Long-term albumin administration in decompensated cirrhosis (ANSWER): an open-label randomised trial Paolo Caraceni, Oliviero Riggio, Paolo Angeli, Carlo Alessandria, Sergio Neri, Francesco G Foschi, Fabio Levantesi, Aldo Airoldi, Sergio Boccia, Gianluca Svegliati-Baroni, Stefano Fagiuoli, Roberto G Romanelli, Raffaele Cozzolongo, Vito Di Marco, Vincenzo Sangiovanni, Filomena Morisco, Pierluigi Toniutto, Annalisa Tortora, Rosanna De Marco, Mario Angelico, Irene Cacciola, Gianfranco Elia, Alessandro Federico, Sara Massironi, Riccardo Guarisco, Alessandra Galioto, Giorgio Ballardini, Maria Rendina, Silvia Nardelli, Salvatore Piano, Chiara Elia, Loredana Prestianni, Federica Mirici Cappa, Lucia Cesarini, Loredana Simone, Chiara Pasquale, Marta Cavallin, Alida Andrealli, Federica Fidone, Matteo Ruggeri, Andrea Roncadori, Maurizio Baldassarre, Manuel Tufoni, Giacomo Zaccherini, Mauro Bernardi, for the ANSWER Study Investigators* The Lancet, May 2018 Dr.ssa Daniela Campion

In memoria di Titiana S.

BACKGROUND CIRROSI SCOMPENSATA ASCITE SANGUINA-MENTO GI EPS ITTERO HRS

Sopravvivenza media 2 anni BACKGROUND CIRROSI SCOMPENSATA Complicazioni Ripetuti ricoveri Costi sanitari Sopravvivenza media 2 anni

ALBUMINA UMANA (HA)

ALBUMINA UMANA (HA) ↑ VOLEMIA EFFICACE ↑ CONTRATTILITA’ CARDIACA ↑ RESISTENZE VASCOLARI PERIFERICHE (RVP) ↑ VOLEMIA EFFICACE

ALBUMINA UMANA (HA)

CIRROSI SCOMPENSATA E HA USO SHORT-TERM indicato per: post-paracentesis circulatory dysfunction (PPCD), SBP, HRS USO LONG-TERM dibattuto  2 precedenti RCT: 25g/sett per 1 anno, poi 25g/2sett per 2 aa  ↓sviluppo ascite e ricoveri, = sopravvivenza1 84 mesi follow-up  ↑ sopravvivenza libera da trapianto2 Ma piccola numerosità campionaria  no solide conclusioni 1. Gentilini P et al. Albumin improves the response to diuretics in patients with cirrhosis and ascites: results of a randomized, controlled trial. J Hepatol 1999; 30: 639–45. 2. Romanelli RG et al. Long-term albumin infusion improves survival in patients with cirrhosis and ascites: an unblinded randomized trial. World J Gastroenterol 2006; 12: 1403–07.

SCOPI Valutare: effetto della somministrazione long-term di HA sulla mortalità globale, sulla gestione dell’ascite e sull’incidenza di complicanze in pazienti con cirrosi scompensata costi sanitari e qualità di vita per indagare la costo-efficacia dell’intervento

METODI Trial multicentrico, randomizzato, parallelo, open-label 33 ospedali italiani universitari e non Centro coordinatore: Università di Bologna CRITERI DI INCLUSIONE: Cirrosi con ascite non complicata persistente nonostante la terapia diuretica (antialdosteronico ≥ 200 mg/die e furosemide ≥ 25 mg/die), stabile per almeno 4 giorni prima dell’arruolamento EGDS < 12 mesi ECT addome < 30 gg Esami di laboratorio < 7 gg Ascite non complicata = non refrattaria, no PBS, no HRS

METODI CRITERI DI ESCLUSIONE: Età < 18 aa Ascite refrattaria Necessità di 2 o più paracentesi nell’ultimo mese Creatinina > 1,5 mg/dL o nefropatia organica Recenti complicanze della cirrosi (emorragia GI o HRS tipo 1 nei 15 gg precedenti l’arruolamento, infezioni batteriche o fungine negli ultimi 7 gg, EPS grado III/IV) TIPS o shunt porto-cavali chirurgici HCC attivo o altri tumori Pregresso OLT Potus attivo Terapia antivirale per HBV o HCV iniziata negli ultimi 6 mesi Insufficienza d’organo extraepatica (cardiaca, respiratoria) Nota ipersensibilità all’albumina Uso di albumina nel mese precedente l’arruolamento

DISEGNO DELLO STUDIO 4/2011 - 5/2015 Standard medical therapy (SMT): in accordo con le linee guida internazionali Albumina 20% ev: 40g (200 ml) x 2 volte/sett in 30-60 min per le prime 2 settimane, quindi 40g/sett Visita mensile per 18 mesi o fino a esclusione dallo studio/morte. Dati clinici, di laboratorio e strumentali (se necessari) + interviste sull’introito di sodio e alcol. Interruzione dello studio se: OLT, TIPS, necessità di 3 o più paracentesi evacuative/mese, rifiuto di continuare lo studio da parte del pz, giudizio clinico. Interruzione studio se 3 o più paracentesi/mese per permettere al clinico di proseguire terapia secondo il suo giudizio clinico: TIPS o HA

CONCENTRAZIONE DI ALBUMINA SIERICA RISULTATI CONCENTRAZIONE DI ALBUMINA SIERICA

RISULTATI OVERALL SURVIVAL 77% 66% K-M 77% SMT + HA vs 66% SMT (p=0.0285), corrispondente a una riduzione del 40% nell’HR di mortalità (0.60 [95% CI 0.40–0.95]).

INCIDENZA CUMULATIVA DI MORTE E TIPS/TRAPIANTO RISULTATI INCIDENZA CUMULATIVA DI MORTE E TIPS/TRAPIANTO Analisi dei rischi competitivi: incidenza cumulativa di morte significativamente ridotta nel gruppo SMT + HA L’effetto della somministrazione di HA è specifico per la mortalità correlata a cause epatiche

RISULTATI Età, eziologia virale, Child-Pugh score e MELD-Na score sono predittori indipendenti di mortalità per tutte le cause. SMT + HA è la sola variabile associata con la sopravvivenza. Età, eziologia virale, Child-Pugh score e MELD-Na score sono predittori indipendenti di mortalità per cause fegato-correlate. L’età è l’unico predittore indipendente di morte non fegato-correlata. SMT + HA è variabile associata a minore mortalità fegato-correlata.

CONTROLLO DELL’ASCITE RISULTATI CONTROLLO DELL’ASCITE 66% 38% La probabilità di rimanere libero da paracentesi durante lo studio era almeno il doppio nel gruppo SMT + HA (HR 0・48 [95% CI 0・35–0・54]; K-M 62% SMT plus HA vs 34% SMT; p<0・0001)

INCIDENZA DI ASCITE REFRATTARIA RISULTATI INCIDENZA DI ASCITE REFRATTARIA 0,48 L’incidenza cumulativa di ascite refrattaria era 0,25 nel gruppo SMT + HA e 0,48 nell’SMT (p<0・0001), con una riduzione del rischio del 57% (HR 0・43 [95% CI 0・29–0・62]; p<0・0001) 0,25

ALTRE COMPLICANZE DELLA CIRROSI RISULTATI ALTRE COMPLICANZE DELLA CIRROSI

RISULTATI QUALITA’ DI VITA RICOVERI OSPEDALIERI Sostanzialmente invariata nel gruppo SMT + HA. Declino significativo dai 3 ai 12 mesi nel gruppo SMT. RICOVERI OSPEDALIERI

ANALISI COSTO-EFFICACIA RISULTATI ANALISI COSTO-EFFICACIA I costi extra legati alla somministrazione di HA per protocollo sono ampiamente controbilanciati dal risparmio derivante dal minor numero di ricoveri e paracentesi e dal minor uso di HA per le indicazioni stabilite (prevenzione della PPCD e dell’insufficienza renale indotta da PBS, trattamento dell’HRS tipo 1). ICER €21.265 per QALY Secondo il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) un ICER di €35.000 per QALY è la soglia per considerare un trattamento costo-efficace. Quality adjusted life-years (QALY) Incremental cost-effectiveness ratio (ICER)

RISULTATI EFFETTI COLLATERALI 2 reazioni allergiche lievi (eritema e prurito) 1 vertigini e ipotensione arteriosa transitoria 2 sepsi severe (analisi batteriologica dei lotti di HA non ha rilevato contaminazione) No differenza statisticamente significativa di effetti collaterali tra i 2 gruppi.

CONCLUSIONI - 1 Primo studio prospettico che fornisce robusta evidenza di un vantaggio di sopravvivenza conferito dalla somministrazione a lungo termine di HA in un’ampia coorte di pazienti con cirrosi e ascite non complicata HA long-term facilita la gestione dell’ascite riducendo la necessità di paracentesi terapeutiche, riduce l’incidenza di ascite refrattaria e di eventi avversi correlati ai diuretici Riduce l’incidenza delle complicanze della cirrosi (PBS, infezioni batteriche non-PBS, HRS tipo 1, EPS severa) Alla dose somministrata HA non aumenta il rischio di emorragia varicosa Il trattamento migliora la qualità di vita HA long-term è costo-efficace Il trattamento è ben tollerato

CONCLUSIONI - 2 I risultati di questo studio potrebbero portare a un cambiamento nell’uso dell’HA nella cirrosi scompensata dal trattamento di specifiche complicanze ad un approccio più globale mirato a rallentare la progressione della malattia L’identificazione dei sottogruppi di pz che beneficerebbero maggiormente della somministrazione a lungo termine di HA merita ulteriori studi

Grazie per l’attenzione