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Le malattie a trasmissione mendeliana: Autosomiche Dominanti, Recessive e X-linked

Malattie a trasmissione autosomica dominante Sono quelle in cui l’allele mutato prevale su quello sano, ed è pertanto dominante Sia gli omozigoti dominanti che gli eterozigoti saranno affetti, mentre i sani saranno tutti sicuramente omozigoti recessivi: Omozigote dominante AA = malato Omozigote recessivo aa = sano Eterozigote Aa = malato

Meccanismi di azione delle mutazioni dominanti Un allele mutato, un allele normale: perché di manifesta l’allele mutato? Diversi possibili meccanismi: La mutazione porta alla formazione di una nuova proteina con funzione patologica (mutazione da acquisto di funzione) L’allele mutato produce una proteina che interferisce con l’azione quello normale (effetto dominante negativo) La mutazione riduce della metà il prodotto normale della coppia alleli, e questa quantità non è sufficiente a svolgere le funzioni normali (aploinsufficienza)

La trasmissione delle patologie autosomiche dominanti Incrocio tra un individuo sano e un eterozigote (affetto): 50% dei figli sani 50% dei figli malati In ogni gravidanza il rischio resta del 50% indipendentemente dall’esito della gravidanza precedente www.telethon.it/informagene

Alberi genealogici con trasmissione di malattie autosomiche dominanti Gli affetti hanno di norma un genitore affetto In media il 50% dei figli di un affetto sono affetti Non vi è salto di generazione

Eccezioni nella trasmissione delle malattie autosomiche dominanti La presenza di individui affetti in ogni generazione può non manifestarsi a causa di: Mutazioni “de novo” germinali Insorgenza tardiva della malattia Difetto di penetranza o espressività dell’allele patologico

L’incrocio di due pazienti affetti L’incrocio di due eterozigoti affetti produrra: 50% di figli eterozigoti affetti 25% di figli omozigoti affetti 25% di figli sani www.telethon.it/informagene

Nanismo acondroplasico Trasmissione autosomica dominante a penetranza completa Incidenza: 1/25.000 7/8 dei casi risultati di nuove mutazioni Locus: 4p16 Gene: FGFR3 Mutazione: 90% dei casi transizione G-A con cambio di una glicina in arginina (mutazione da acquisto di funzione)

Altre malattie a trasmissione autosomica dominante Ipercolesterolemia familiare (1/500) Aumento dei livelli di colesterolo nel sangue Problemi cardiovascolari Rene policistico (1/1.000) Formazione di cisti nei reni Progressiva diminuzione della funzione renale Neurofibromatosi di tipo I (1/3.000) Tumori benigni multipli dei nervi a livello cutaneo Sindrome di Marfan (1/5.000) Patologia del tessuto connettivo Disturbi cardiaci e dell’apparato scheletrico

Malattie a trasmissione autosomica recessiva Sono quelle in cui l’allele sano prevale su quello malato, che è quindi recessivo Saranno malati solo gli omozigoti recessivi, gli omozigoti dominanti saranno sani e gli eterozigoti saranno portatori sani: Omozigoti dominanti AA= sani Omozigoti recessivi aa = malati Eterozigoti Aa = portatori sani

Meccanismo di azione delle mutazioni recessive Entrambi gli alleli sono mutati Non vi è alcun tipo di prodotto proteico normale Negli eterozigoti, un solo allele è sufficiente a svolgere le funzioni richieste, e non vi è aploinsufficienza. Si ha quindi la condizione del portatore sano

Quanti sono i portatori sani di malattie autosomiche recessive? Malattia Affetti nella popolazione Portatori sani nella popolazione Talassemia 1:250 1:10 Fibrosi Cistica 1.2500 1:25 Atrofia muscolo spinale 1: 10.000 1: 50

La trasmissione delle patologie autosomiche recessive L’incrocio di due etorizigoti (portatori sani) produrrà: 25% di figli sani 50% di figli portatori sani 25% di figli affetti www.telethon.it/informagene

Alberi genealogici con trasmissione di malattie autosomiche recessive Una coppia di portatori sani avrà un rischio del 25% di avere figli malati In genere presente il salto di generazione Frequente riscontro di consanguineità dei genitori

FIBROSI CISTICA Alterazione delle secrezioni di ioni cloro in diversi tessuti Patologie respiratorie e malassorbimento Incidenza degli affetti: 1/2500 Incidenza dei portatori sani: 1/25 Locus: 7q13 Gene: CFTR Oltre 900 mutazioni diverse, una delle quali (DeltaF508) responsabile del 70% dei casi.

Altre malattie autosomiche recessive Emocromatosi ereditaria (1/350-1/2000) Accumulo di ferro nell’organismo Danni a carico di fegato, pancreas e cuore Anemia Falciforme (1/400-1/600 afroamericani) Anemia cronica con tipiche deformazioni degli eritrociti Sordità bilaterale (1/1.1700) Atrofia Muscolare Spinale (1/10.000) Morte dei motoneuroni del midollo spinale Paralisi progressive con età di esordio e gravità variabili Albinismo (1/30.000)

Le malattie a trasmissione X-linked Provocate da geni siti sul cromosoma X Forme dominanti trasmesse con modalità simil-autosomica Forme recessive trasmesse con eredità diaginica, ossia: Affetti solo i maschi Femmine portatrici sane www.telethon.it/informagene

La trasmissione delle malattie X-linked recessive L’incrocio di una femmina portatrice con un maschio sano produrrà: 50% dei maschi malati 50% dei maschi sani 50% delle femmine portatrici 50% delle femmine sane

Meccanismo di azione delle mutazioni X-linked recessive Si manifestano solo nei maschi in quanto le femmine possiedono una seconda copia normale del gene mutato sul secondo cromosoma X, e sono quindi portatrici; Le donne possono essere affette se figlie di un affetto e di una portatrice In particolari condizioni, la patologia in una donna può essere causata dalla inattivazione dell’allele normale

Alberi genealogici con trasmissione di malattie X-linked recessive Affetti solo i maschi I maschi affetti hanno sempre figli maschi sani Presente salto di generazione

Distrofia di Duchenne (DMD) Distrofia muscolare con paralisi progressiva Incidenza: 1/7000 nati Locus: Xp21 Gene: DMD, produce la distrofina (il più lungo gene umano conosciuto) Mutazioni: per il 68% delezioni intrageniche

Altre malattie a trasmissione X-linked recessiva Emofilia (1/10.000 maschi) Carenza di fattori della coagulazione Presenza di gravi emorragie Daltonismo (8% dei maschi – 0,4% delle femmine) Cecità parziale ai colori rosso e verde Favismo (deficit di G6PD) (frequenza fino al 5-10%) Ipersensibilità alle fave e ad altre sostanze Gravi crisi emolitiche Insensibilità agli androgeni (1/10.000 maschi) Incapacità di utilizzare gli ormoni mascolinizzanti Sviluppo di un fenotipo femminile con cariotipo maschile