Concentrazioni plasmatiche e finestra terapeutica

Indice terapeutico Da notare che l’indice terapeutico fa sempre riferimento alla combinazione di tabelle di probabilita’ e non a valori assoluti.

Monitoraggio terapeutico dei farmaci Farmaci con indice terapeutico molto alto (per esempio: penicilline, benzodiazepine) non richiederanno in genere monitoraggio, se non per garantire un effetto. Farmaci con indice terapeutico piu’ basso possono richiedere monitoraggio per ridurre gli effetti avversi.

Digitale (digitalis purpurea) Digossina (Lanoxin) Digitale (digitalis purpurea) Glicoside estratto dalle foglie della digitale (digitalis purpurea)

Digossina Farmaco classico utilizzato nel trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia, forma di scompenso cardiaco, prevalente negli anziani. Gli effetti sul cuore della digossina sono l’aumento della forza di contrazione (effetto inotropo positivo) e rallentamento del ritmo cardiaco per effetto sulla velocita’ di conduzione atrio-ventricolare (effetto cronotropo negativo) La terapia con digossina riduce gli effetti negativi della fibrillazione atriale sulla contrazione sistolica e contrasta gli episodi di tachicardia parossistica.

Digossina Meccanismo molecolare: interferenza con la pompa Na+/K+ ATPasi a livello delle cellule muscolari e soprattutto di quelle cardiache. Causa una riduzione nel gradiente del Na+ attraverso la membrana, che determina un ridotto efflusso di Ca2+ mediato dallo scambiatore e quindi un aumento del Ca2+ intracellulare (effetto inotropo).

Digossina Indice terapeutico sfavorevole: a livelli di digossina circolante appena superiori alle concentrazioni terapeutiche efficaci si possono manifestare effetti indesiderati, quali: - disturbi del ritmo cardiaco (disturbi della conduzione atrio-ventricolare fino al blocco della conduzione) - MINORI: disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito, diarrea), alterata visione colori.

Studi sulla concentrazioni della Digossina da “Applied Pharmacokinetics and Pharmacodynamics”, 2006

Monitoraggio Digossina Il monitoraggio dei livelli circolanti di digossina è importante perchè il farmaco può avere un'ampia variazione di assorbimento nell'intestino, per l'interferenza di altri farmaci sull'assorbimento e l'eliminazione, o perchè la sua eliminazione con le urine è ridotta in caso di insufficienza renale. 

Prelievo per monitoraggio Digossina Tipo di campione: sangue Tempi di consegna: 2 giorni (escluso il giorno del prelievo, il sabato e i giorni festivi) Valori normali donna: 0.5 – 2 µg/mL Valori normali uomo: 0.5 – 2 µg/mL http://esamilaboratorio.ospedaleniguarda.it/indice/detail/117

Antidoto sovredosaggio Digossina Nel caso si raggiungano livelli tossici elevati, esiste un antidoto specifico costituito da una parte (frammento Fab) di un anticorpo specifico per la digossina.

Antidoto sovradosaggio Digossina La somministrazione per via venosa di Fab anti digossina lega il farmaco presente nel sangue rendendolo inattivo, e lo estrae dai tessuti nei quali si è distribuito. In corso di trattamento disintossicante con Fab è possibile con metodi di analisi differenti misurare nel sangue la concentrazione della digossina libera (farmacologicamente attiva, che per l'efficacia del trattamento disintossicante deve rientrare nei livelli terapeutici) e della digossina totale (libera + legata ai Fab, che nel corso del trattamento può restare a livelli elevati fino a che tutta la digossina, circolante e rimossa dai tessuti, non venga eliminata).

Concentrazioni plasmatiche e finestra terapeutica

Eliminazione dei farmaci Scomparsa irreversibile del farmaco dall’organismo, che avviene attraverso due processi: Metabolismo Escrezione.

Eliminazione dei farmaci Il metabolismo (biotrasformazione) è costituito da anabolismo e catabolismo, rispettivamente la costruzione e la degradazione di sostanze mediante la conversione enzimatica di un’entità chimica in un’altra all’interno dell’organismo.

Eliminazione dei farmaci Escrezione consiste nell’eliminazione dall’organismo di farmaci chimicamente immodificati o dei loro metaboliti.

Eliminazione Le vie principali di eliminazione sono: i reni; il sistema epato-biliare. Ruoli particolari possono esserci in certi tessuti per certi farmaci: per esempio eliminazione polmonare è importante per anestetici volatili/gassosi.

Eliminazione: latte materno

Eliminazione: latte materno Anche durante la somministrazione di farmaci, è sempre meglio allattare, tranne nel caso di farmaci molto tossici. Eventualmente il farmaco dovrebbe essere assunto al termine della poppata, in modo che, a quella successiva, la concentrazione plasmatica sia la più bassa possibile.

Metabolismo dei farmaci

Metabolismo dei farmaci aumenta loro solubilita’ in acqua Il metabolismo dei farmaci e degli xenobiotici, consistente nella loro conversione a molecole più idrosolubili, è quindi essenziale per la loro eliminazione dell’organismo e la fine della loro attività biologica. In generale le reazioni di biotrasformazione generano metaboliti più polari, inattivi, facilmente eliminabili dall’organismo. Comunque in alcuni casi, il metabolismo può generare metaboliti con aumentata attività biologica oppure metaboliti tossici.

Classificazione reazioni di biotrasformazione (metabolismo) Le reazioni di biotrasformazione sono classificate come: 1. reazioni di FUNZIONALIZZAZIONE o di fase 1; 2. reazione di CONIUGAZIONE o di fase 2. Le reazioni di fase 1 determinano in genere la riduzione dell’attività farmacologica, (anche se ci sono esempi di molecole che mantengono o aumentano la loro attività).

Esempio metabolismo: fenintoina Goodman and Gilman, 2011

Esempio metabolismo: acido acetil salicilico

Le reazioni di biotrasformazione sono di tipo enzimatico, ovvero sono catalizzate da proteine specifiche denominate ENZIMI.

Reazioni di fase 1: funzionalizzazione portano all'introduzione nelle molecole di gruppi funzionali (-OH, -COOH, -SH, -NH2). questi gruppi conferiscono una particolare reattività chimica alle molecole. modesta modificazione delle proprietà di lipofilicità di una molecola, mentre causano cambiamenti importanti nelle proprietà biologiche. le reazioni di fase 1 sono catalizzate principalmente da tre famiglie di enzimi: citocromi (CYP); monossigensi contenenti flavina (FMO); epossido idrossilasi (EH).

Principali reazioni di fase 1 coinvolte nel metabolismo dei farmaci Goodman and Gilman, 2011

Reazioni di fase 2: coniugazione formazione di un legame covalente fra un gruppo funzionale della molecola di farmaco con molecole endogene quali l’acido glucuronico, solfato, il glutatione, gli amminoacidi o lo ione acetato; questi coniugati sono in genere inattivi, altamente idrosolubili e vengono escreti rapidamente; i farmaci (e loro metaboliti) con un peso molecolare sotto i 300 vengono escreti soprattutto nelle urine, mentre quelli con un peso molecolare piu’ alto sono escreti nella bile e quindi nell’intestino; gli enzimi piu’ importanti sono: l’UDP-glucoronil-transferasi (UGT), le glutatione-S-transferasi (GST) e le metil transferasi (TPMT, COMT).

Principali reazioni di fase 2 coinvolte nel metabolismo dei farmaci Goodman and Gilman, 2011

Reazioni di fase 1 predispongono a quelli di fase 2 E’ riconosciuto che la principale funzione del metabolismo di fase 1 e’ preparare i composti al metabolismo di fase 2: questa e’ la vera fase di detossificazione dei farmaci, producendo dei derivati che sono generalmente solubili in acqua ed escreti facilmente. “Intoduction to Drug Metabolism” – G.G. Gibson and P. Skett

Dove avviene il metabolismo dei farmaci? a livello di organo: intestino, fegato, rene e polmone; - a livello cellulare: reticolo endoplasmatico e citoplasma.

Localizzazione metabolismo dei farmaci nell’organismo Il fegato è la centrale metabolica del nostro organismo e molti dei sistemi enzimatici coinvolti nella biotrasformazione dei farmaci sono localizzati nel fegato.

Localizzazione metabolismo dei farmaci nell’organismo Altri organi sono comunque dotati di attività metabolica: in particolare l'intestino ed i reni.

A livello cellulare… A livello cellulare, gli enzimi che metabolizzano i farmaci sono localizzati principalmente: nel reticolo endoplasmatico (soprattutto enzimi di fase I); nel citosol (soprattutto enzimi di fase II). Il metabolismo dei farmaci può avvenire, in misura minore, anche nei mitocondri, nella membrana nucleare e nella membrana plasmatica.

Aspetti finalistici della localizzazione intracellulare degli enzimi del metabolismo dei farmaci Goodman and Gilman, 2011

Aspetti finalistici della localizzazione intracellulare degli enzimi del metabolismo dei farmaci All'interno della cellula gli enzimi che metabolizzano gli xenobiotici si trovano nelle membrane intracellulari e nel citosol. Gli enzimi di fase 1 (CYP, FMO e EH) ed alcuni enzimi di fase 2 (UGT) sono localizzati nel reticolo endoplasmatico, che consiste di un doppio strato di fosfolipidi in continuità con la membrana cellulare. Questa localizzazione e' l'ideale per eseguire la funzione di metabolismo di molecole lipofile che entrate nella cellula si inseriscono nel reticolo endoplasmatico e da qui possono essere facilmente metabolizzate in sequenza prima dagli enzimi di fase 1 e quindi dalle UGT.

Reazioni di glucuronazione

Circolazione entero-epatica I glucoronidi vengono spesso escreti nella bile e rilasciati nell’intestino dove possono essere riconvertiti al composto originale dall’enzima b-glucuronidasi e possibilmente riassorbiti. Questa e’ la base della circolazione enteroepatica di farmaci.

Sostanze che vanno incontro a circolazione enteroepatica Tossine fungine (aflatossine, aminitine) Principi attivi del cardo mariano (flavolignani della silmarina) Effetti ossidanti / negativi = fortemente epatotossiche!!! Effetti antiossidanti = azione epatoprotettiva