamento da 1 Gennaio 2007 a 30 Giugno 2015. Per 1^ linea ovaio da gennaio 2010 a giugno 2015 per avere gruppo pt che hanno fatto beva più omogeneo (prima del 2010 beva non si faceva). I database saranno in accordo a tumore primitivo e setting. Sottostudio focalizzerà su SII, PLR and NLR in OC trattati con o senza bevacizumab in stadio III-IV. I cut-off ottimali di SII, PLR and NLR saranno valutati in ciascuna malattia (OC, EC, CC) e setting al baseline (pre-therapy) e al giorno 1 del secondo ciclo (follow-up). Median follow-up: 43 months (range 1-102)

Results Table 3. Prognostic value of the II in the overall population PFS OS N. pts N. events Median PFS (months) (95% CI) p HR (95%CI) Median OS HR (95% CI) Overall 375 310 12.1 (11.0-13.6) - 205 34.3 (31.0-37.3) NLR <3 220 180 14.6 (12.4-15.9) 1.00 107 42.3 (34.9-50.9) ≥3 155 130 10.6 (9.4-11.4) 0.001 1.45 (1.16-1.82)1 98 24.8 (20.5-32.4) <0.0001 1.88 (1.42-2.47)1 1.26 (0.99-1.60)2 0.063 1.43 (1.07-1.93)2 0.016 PLR <169 147 113 15.4 (12.5-18.0) 65 47.9 (35.0-79.9) ≥169 228 197 11.2 (10.2-12.1) 0.0001 1.58 (1.25-2.00)1 140 30.8 (25.6-33.2) 0.0003 1.72 (1.28-2.31)1 1.34 (1.04-1.72)2 0.024 1.26 (0.92-1.72)2 0.149 SII <730 156 123 15.4 (12.7-16.5) 69 47.9 (34.9-79.9) ≥730 219 187 10.9 (10.0-11.9) 0.0005 1.50 (1.19-1.89)1 136 30.8 (24.8-34.1) 1.85 (1.38-2.48)1 1.26 (0.99-1.61)2 0.062 1.35 (0.99-1.85)2 0.058 raccolta retrospettiva dei dati clinici e di laboratorio di casi trattati con prima linea chemioterapica (+/- bevacizumab x ca ovaio) per tumori ginecologici avanzati che hanno iniziato trattamento da 1 Gennaio 2007 a 30 Giugno 2015. Per 1^ linea ovaio da gennaio 2010 a giugno 2015 per avere gruppo pt che hanno fatto beva più omogeneo (prima del 2010 beva non si faceva). I database saranno in accordo a tumore primitivo e setting. Sottostudio focalizzerà su SII, PLR and NLR in OC trattati con o senza bevacizumab in stadio III-IV. I cut-off ottimali di SII, PLR and NLR saranno valutati in ciascuna malattia (OC, EC, CC) e setting al baseline (pre-therapy) e al giorno 1 del secondo ciclo (follow-up). 1 unadjusted 2 adjusted by ECOG PS, istologia, stadio e ascite Median follow-up: 43 months (range 1-102)

Discussion 1 Nel nostro studio, età, PS, stadio, ascite e status di BRCA si confermano essere fattori prognostici. Nell’intera popolazione in studio, alti indici infiammatori sembrerebbero essere associati ad una prognosi peggiore in termini di PFS ed OS. All’analisi multivariata, aggiustata per i fattori prognostici classici, anche se si conferma un trend, solo NLR rimane statisticamente significativo raccolta retrospettiva dei dati clinici e di laboratorio di casi trattati con prima linea chemioterapica (+/- bevacizumab x ca ovaio) per tumori ginecologici avanzati che hanno iniziato trattamento da 1 Gennaio 2007 a 30 Giugno 2015. Per 1^ linea ovaio da gennaio 2010 a giugno 2015 per avere gruppo pt che hanno fatto beva più omogeneo (prima del 2010 beva non si faceva). I database saranno in accordo a tumore primitivo e setting. Sottostudio focalizzerà su SII, PLR and NLR in OC trattati con o senza bevacizumab in stadio III-IV. I cut-off ottimali di SII, PLR and NLR saranno valutati in ciascuna malattia (OC, EC, CC) e setting al baseline (pre-therapy) e al giorno 1 del secondo ciclo (follow-up). Test dell'interazione tra indice infiammatorio e trattamento: - NLR: PFS p=0.066, OS p=0.031 - PLR: PFS p=0.142, OS p=0.023 - SII: PFS p=0.024, OS p=0.001

Results Table 4. Prognostic value of the II in bevacizumab-treated patients PFS OS N. pts N. events Median PFS (months) (95% CI) p HR (95%CI) Median OS HR (95% CI) Overall 74 54 15.1 (12.4-20.6) - 27 34.1 (25.0-nr) NLR <3 39 29 16.8 (10.6-21.2) 1.00 15 34.1 (20.5-nr) ≥3 35 25 13.9 (10.8-20.6) 0.630 0.83 (0.47-1.47)1 0.522 12 nr 0.851 0.86 (0.38-1.93)1 0.708 PLR <169 33 24 16.8 (10.5-22.5) 14 34.1 (20.3-nr) ≥169 41 30 13.9 (11.3-20.6) 0.898 0.99 (0.53-1.86)1 0.985 13 0.519 0.77 (0.34-1.76)1 0.534 SII <730 32 16.1 (10.5-20.8) 29.9 (20.3-nr) ≥730 42 14.8 (11.5-22.8) 0.325 0.84 (0.47-1.49)1 0.545 0.257 0.81 (0.36-1.85)1 0.621 Table 5. Prognostic value of the II in chemotherapy-treated patients PFS OS N. pts N. events Median PFS (months) (95% CI) p HR (95%CI) Median OS HR (95% CI) Overall 301 256 11.4 (10.6-12.7) - 178 34.3 (30.8-37.4) NLR <3 181 151 14.2 (12.0-15.7) 1.00 92 46.3 (34.9-51.4) ≥3 120 105 9.9 (8.1-10.7) 0.0001 1.34 (1.02-1.77)1 0.035 86 22.1 (18.6-28.5) <0.0001 1.58 (1.14-2.19)1 0.006 PLR <169 114 89 14.7 (11.7-18.0) 51 50.8 (36.7-98.3) ≥169 187 167 10.6 (9.7-11.5) 1.42 (1.07-1.88)1 0.015 127 28.8 (24.4-33.0) 1.44 (1.02-2.04)1 0.040 SII <730 124 98 15.3 (12.5-16.3) 54 63.6 (36.7-84.1) ≥730 177 158 10.4 (9.2-11.3) 1.34 (1.01-1.79)1 29.9 (22.0-33.0) 1.58 (1.10-2.25)1 0.012 raccolta retrospettiva dei dati clinici e di laboratorio di casi trattati con prima linea chemioterapica (+/- bevacizumab x ca ovaio) per tumori ginecologici avanzati che hanno iniziato trattamento da 1 Gennaio 2007 a 30 Giugno 2015. Per 1^ linea ovaio da gennaio 2010 a giugno 2015 per avere gruppo pt che hanno fatto beva più omogeneo (prima del 2010 beva non si faceva). I database saranno in accordo a tumore primitivo e setting. Sottostudio focalizzerà su SII, PLR and NLR in OC trattati con o senza bevacizumab in stadio III-IV. I cut-off ottimali di SII, PLR and NLR saranno valutati in ciascuna malattia (OC, EC, CC) e setting al baseline (pre-therapy) e al giorno 1 del secondo ciclo (follow-up). 1 adjusted by ECOG PS, istologia, stadio e ascite Median follow-up: 43 months (range 1-102)

Results NLR <3 NLR ≥3 NLR <3 NLR ≥3 Figure 1. PFS according to treatment as a function of NLR NLR <3 NLR ≥3 p=0.760 CTB p=0.026 CTB Other Other Figure 2. OS according to treatment as a function of NLR p=0.029 Other p=0.300 raccolta retrospettiva dei dati clinici e di laboratorio di casi trattati con prima linea chemioterapica (+/- bevacizumab x ca ovaio) per tumori ginecologici avanzati che hanno iniziato trattamento da 1 Gennaio 2007 a 30 Giugno 2015. Per 1^ linea ovaio da gennaio 2010 a giugno 2015 per avere gruppo pt che hanno fatto beva più omogeneo (prima del 2010 beva non si faceva). I database saranno in accordo a tumore primitivo e setting. Sottostudio focalizzerà su SII, PLR and NLR in OC trattati con o senza bevacizumab in stadio III-IV. I cut-off ottimali di SII, PLR and NLR saranno valutati in ciascuna malattia (OC, EC, CC) e setting al baseline (pre-therapy) e al giorno 1 del secondo ciclo (follow-up). CTB CTB Other NLR <3 NLR ≥3

Results SII <730 SII ≥730 SII ≥730 SII <730 Figure 3. PFS according to treatment as a function of SII SII <730 SII ≥730 p=0.378 p=0.024 CTB Other Other CTB Figure 4. OS according to treatment as a function of SII p=0.037 p=0.017 raccolta retrospettiva dei dati clinici e di laboratorio di casi trattati con prima linea chemioterapica (+/- bevacizumab x ca ovaio) per tumori ginecologici avanzati che hanno iniziato trattamento da 1 Gennaio 2007 a 30 Giugno 2015. Per 1^ linea ovaio da gennaio 2010 a giugno 2015 per avere gruppo pt che hanno fatto beva più omogeneo (prima del 2010 beva non si faceva). I database saranno in accordo a tumore primitivo e setting. Sottostudio focalizzerà su SII, PLR and NLR in OC trattati con o senza bevacizumab in stadio III-IV. I cut-off ottimali di SII, PLR and NLR saranno valutati in ciascuna malattia (OC, EC, CC) e setting al baseline (pre-therapy) e al giorno 1 del secondo ciclo (follow-up). CTB Other CTB Other SII ≥730 SII <730

Discussion 2 Il bevacizumab si conferma in grado di aumentare la PFS, ma non l’OS, rispetto alla solo chemioterapia, con dati sovrapponibili a quelli dello studio GOG218. Nel sottogruppo di pazienti trattati con bevacizumab, la PFS e l’OS non sembrerebbe essere influenzata dagli indici infiammatori Nel sottogruppo solo chemioterapia, tutti gli indici infiammatori sono associati alla PFS ed OS (dati confermati anche da test di interazione) Nel sottogruppo NLR ≥3, l’aggiunta del bevacizumab sembrerebbe aumentare la PFS e l’OS Nel sottogruppo SII ≥730, l’aggiunta del bevacizumab è associata ad una PFS ed OS ridotta rispetto alla sola chemioterapia.

MITO24 - prossimi step: - Ovarian cancer – preparazione manoscritto - Endometrial cancer – start data collection - Cervical cancer – start data collection

Possibili aggiungere altri centri! New Hypothesis: - recuperare campioni istologici tumorali dei pazienti inseriti per studi biologici? - completare la valutazione dello status di BRCA? - Studio sul ruolo dell’attività fisica sulla qualità di vita della paziente in trattamento per carcinoma ovarico. Possibili aggiungere altri centri! Contatti: valentina.galla@irst.emr.it ugo.degiorgi@irst.emr.it alberto.farolfi@irst.emr.it GRAZIE!