Trombofilia e Gravidanza Corso Aggiornamento Capua, Settembre 2012 Dr Aversano Vincenzo Capua, Settembre 2012

Quale paziente è a rischio? Rischio di cosa?

Le complicanze tromboemboliche sono una delle più comuni cause di mortalità e morbilità materna negli Stati Uniti e in Europa Le trombofilie, congenite e acquisite, contribuiscono ai processi fisiopatologici che sono alla base di severe complicanze ostetriche come: l’abortività ricorrente, la MEF, lo IUGR severo e la preeclampsia

Anomalia dell’endotelio LA TROMBOSI E’ UN FENOMENO PATOLOGICO RISULTANTE DA UNA INAPPROPRIATA RISPOSTA EMOSTATICA modificazioni del flusso ematico Anomalia dell’endotelio COAGULABILITA’ IPER Virchow’s triade 1856 TROMBOSI Gravidanza Tumore estrogeni trauma chirurgia etc.. Infiammazione chirurgia catetere etc.. Immobilizzazione CHF AF insuff. Venosa etc.. PATOGENESI Già nel secolo scorso Rudolf von Virchow enunciò la famosa "triade" dei meccanismi patogenetici della trombosi, costituita dal danno della parete vascolare, rallentamento del flusso ematico ed ipercoagulabilità. Ancor oggi, a quasi 150 anni di distanza, l'intuizione di Virchow conserva la sua validità. In particolare il rallentamento del flusso ematico e, soprattutto, l'ipercoagulabilità, sono i meccanismi patogenetici più importanti nella TVP, mentre non si ritiene che la lesione da parte della parete venosa, intesa in senso meccanico, abbia un ruolo preminente. Alterazioni della parete E' stato ampiamente dimostrato che la TVP può avere inizio in sedi in cui non è microscopicamente individuabile un danno della parete vasale: pertanto l'alterazione della parete non sembra avere un ruolo patogenetico preminente nella TVP, tranne che in alcune particolari condizioni post chirurgiche (chirurgia di anca, ginocchio e pelvi). Non esistono attendibili studi di intervento che dimostrino la possibilità di prevenire la TVP agendo direttamente sulla parete del vaso. Alterazioni del flusso (stasi) Il rallentamento del flusso di sangue nelle vene sembra giocare un ruolo concausale di rilievo, anche se insufficiente da solo, nel determinare la TVP. Stasi venosa si può verificare in molte altre e differenti situazioni cliniche: assenza della pompa muscolare per lunga degenza a letto, paresi, apparecchi gessati, insufficienza cardiaca congestizia, compressione estrinseca. Esistono sedi nelle quali già fisiologicamente il flusso ematico venoso è particolarmente rallentato, come nelle tasche valvolari delle vene della gamba. Il rallentamento del flusso ematico determina la diminuita rimozione dei fattori di coagulazione attivati e quindi una ipercoagulabilità localizzata. Studi di intervento hanno dimostrato che mezzi fisici in grado di ridurre la stasi (calze elastiche, compressione pneumatica intermittente del polpaccio, elettrostimolazione dei muscoli della gamba) si sono rivelati efficaci nella prevenzione della TVP. D'altra parte la precoce mobilizzazione del paziente è stata il primo passo nella prevenzione della TVP post chirurgica, sempre raccomandabile, anche se di per sé insufficiente. Ipercoagulabilità L'ipercoagulabilità viene attualmente ritenuta il meccanismo patogenetico cardine della TVP. I processi di coagulazione sono controllati quantitativamente e qualitativamente da meccanismi (inibitori fisiologici della coagulazione, fibrinolisi) che agiscono sia in fase fluida che sulla membrana delle cellule, dove avvengono molti dei processi biochimici. Uno sbilanciamento dell'equilibrio di tali meccanismi, o per aumento di attività procoagulante o per inefficacia dei sistemi inibenti, determina la trombosi. E' da rimarcare che, nella trombosi venosa, le piastrine sembrano giocare un ruolo di scarso rilievo. Oltre alle dimostrazioni sperimentali che l'ipercoagulabilità è il meccanismo patogenetico più importante nella TVP, decenni di studi di intervento hanno dimostrato che i farmaci in grado di interferire, a diversi livelli, con i meccanismi della coagulazione sono i mezzi più efficaci per prevenire la trombosi venosa.

TROMBOFILIA DELLA GRAVIDANZA IPERCOAGULABILITA’ i fattori della coagulazione: Fibrinogeno, V, VII, VIII, IX, X, XII gli inibitori naturali (proteina S) l’attivita’ fibrinolitica per aumento del PAI 1 e del PAI 2 (placentare) APC RESISTANCE ACQUISITA Riduzione del tono venoso per effetto estrogenico (precoce) Stasi venosa per compressione dell’utero sulla vena cava

Fattori di rischio per tromboembolismo in gravidanza e puerperio da Royal College of Obstetricians and Gynaecologist (modificato) Precedente TEV Procedure chirurgiche Trombofilia congenita o acquisita Iperemesi Età superiore a 35 anni Disidratazione Obesità Sindrome da iperstimolazione ovarica Parità > 4 Infezioni severe Estese varici venose Pre-eclampsia Paraplegia Perdita di peso eccessivo Malattie infiammatorie Viaggi di lunga durata Sindrome nefrosica Travaglio prolungato Malattie mieloproliferative Immobilità dopo il parto Drepanocitosi

RISCHIO TEV AUMENTA 2-6 VOLTE IN GRAVIDANZA 20 VOLTE IN PUERPERIO Mc Coll MD et al,1997; Toglia MR et al, 1996; Lindqvst P et al, 1999; Gherman RB et al, 1999 donne sopra i 35 anni donne con obesità, alterazioni trombofiliche, pregresso TEV nel parto operativo Eldor A. J Thromb Thrombolysis 2001 Sep;12(1):23-30.

RISCHIO TROMBOEMBOLICO IN GRAVIDANZA PER LE DONNE CON TROMBOFILIA RR Probabilità di trombosi in gravidanza Deficit di AT III Deficit di proteina C e S 13-50 1:3, 1:40 Fattore V Leiden - eterozigosi 4-16 1:500 - omozigosi 20-80 1:70 Mutazione F II Protrombina 2-16 1:200-500 F V Leiden + Mutazione F II 84 1:25 Zotz, Gerhardt, Scharf. 2003 ,Best Practice and Research Clin Haematol Vol.16

… ma la donna in gravidanza, con trombofilia, è a maggior rischio solo per TEV ?

TROMBOFILIA EREDITARIA IN GRAVIDANZA: RISCHIO OSTETRICO PRE-ECLAMPSIA ECLAMPSIA MORTE FETALE ABORTO RIPETUTO DISTACCO DI PLACENTA TROMBOSI UTERO PLACENTARE MORTE ENDOUTERINA RITARDO DI CRESCITA (IUGR)

PERDITA FETALE PRE-ECLAMPSIA ECLAMPSIA ABORTO RIPETUTO DISTACCO DI La pre-eclampsia è l’unica patologia ostetrica per cui sia stata trovata un’associazione significativa con l’omozigosi per MTHFR C677T, ma sono state trovate anche correlazioni significative con APS, eterozigosi V Leiden e G20210A. La poliabortività del 1° trimestre è fortemente associata con APS Il più alto rischio di abruptio placentae è presente nelle donne con eterozigosi per G20210A, seguito da eterozigosi V Leiden ed iperomocisteinemia La presenza di V Leiden o G20210A è più frequente nella perdita fetale del II tr Nella IUGR il più alto rischio è stato trovato in donne con omozigosi per fattore V Leiden seguito da eterozigosi per G20210A. PRE-ECLAMPSIA ECLAMPSIA PERDITA FETALE ABORTO RIPETUTO Il 65% delle donne con pre-eclampsia, IUGR, morte endouterina o abruptio placentae è portatrice di una forma congenita o acquisita di trombofilia DISTACCO DI PLACENTA TROMBOSI UTERO PLACENTARE il deficit di Prot S è fattore di alto rischio per morte endouterina del III° trimestre MORTE ENDOUTERINA RITARDO DI CRESCITA (IUGR)

NORMALE CONTROLLO DELLA COAGULAZIONE Cellule endoteliali Trombomodulina Proteina C Proteina C attivata Proteina S Proteina S Inattivazione del fattore V Inattivazione del fattore VIII La sintesi della trombina è controllata dal sistema proteina C-proteina S La trombina è neutralizzata dal complesso Antitrombina+Eparina PROTROMBINA TROMBINA COAGULAZIONE CASCATA COAGULATIVA

TROMBOFILIA EREDITARIA aPC Resistance / FV R506Q Prothrombin G20210A Hyperhomocysteinemia Increased factor VIII levels Factor XIII polymorphisms Increased factor XI levels Increased factor IX levels ACE polymorphism EPCR polymorphism Thrombomodulin polymorphisms Protein C deficiency Protein S deficiency Antithrombin deficiency Dysfibrinogenemia Dysplasminogenemia HCII deficiency Increased PAI levels Increased HRG levels

TROMBOFILIA EREDITARIA: MECCANISMI D’AZIONE Fattore V Leiden, Mutazione G20210A della Protrombina, deficit della Proteina C e della Proteina S RIDUCONO IL CONTROLLO SULLA SINTESI DELLA TROMBINA Il deficit di Antitrombina determina la RIDUZIONE DELLA NEUTRALIZZAZIONE DELLA TROMBINA TROMBINA TROMBOSI PROTROMBINA CASCATA COAGULATIVA

DIFETTO DI ANTITROMBINA EPIDEMIOLOGIA . Trasmissione autosomica dominante Prevalenza nella popolazione generale: 0.02% Prevalenza in pazienti con VTE: 0.5-1% Aumento del rischio trombotico negli eterozigoti di 8-50 volte Possibile riduzione acquisita per: epatopatie, sindrome nefrosica, CID, VTE, trattamento con eparina. Invariata nella gravidanza fisiologica

DIFETTO DI PROTEINA C EPIDEMIOLOGIA Prevalenza nella popolazione generale: 0.1-0.3% Prevalenza in pazienti con VTE: 2-5% Prevalenza in pazienti con VTE selezionati (giovani, con ricorrenza, con familiarità): 10-15% Aumento del rischio trombotico negli eterozigoti di 8 –15 volte Possibile riduzione acquisita per: epatopatie, CID, trattamento con dicumarolici. Invariata nella gravidanza fisiologica

SI RIDUCE (ANCHE FINO AL 25-30%) NELLA GRAVIDANZA FISIOLOGICA DIFETTO DI PROTEINA S EPIDEMIOLOGIA Prevalenza nella popolazione generale: non nota Prevalenza in pazienti con VTE: 2-5% Prevalenza in pazienti con VTE selezionati (giovani, con ricorrenza, con familiarità): 6% Possibile riduzione acquisita per: epatopatie, CID, trattamento con dicumarolici. presenza di anticorpi antifosfolipidi, terapia ormonale SI RIDUCE (ANCHE FINO AL 25-30%) NELLA GRAVIDANZA FISIOLOGICA

RESISTENZA ALLA PROTEINA C-ATTIVATA E FATTORE V LEIDEN Prevalenza nella popolazione generale: 2-16% Prevalenza in Italia: 1.3-2.7% Prevalenza in pazienti con VTE 20-40% Aumento del rischio trombotico di 2-7 volte negli eterozigoti e di 80 volte negli omozigoti Altre cause di aPCr: gravidanza, terapia ormonale, altre mutazioni FV, presenza di LAC, aumentati livelli di fattore VIII

MUTAZIONE G20210A DELLA PROTROMBINA La mutazione determina un aumento dei livelli di Protrombina VTE (?) Prevalenza nella popolazione generale: 2% Prevalenza in pazienti con VTE: 7% Aumento del rischio trombotico di 3 volte negli eterozigoti

IPEROMOCISTEINEMIA Difetti genetici Carenza di vitamine Omocistinuria: deficit per mutazione in omozigosi della CBS (cistationina-b-sintetasi) o della MTHFR, associata a patologia trombotica grave e precoce Iperomocisteinemia lieve (18-20mmol/l): mutazione C677T della MTHFR in omo- o eterozigosi Carenza di vitamine Acido folico, Vit B12, Vit B6 Altre cause Insufficienza renale, ipotiroidismo, età, fumo

Problemi diagnostici D-dimero (il principale dei prodotti di degradazione della fibrina) Nella popolazione generale ha scarsa specificità; viene talvolta utilizzato , quando è negativo, come test di esclusione di evento tromboembolico In gravidanza: aumenta progressivamente con l’epoca gestazionale 2.00 1.50 1.00 0.50 0.00 mcg/ml PRE - PARTO I II III 0.46 0.69 1.11 1.98 POST- PARTUM 1.46 aumenta ulteriormente nelle gravidanze complicate da travaglio prematuro, ipertensione gestazionale, distacco di placenta

Lo screening di trombofilia non è indicato nelle donne asintomatiche senza storia familiare di TEV…

… è indicato nelle donne asintomatiche con storia familiare di TEV con familiarità per trombofilia congenita con pregresso TEV con aborti ricorrenti - con pregressa pre-eclampsia, HELLP, abruptio placentae, IUGR

RACCOMANDAZIONI POSSIBILI... Screening pre-concezionale per trombofilia nelle donne con pregressa tromboembolia Profilassi in gravidanza e puerperio per le donne con trombofilia e pregresso evento tromboembolico Profilassi farmacologica al Taglio Cesareo nelle donne con più fattori di rischio associati

...E PROBLEMI APERTI Le donne con trombofilia, asintomatiche, devono essere sottoposte a profilassi? A partire da quale epoca? Quali farmaci e quale dose per la profilassi in gravidanza? Nelle donne con trombofilia la profilassi eparinica può modificare anche l’esito della gravidanza oltre che prevenire le complicanze tromboemboliche?

OPZIONI TERAPEUTICHE IN GRAVIDANZA

non attraversano la placenta: risultano quindi sicuri per il feto Eparina non trattata (UFH) ( MW:13000-15000 D) Eparine a basso peso molecolare (LMWH) (MW 3000-5000 D) Anti vitamina K : Warfarin (Cumadin) (nel I° trimestre rischio malformazioni) non attraversano la placenta: risultano quindi sicuri per il feto I farmaci cui fare riferimento sono tradizionalmente rappresentati dalle eparine -eparina non frazionata (UFH) ed eparina a basso peso molecolare (LMWH)- e dagli anticoagulanti orali.

Anti Vitamina K (Warfarin) nel I trim. snd. caratterizzata da ipoplasia nasale e calcificazioni nasali discontinue nel I° trim: ipoplasia nasale e calcificazioni nasali discontinue

Anti Vitamina K L’ embrio e feto tossicità, connessa al passaggio transplacentare, che condiziona anche l’azione anticoagulante sul feto, diretta e non monitorabile, ne sconsigliano l’uso in gravidanza. L’utilizzo degli anti vit. K è compatibile con l’allattamento In riferimento a questi ultimi va subito detto che la loro embrio e feto tossicità, connessa al passaggio transplacentare, che condiziona anche l’azione anticoagulante sul feto, diretta e non monitorabile, ne sconsigliano l’uso in gravidanza. Unica eccezione a questa regola è da taluni concessa per la gravida portatrice di protesi valvolari cardiache di tipo meccanico in cui la profilassi con LMWH, anche a dosi aggiustate, non offre sempre risultati soddisfacenti. In tali casi l’utilizzo di anticoagulanti orali viene talora proposto dalla 12 settimana (fuori periodo organogenetico critico) e fino alla 35 settimana per non creare interferenze in prossimità del parto sulla base di una anticoagulazione fetale potenzialmente dannosa in tali circostanze. L’utilizzo degli anticoagulanti orali, quando sia richiesta una profilassi da iniziare o protrarre in puerperio o quando si voglia ritornare ad una assunzione farmacologica che la paziente attuava già precedentemente e che era stata sospesa per la gravidanza, è invece compatibile con l’allattamento. In tali circostanze la paziente è generalmente già ritornata alle competenze dello specialista di trombosi ed emostasi dal quale viene generalmente gestita la terapia anticoagulante orale. Per tali considerazioni non tratteremo di questa classe di farmaci, peraltro di delicata gestione, limitandoci a sottolineare che, sempre, il loro utilizzo deve iniziare embricato con l’eparina per le ben note azioni inibenti sui fattori vitamina K dipendenti in cui rientrano a pieno titolo le proteine anticoagulanti C ed S. Dal momento che l’azione di interferenza con le proteine C ed S si instaura più rapidamente rispetto a quella sugli altri fattori K dipendenti (II, VII, IX e X) nelle fasi di avvio della terapia anticoagulante orale si induce sempre un aumento del rischio trombotico che deve essere controllato dalla eparina. Allorchè si sia stabilmente raggiunto il range terapeutico degli anticoagulanti orali (INR terapeutico per 2-3 giorni) la somministrazione eparinica può venire sospesa.

… e infine ritorno a EBPM o ENF fino al parto PVM IN TAVK Dosi aggiustate di EBPM ogni 12 h o ENF durante tutta la gravidanza o tali farmaci fino alla 13° settimana e poi… … ripresa degli AVK COUMADIN SINTROM ENF EBPM … e infine ritorno a EBPM o ENF fino al parto

Sindrome APLS Le donne con sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi e pregressi episodi trombotici devono ricevere una profilassi antitrombotica durante tutta la gestazione perché il rischio di recidiva in gravidanza è elevato (22-69 %). Per tutta la gravidanza e il puerperio (4-6 settimane) Aspirina (75 mg/die) più EBPM s.c. (circa 2000-4000 UI ogni 24h) oppure Eparina calcica s.c. (5000 UI ogni 12h) In puerperio, in alternativa: AVK Donne con sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi ma senza pregressi episodi trombotici devono ricevere dosi di eparina inferiori oppure nessuna terapia con una sorveglianza clinica

…IN SINTESI LA PROFILASSI EPARINICA… (da raccomandazioni FCSA 2005) Donne senza precedenti eventi tromboembolici ma con “trombofilia grave” Donne con precedenti eventi tromboembolici spontanei Donne con deficit eredo-familiare di AT Donne con APS Donne con precedenti complicanze ostetriche e stato trombofilico noto Donne con precedente, documentata, trombosi placentare

Grazie per l’attenzione