Ehlers-Danlos syndrome Fragilità dei tessuti Ipermobilità articolare Iperestensibilità della cute 1

Contribuiscono alla patogenesi di tipi differenti di EDS mutazioni nei geni del collagene di tipo I, III, e V (freccie di colore rosso) ma non solo. vedi in tabella EDS ipermobile, cifoscoliotico, dermatosparassi e progeroide (freccie di colore indaco)

Scala di Beighton

Sindrome di Marfan

Aracnodattilia Fibrillina 1

Un altro esempio di strutture multimeriche che sono soggette a effetto dominante negativo: canali ionici delle membrane cellulari Mutazioni del canale del K, la subunità KvLQT1 sono state identificate come responsabili di entrambe le patologie: Romano-Ward (RW) e Jervell e Lange-Nielsen (JLN) sindromi del QT lungo 6

Acquisizione di funzione la presenza di un allele normale non impedisce all'allele mutante di comportarsi in modo anomalo Caratteristiche anomale Caratteristiche nuove Questione semantica ? Le mutazioni con acquisizione di funzione di solito producono fenotipi dominanti, perchè la presenza di un allele normale non impedisce all'allele mutante di esercitare la propria funzione in modo anomalo. Talvolta l'acquisizione di funzione fa sì che il prodotto presenti caratteristiche completamente nuove: ad esempio, una proteina contenente una ripetizione di poliglutammina che formi aggregati anomali. Talvolta il problema è principalmente semantico un canale ionico permanentemente aperto ha perduto la capacità di chiudersi o ha acquisito la capacità di aprirsi in modo alternativo ? Un allele mutante con effetti dominanti negativi ha perduto la sua funzione, ma fa anche qualcosa di nuovo.

Mutazioni con acquisizione di funzione ALLELE SANO NON COMPENSA IL DIFETTO DELL’ALLELE MUTATO Mutazioni con acquisizione di funzione = ALLELE SANO NON COMPENSA IL DIFETTO DELL’ALLELE MUTATO L’unico meccanismo che solitamente produce geni con funzioni nuove si verifica quando un riarrangiamento cromosomico riunisce moduli funzionali di due geni diversi. Molti riarrangiamenti cromosomici tumore-specifici producono geni chimerici con attività nuove.

La iper-espressione può risultare patogena Rara nelle malattie ereditarie Duplicazione del gene DSS in Xp2l.3 determina un inversione del fenotipo sessuale, dal quello maschile a quello femminile Per il gene della mielina periferica, PMP22, un aumento della dose genica da due a tre copie è sufficiente a causare la malattia di Charcot-Marie-Tooth Comuni nei tumori Duplicazione genica Trasposizione (traslocazione) IL CASO DEL PRODOTTO NORMALE QUANDO E’ SOVRA-ESPRESSO Effetti analoghi a quelli prodotti da eccesso di attività di un prodotto genico anomalo, la cui trascrizione e traduzione siano tuttavia normali, si hanno da prodotti genici normali la cui sovraespressione può risultare patogena tumori Le malattie ereditarie non sono quasi mai causate dalla sovraespressione costituzionale di un unico gene. La duplicazione del gene DSS in Xp2l.3 determina un inversione dal sesso maschile a quello femminile, probabilmente come diretto risultato del raddoppiamento di dose. Per il gene della mielina periferica, PMP22, un aumento della dose genica da due a tre copie è sufficiente a causare la malattia di Charcot-Marie-Tooth (Figura 16.7). Tali modesti incrementi di espressione risultano raramente patogeni.

Mutazioni che comportano una riduzione oppure un aumento del numero di copie dello stesso gene sono causa di malattie differenti una copia = neuropatia ereditaria con paresi da compressione o neuropatia tomaculare (MIM 162500) tre copie = malattia di Charcot-Marie-Tooth tipo lA ( MIM 118220). Ne é un esempio il gene PMP22. Crossing-over diseguali tra sequenze ripetute in 17p11 creano duplicazioni o delezioni di una regione di 1,5 Mb che contiene il gene PMP22. I portatori eterozigoti della delezione o della duplicazione hanno una o tre copie, rispettivamente, di questo gene. Gli individui che ne hanno una sola copia soffrono di una neuropatia ereditaria con paresi da compressione detta anche neuropatia tomaculare (OMIM 162500), mentre, chi ne possiede tre copie ha una neuropatia clinicamente diversa, la malattia di Charcot-Marie-Tooth tipo lA ( OMIM 118220).

Effetti di dose genica con il gene PMP22 (MIM 118220) (MIM 162500) Crossing-over diseguali tra sequenze ripetute in 17p11 creano duplicazioni o delezioni di una regione di 1,5 Mb che contiene il gene PMP22 (Figura 16.7). I portatori eterozigoti della delezione o della duplicazione hanno una o tre copie, rispettivamente, di questo gene. Gli individui che ne hanno una sola copia soffrono di una neuropatia ereditaria con paresi da compressione o neuropatia tomaculare (MIM 162500), mentre, come si è detto prima, chi ne possiede tre copie ha una neuropatia clinicamente diversa, la malattia di Charcot-Marie-Tooth tipo lA ( OMIM 118220).

Mutazioni con acquisizione di funzione allele Pittsburg del gene alfa1-antitripsina (serpin = inibitore serin proteasi) (MIM 107400) target classico = elastasi target nuovo = trombina Mutazioni con acquisizione di funzione Un raro caso in cui una mutazione puntiforme conferisce una funzione veramente nuova a una proteina è quello dell’allele Pittsburg (MIM 107400) del gene alfa-1-antitripsina il quale acquista una funzione anti-trombina e genera un disordine della coagulazione Alpha 1-Antitrypsin or α1-antitrypsin (A1AT) is a glycoprotein and generally known as serum trypsin inhibitor. Alpha 1- antitrypsin is also referred to as alpha-1 proteinase inhibitor (A1PI) because it is a serine protease inhibitor (serpin), inhibiting a wide variety of proteases. It protects tissues from enzymes of inflammatory cells, especially elastase, and has a reference range in blood of 1.5 - 3.5 gram/liter, but the concentration can rise manyfold upon acute inflammation. In its absence, elastase is free to break down elastin, which contributes to the elasticity of the lungs, resulting in respiratory complications such as emphysema, or COPD (chronic obstructive pulmonary disease) in adults and cirrhosis in adults or children.

Molti riarrangiamenti cromosomici tumore-specifici producono geni chimerici con attività nuove