….e se fosse colpa del Rene ? Il Bambino non cresce… ….e se fosse colpa del Rene ? Carmine Pecoraro S.C. di Nefrologia e Dialisi Ospedale Santobono Napoli

Sintomi clamorosi che evocano subito la malattia renale Talvolta segni subdoli e aspecifici possono nascondere una nefropatia severa…..

Presentazione del Bambino con Malattia Renale Acidosi Metabolica Astenia Esame Urine anormale Malattie Glomerulari I V U Insufficienza Renale Squilibri Elettrolitici CAKUT Nefropatie secondarie a M. Sistemiche Edema Ipertensione Arteriosa

La Malattia Renale I bambini con MR possono presentare segni e sintomi non correlati all’ Apparato Urinario I Pediatri devono esser consapevoli di queste diverse modalità di presentazione I Pediatri devono sviluppare un vivace senso di sospetto di MR La diagnosi e il trattamento precoci sono importanti per la prevenzione della CKD e ESRD

Il Ritardo di Crescita

Un caso di “Failure to thrive” 6

Il caso di Francesco… Ritardo di crescita staturo-ponderale Ricovero “AOUP Federico II” 18 mesi Ritardo di crescita staturo-ponderale ANAMNESI FAMILIARE: Non contributoria, genitori non consanguinei ANAMNESI PERSONALE Nato a termine (39w) PS Gravidanza normocondotta PN 3.250 g (AGA) Fenomeni perinatali normoevoluti LM fino a 4 mesi poi latte in formula Divezzamento a 6 mesi CRESCITA NORMALE DURANTE I PRIMI 4 MESI DI VITA POI…

13 MESI FAILURE TO THRIVE

FAILURE TO THRIVE: FTT ORGANICO FTT INORGANICO Età 2-6 anni, prevalenza: basso peso per età: 4,1% basso peso per statura: 2.5% Curve di crescita appropriate per bambini con problemi clinici specifici Può comportare deficit somatici, psicomotori, cognitivi, immunitari. FTT ORGANICO FTT INORGANICO Nelson Texbook of Pediatrics 19° Ed. Krugman S. “Failure to thrive” American Family Physician 2003 Gahagan S. “Failure to thrive: A consequence of Undernutricion”Pediatrics in Review 2006

FAILURE TO THRIVE: diagnosi differenziale INADEGUATO INTAKE CALORICO PSICOSOCIALE/ COMPORTAMENTALE NEUROLOGICO RENALE ENDOCRINO GENETICO/METABOLICO /CONGENITO GASTROINTESTINALE CARDIACO POLMONARE MISCELLANEA INFEZIONI INADEGUATO INTAKE CALORICO MALASSORBIMENTO AUMENTATO METABOLISMO DEFICIT UTILIZZAZIONE Nelson Textbook of Pediatrics 19° Ed. Krugman S. “Failure to thrive”American Family Physician 2003

FINALMENTE IL Pdf INDICA ALCUNE INDAGINI DA PRATICARE: FRANCESCO 13 MESI FINALMENTE IL Pdf INDICA ALCUNE INDAGINI DA PRATICARE: BIOCHIMICA: IPOFOSFATEMIA ESAME URINE : PH 7 GLICOSURIA (1000 mg/dl) PROTEINURIA (70 mg/dl). TERAPIA VITAMINICA PERSISTENZA DEFLESSIONE CURVA DI CRESCITA INAPPETENZA PREDILIZIONE CIBI SALATI POLIURIA

RICOVERO AOUP FEDERICO II 18 MESI PARAMETRI AUXOLOGICI P 7600 g (<5°pc) L 77 cm (5°pc) P/L <5° pc E.O.: TC 38.1 °C. Condizioni cliniche generali discrete. Idratazione nei limiti. SLE indenni. Attività cardiaca valida e ritmica FC 100 bpm. MV aspro diffuso a tutto l’ambito polmonare. FR 40 apm. Addome, globoso, trattabile e non dolente alla palpazione superficiale e profonda. OI nei limiti. Genitali maschili esterni normoconformati. Sensorio integro. Piccolo vigile e partecipe all’ambiente esterno. Ginocchia valghe. Non cammina autonomamente.

18 MESI -200 gr/6 MESI 3cm/6 MESI

EMOCROMO e COAGULAZIONE ESAMI DI LABORATORIO: BIOCHIMICA Na 131 mmol/L , K 1.8 mmol/L ,Cl 97 mmol/L Ca tot 9.2 mmol/L, P non dosato Urea 29 mg/dl, Crea 0.4 mg/dl PT 7,4 g/dl, ALB 5 g/dl AST 42 U/L, ALT 17 U/L, ALP 463 UI/L, Ck 27 U/L, AMS 90 U/L, LDH 568 UI/L AMMONIO 81 umol/L PCR neg, VES 5 mm EAB Ph 7.31 HCO3: 12.1 BE -12.7 ANION GAP 12.7 TERAPIA: SUPPLEMENTAZIONE BICARBONATI, POTASSIO, SODIO E.V con progressivo miglioramento di EAB ed elettrolitemia EMOCROMO e COAGULAZIONE nella norma

RX MANO/POLSO RACHITISMO FLORIDO ETA’ SCHELETRICA: 14-15 mesi A LIVELLO DELLE METAFISI DISTALI DI RADIO E ULNA SEGNI DI RACHITISMO FLORIDO CON SFRANGIAMENTO DELLE LIMITANTI ETA’ SCHELETRICA: 14-15 mesi

PARAMETRI URINARI DIURESI/24h : 2000 ml (10.9ml/Kg/h) RTP: 72% OSMOLALITA’ URINARIA 154 mosm/Kg BICARBONATURIA 1,8 mEq/24 h RTP: 72% FeNa 2.6% (vn<1) FeK 19% (vn<15) FeCl 2.6% (vn<0.5%) Uca/Ucreat: 0.33 (vn<0.6) CaU: 2,8mg/Kg/die (vn<4) Uuric/Ucreat: 2.3 (vn<1) GLICOSURIA/24h (3240mg/24h) PROTEINURIA (220mg/24h) Uprot/Ucreat 3.6 (<0.2)

SINDROME DI FANCONI PARAMETRI URINARI DIURESI/24h : 2000 ml (10.9ml/Kg/h) OSMOLALITA’ URINARIA 154 mosm/Kg BICARBONATURIA 1,8 mEq/24 h SINDROME DI FANCONI RTP: 72% FeNa 2.6% (vn<1) FeK 19% (vn<15) FeCl 2.6% (vn<0.5%) Uca/Ucreat: 0.33 (vn<0.6) CaU: 2,8mg/Kg/die (vn<4) Uuric/Ucreat: 2.3 (vn<1) GLICOSURIA/24h (3240mg/24h) PROTEINURIA (220mg/24h) Uprot/Ucreat 3.6 (<0.2)

SINDROME DI FANCONI ARC S. CISTINOSI DENT’S D. FANCONI-BICKEL S. GALATTOSEMIA Glycogen Storage D. Type 1 IEF MUCOLIPIDOSI II IDIOPATIC FANCONI S. LOWE S. Metachromatic leukodystrophy Mitochondrial disease Tyrosinaemia WILSON D. FARMACI (chemioterapia, valproato etc.)

CISTINOSI CONSULENZA OCULISTICA TRASFERITO c/o il Dipartimento di Nefrologia Santobono Pausilipon CONSULENZA OCULISTICA CISTINOSI LAMPADA A FESSURA: CRISTALLI DI CISTINA A LIVELLO DELLO STROMA CORNEALE CRISTALLI DI CISTINA: IN TUTTI I PZ CON CISTINOSI DOPO L’ANNO DI ETA’ Martijin J. Wilmer “Educational Review.” Pediatr Nephrol 2011

Dipartimento di Nefrologia Santobono Pausilipon INDAGINI DI LABORATORIO Elettroliti U: FeK, FeNa, FeCl, FeAU, FeMg; RTP 60% con P sierico 1.4mg/dl Cistinuria/24h: 88mg/24; UCist/UCreat: 0.5224 mmol/mmol (vn<0.05) Glicosuria, proteinuria e aminoaciduria EAB: pH 7.37, pCO2 38.4, pO2 55.8, BE -1.8, HCO3- 22.5 ESAME URINE: pH 6.5, PS 1004, Prot.+1, Glu +2 Ig tot: nella norma per età; Profilo tiroideo: nella norma. CISTINA INTRALEUCOCITARIA: 5.2 nmol/mg DIAGNOSI MOLECOLARE CTNS: in corso Eco renale e vescicale: MODICA E DIFFUSA IPERECOGENICITA’ DELLA CORTICALE bilateralmente. Color doppler: modico aumento degli IR delle arterie interlobari bil.(IR 0.81).

Ritardo di Crescita:Take Home Message PSICOSOCIALE/ COMPORTAMENTALE NEUROLOGICO RENALE ENDOCRINO GENETICO/METABOLICO /CONGENITO GASTROINTESTINALE CARDIACO POLMONARE MISCELLANEA INFEZIONI INADEGUATO INTAKE CALORICO MALASSORBIMENTO AUMENTATO METABOLISMO DEFICIT UTILIZZAZIONE Nelson Textbook of Pediatrics 19° Ed. Krugman S. “Failure to thrive”American Family Physician 2003

Uno strano caso di poliuria

Maria Francesca, 15 mesi Anamnesi familiare non contributoria Anamnesi personale nata a termine, AGA crescita staturo-ponderale e sviluppo psicomotorio nella norma Anamnesi patologica 9 mesi  episodio febbrile associato a mucosite alte vie aeree trattata con Amoxicillina clavulanata x 7gg 11 mesi  nuovo episodio di febbre e mucosite alte vie aeree, trattata con amoxicillina clavulanata ma stavolta persistenza di febbricola per >10gg

POLIURIA Maria Francesca, 15 mesi 90-95° pct  50° in 5 mesi ARRESTO CRESCITA PONDERALE 90-95° pct  50° in 5 mesi VOMITO POST-PRANDIALE POLIURIA

Poliuria: definizione Effettuare il bilancio del liquidi ingeriti ed emessi nelle 24 ore per almeno due giorni. poliuria = emissione di >2 litri urine/m2 /die oppure AGE URINE OUTPUT BIRTH 150 ml/kg/24h 1-24 months 100-110 ml/kg/24h CHILD and ADULT 40-50 ml/kg/24h Diabetes insipidus diagnosis and management. Horm Res Paediatr. 2012

Poliuria: quando sospettarla? Suzione vigorosa e vomito Febbre senza causa apparente Stipsi ostinata Pannolino eccessivamente bagnato di urine RED FLAGS Difficoltà all’alimentazione e scarso accrescimento Forte irritabilità nicturia segni di disidratazione primi segni da non sottovalutare nel LATTANTE

Poliuria: orientamento diagnostico Diabete insipido nefrogeno Ipo-osmolarità urinaria Test dell’assetamento Test al Minirin (DDAVP) Diabete insipido centrale Diabete mellito iperglicemia, glicosuria e chetonuria Polidipsia psicogena poliuria

... tornando a Maria Francesca Il PdF prescrive esami di approfondimento: esame urine: p.s. 1003 emocromo: Hb 9,5 g/dl MCV 79 fL Fe 36 mcg/dl Creatinina 1,2 mg/dl (v.n. per età 0,24-0,80 mg/dl) Azotemia113 mg/dl (v.n. per età 25-40 mg/dl) INSUFFICIENZA RENALE IN PZ CON POLIURIA e URINE DILUITE

Maria Francesca: RICOVERO E.O. all’ingresso Età 15 mesi Peso kg: 10,300 (50° ct) Altezza cm: 80 (50° ct) P.A.: 110/40 mmHg (sistolica >95°ct) Evidenti note di disidratazione Refill cutaneo >3 secondi Soffio sistolico 1/6 Levine Fluidoterapia Endovenosa Reni in sede di volume modicamente aumentato a margini regolari. Ecostruttura meno ecogena su tutto il parenchima da ambo i lati. A sx, focale iperecogenicità in una delle piramidi midollari… reperto compatibile con depositi litiasici degli apici piramidali. Vescica distesa a pareti regolari. Ecografia reni e vescica in urgenza

A ricovero nei successivi giorni Inizia terapia della IR (NaHCO3, Ferro, ac. Folico) Inappetenza e vomito Polidipsia Poliuria  2320 ml/24 h (220ml/kg/die) Anemizzazione progressiva Hb 6,5 g/dl AGOBIOPSIA RENALE IN ANESTESIA GENERALE

Diagnosi differenziale Perdita capacità di concentrare le urine + Funzionalità renale alterata Nefrite tubulo interstiziale ACUTA FORMA IMMUNOALLERGICA NEFROTOSSICITÁ DA FARMACI (es.FANS) CRONICA STEROIDI SOSPENSIONE FARMACO

A ricovero: BIOPSIA RENALE REFERTO ISTOLOGICO MACROSCOPIA: agobiopsia renale di cm 0,5. MICROSCOPIA: agobiopsia renale in cui si osservano da 14 a 16 glomeruli renali, con un modesto aumento della matrice mesangiale; interstizio sede di tubuli dilatati, fibrosi e inflitrati infiammatori cronici focali. Immunofluorescenza diretta: assenza di immunodepositi. Interstizial fibrosis Tubular membrane disruption (thickened, irregular basement membranes) Renal tubular cysts Triad of NEPHRONOPHTISIS Fig. 1. A cross section through a renal biopsy from a Sensenbrenner patient shows interstitial fibrosis and tubular membrane disruptions (thickened, irregular basement membranes).

Cause IRC in età pediatrica (n=1197) Epidemiologia IRC in età pediatrica: dati dal progetto Italkid. Pediatrics 2003;111:382-e387 Alport (1) Iatrogena (1,2) Cistinosi (1,6) NII (2) Altre ereditarie (3) Altre (1,5) Sconosciuta (2,6) Ipodisplasia ed Uropatie (43,6) R. multicistico (2,1) SEU (3,7) Nefronoftisi (3,3) Necrosi corticale (4,4) PKD (4,8) Glomerulopatia (6,2) Ipodisplasia (13.9) ItalKid 2003 Causa principale: Nefrouropatie Malformative (no storia di IVU ricorrenti, Eco negativa) Glomerulonefriti Croniche (assenza ematuria e proteinuria, no ipertensione) Nefropatie tubulointerstiziali (per frequenza, età insorgenza, presenza di poliuria ed anemia con quadro subdolo, è stata considerata la Nefronoftisi)

Nefronoftisi: cos’è? is the most frequent genetic cause of end-stage kidney disease in children and young adults. la più frequente causa genetica di insufficienza renale cronica nel bambino e nell’adolescente, ad esordio precoce nella forma infantile, tardiva nella forma giovanile forme di nefronoftisi isolata o nel contesto di quadri sindromici (sindrome di Senior-Loken, sindrome di Joubert) si manifesta con una precoce riduzione della concentrazione urinaria

Ciliopathies Patologie ereditarie (NPHP, PKD, BBS, JS, Senior-Loken) Mutazioni molteplici geni che codificano per il complesso cilio-centrosoma cellulare Corretta differenziazione e proliferazione cellulare formazione di cisti Organi più colpiti: rene, occhio, fegato e SNC Nephronophthisis: Disease Mechanisms of a Ciliopathy. J Am Soc Nephrol. 2009 Ciliopathies. Medico e Bambino, 2013.

NPHP NPHP 1 (cr. 2q13) delezioni in omozigosi nel 70% dei pazienti delezioni in eterozigosi nel 6% dei pazienti La maggior parte dei pazienti non presenta manifestazioni extrarenali NPHP 2 - INVS (cr. 9q31) responsabile Forma Infantile codifica Inversina, cruciale per pattern sinistro-destro NPHP1 - Codifica per la Nefrocistina, localizzata giunzioni intercellulari Nella maggior parte dei casi la NPH è legata a mutazioni di NPHP 1, le mutazioni in altri geni sono coinvolte in percentuale di casi molto bassa

Nefronoftisi (NPH) Infantile Giovanile Adolescenziale AR, mutazioni geni NPHP Nefrite tubulointerstiziale cronica con progressione verso Insufficienza Renale Terminale (IRT) Infantile Giovanile Adolescenziale

NPH Giovanile IRT media 13 anni Causa 5-10% IRT in età pediatrica Incidenza 1:50.000 nati vivi Esordio sintomatologia 4-6 anni Poliuria Polidipsia Osmolarità Urinaria ridotta (<400 mOsm/kg) Iponatriemia ed Ipovolemia Ritardo di crescita Anemia Acidosi Metabolica Anoressia Astenia Nelle prime fasi il GFR rimane normale IR spesso già presente quando viene posta la diagnosi IRT media 13 anni

La terapia con GH in Nefrologia: chi, quando, come? Bruno Minale U.O. Nefrologia e Dialisi Ospedale Santobono – Napoli Direttore: Carmine Pecoraro

La malattia renale cronica: un problema sociale Negli ultimi due decenni il numero dei pazienti con IRC è quintuplicato, mentre quello dei pazienti che iniziano la dialisi è almeno raddoppiato e continuerà ad aumentare, interessando soprattutto le persone con oltre 65 anni di età L’IRC è circa 10 volte più frequente negli adulti rispetto ai bambini (Collins AJ et al, Am J Kidney Dis, 2003) Ma i bambini hanno problemi supplementari, come rallentamento della crescita e ritardo di sviluppo, che necessitano di particolare attenzione GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Modello di crescita normale GH, Ormoni sessuali GH, Tiroxina Nutrizione GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Cause di bassa statura • BASSA STATURA NON PATOLOGICA 1) BASSA STATURA FAMILIARE 2) RITARDO COSTITUZIONALE DI CRESCITA • RITARDO DI CRESCITA INTRAUTERINO 1) INFEZIONI CONGENITE (ROSOLIA, HIV, CMV) 2) FETOPATIA ALCOOLICA • MALNUTRIZIONE E MALASSORBIMENTO 1) CARENZE ALIMENTARI 2) CELIACHIA 3) MALATTIA INFIAMMATORIA INTESTINALE 4) GIARDIASI • MALATTIE RENALI 1) TUBULOPATIE 2) INSUFFICIENZA RENALE • CARDIOPATIE 1) INSUFFICIENZA CARDIACA 2) CARDIOPATIE CONGENITE CIANOGENE • EMATOLOGICHE 1) ANEMIE, EMOGLOBINOPATIE 2) LEUCEMIE – CHEMIOTERAPIA • DEPRIVAZIONI AFFETTIVE MALATTIE MATABOLICHE 1)GLICOGENOSI 2) MUCOPOLISACCARIDOSI • POLMONARI 1) FIBROSI CISTICA 2) ASMA BRONCHIALE • SCHELETRICHE 1) OSTEOCONDRODISPLASIE 2) RACHITISMO VIT. D PERSISTENTE 3) PSEUDOIPOPARATIROIDISMO 4) PSEUDOPSEUDOIPOPARATIROIDISMO • GENETICHE/CROMOSOMIALI 1) SINDROME DI TURNER 2) SINDROME DI SILVER- RUSSELL 3) SINDROME DI DOWN 4) SINDROME DI PRADER- WILLI • ENDOCRINE 1) IPOTIROIDISMO 2) DEFICIT DELL’ORMONE DELLA CRESCITA 3) IPERCORTISOLISMO GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

5927 bambini con CKD, in dialisi e dopo trapianto renale Pediatr Transplant. 2007 Jun;11(4):366-73. Contributions of the Transplant Registry: The 2006 Annual Report of the North American Pediatric Renal Trials and Collaborative Studies (NAPRTCS). Smith JM1, Stablein DM, Munoz R, Hebert D, McDonald RA. 5927 bambini con CKD, in dialisi e dopo trapianto renale 36,6 58 43 33 23 GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Mortalità Ospedalizzazioni Pediatrics. 2002 May;109(5):909-13. Adverse clinical outcomes associated with short stature at dialysis initiation: a report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study. Furth SL1, Stablein D, Fine RN, Powe NR, Fivush BA. N° morti/1000 pz per anno 2306 pazienti in dialisi Mortalità Velocità di crescita N° giorni/mese Ospedalizzazioni Velocità di crescita GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Ripercussioni psicologiche La bassa statura viene associata a scarsa salute, debolezza, sottomissione, insicurezza, scarso successo Provoca nel bambino una riduzione del “concetto di sé” determinando l’insorgenza di problemi emotivi e comportamentali L’iperprotettività dei genitori rinforza il grado di immaturità e di dipendenza dagli altri GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Cause del ritardo di crescita nella CKD Gravità IRC Età di esordio Eziologia Malnutrizione proteico-calorica Acidosi metabolica Osteodistrofia renale Anemia Corticosteroidi Ridotta secrezione di GnRH Anormalità nell’asse GH-IGF1 GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Ormone della crescita (GH) polipeptide di 191 aminoacidi prodotto dalla ipofisi anteriore su stimolazione del growth hormone- releasing hormone (GHRH) rilasciato dall’ipotalamo emivita breve (20 minuti) Attivita fisiologiche dirette o IGF-1 mediate GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

L’asse GH-IGF1 Nell’IRC: normali o aumentati livelli circolanti di GH (aumentato rilascio e ridotta clearance renale) ridotta risposta al GH (alterazione della trasduzione del segnale postrecettoriale, ridotta espressione dei recettori) ridotta attività di IGF1 (ridotta produzione di IGF1, legame di IGF1 alle aumentate IGFBP) Mahan JD, Warady BA – Pediatr Nephrol (2006) 21: 917-930 GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Ormone della crescita nell’insufficienza renale cronica J Pediatr. 1989 Sep;115(3):365-71. Accelerated growth after recombinant human growth hormone treatment of children with chronic renal failure. Koch VH1, Lippe BM, Nelson PA, Boechat MI, Sherman BM, Fine RN. Risale al 1989 il primo studio sulla somministrazione di rhGH in bambini con CKD: 5 pazienti (età media 4.6 anni) rhGH 0.125 mg/kg tre volte a settimana per un anno a fine trattamento la velocità di crescita media era raddoppiata GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Ormone della crescita nell’IRC: indicazioni GFR < 75 ml/min/1.73 m2 altezza SDS < -1.88 (3° percentile), oppure velocità di crescita SDS < -2 potenziale di crescita lineare documentata dalla presenza di cartilagini in accrescimento GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Ormone della crescita nell’IRC: dose raccomandata Prima di considerare la terapia con GH si raccomanda di correggere per almeno 3-6 mesi: deficit nutrizionali anomalie metaboliche (acidosi, anemia, iperPTH) Nei bambini con GHD 0.3 mg/kg/settimana (24 UI/m2/settimana) Nei bambini con IRC 0.35 mg/kg/settimana (28 UI/m2/settimana) GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

16 trial controllati randomizzati (n=809) Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15;2:CD003264. doi: 10.1002/14651858.CD003264.pub3. Growth hormone for children with chronic kidney disease. Hodson EM1, Willis NS, Craig JC. 16 trial controllati randomizzati (n=809) Il trattamento con rhGH (28 UI/m2/settimana) determina un incremento della velocità di crescita a 6 mesi e a un anno La velocità di crescita, anche se ridotta, rimane significativamente maggiore durante il secondo anno di terapia Gli studi erano troppo brevi per determinare l’efficacia a lungo termine GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Ormone della crescita: fattori che influenzano l’efficacia Età Grado del deficit di crescita Ritardo dell’età ossea Durata della terapia Severità dell’IRC Durata dell’IRC Iperparatiroidismo severo Ritardo puberale severo Sesso Gupta V, Lee M – Indian J Endocr Metab (2012) 16: 195-203 GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

12 lattanti (età 0.5 ± 0.3 anni, GFR < 50 ml/min/1.73m2) rhGH 0.35 mg/kg/settimana Follow-up 2.5 anni Miglioramento di altezza e peso e un più rapido guadagno di crescita GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

16 lattanti(età 12 ± 3 mesi, GFR < 60 ml/min/1.73m2) Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Jul;5(7):1190-7. doi: 10.2215/CJN.07791109. Epub 2010 Jun 3. Improvement in growth after 1 year of growth hormone therapy in well-nourished infants with growth retardation secondary to chronic renal failure: results of a multicenter, controlled, randomized, open clinical trial. Santos F1, Moreno ML, Neto A, Ariceta G, Vara J, Alonso A, Bueno A, Afonso AC, Correia AJ, Muley R, Barrios V, Gómez C, Argente J. 16 lattanti(età 12 ± 3 mesi, GFR < 60 ml/min/1.73m2) rhGH 0.33 mg/kg/settimana per 12 mesi No eventi avversi GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

La crescita dopo il trapianto Dipende da diversi fattori: Deficit di crescita pre-trapianto Funzione del graft Età all’epoca del trapianto Steroidi IperPTH Donatore vivente Trapianto pre-emptive GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Meta-analisi di 5 trials per un totale di 401 pazienti Pediatr Nephrol. 2013 Jan;28(1):129-33. doi: 10.1007/s00467-012-2208-7. Epub 2012 Jun 4. Growth hormone improves growth in pediatric renal transplant recipients--a systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Wu Y1, Cheng W, Yang XD, Xiang B. Meta-analisi di 5 trials per un totale di 401 pazienti Efficacia sulla velocità di crescita dopo un anno di terapia No aumento significativo di episodi di rigetto acuto (17% vs 10%, risk ratio 1.56) No differenze significative del GFR Necessari studi per valutare la sicurezza a lungo termine GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Il ritardo di crescita nelle tubulopatie L’altezza mediana di pazienti con disordini tubulari primari è inferiore alla media L’altezza da adulto risulta al di sotto del target nel 48% dei casi Il ritardo di crescita è generalmente più grave nei disturbi tubulari complessi (Haffner et al, Nephron, 1999) GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Trattamento efficace sulla velocità di crescita J Pediatr. 2001 Jun;138(6):880-7. Long-term treatment with growth hormone in short children with nephropathic cystinosis. Wühl E1, Haffner D, Offner G, Broyer M, van't Hoff W, Mehls O; European Study Group on Growth Hormone Treatment in Children with Nephropathic Cystinosis. 74 bambini (range 3-18 anni) in terapia conservativa, in dialisi o trapiantati, trattati con GH per tempi lunghi (range 1-10 anni) Trattamento efficace sulla velocità di crescita Minori effetti benefici nei prepuberi in terapia sostitutiva Nessun effetto collaterale segnalato GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Può persistere nonostante la supplementazione di potassio Pediatr Nephrol. 2010 Apr;25(4):733-7. doi: 10.1007/s00467-009-1330-7. Epub 2009 Nov 10. Longitudinal growth in chronic hypokalemic disorders. Gil-Peña H1, Mejia N, Alvarez-Garcia O, Loredo V, Santos F. Alcuni bambini con tubulopatia ipokaliemica primaria hanno ritardo di crescita Può persistere nonostante la supplementazione di potassio Ipertrofia dei condrociti Positiva risposta al rhGH in isolati casi clinici GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

J Med Case Rep. 2011 Aug 22;5:400. doi: 10.1186/1752-1947-5-400. Effect of growth hormone replacement therapy in a boy with Dent's disease: a case report. Samardzic M1, Pavicevic S, Ludwig M, Bogdanovic R. GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Ormone della crescita: effetti collaterali Reazioni locali in sede di iniezione Artro/mialgie Ipertensione endocranica benigna Cefalea Iperglicemia/diabete Ginecomastia Epifisiolisi testa del femore Peggioramento della scoliosi Sindrome del tunnel carpale (adulti) GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Fine RN1, Ho M, Tejani A, Blethen S. J Pediatr. 2003 May;142(5):539-45. Adverse events with rhGH treatment of patients with chronic renal insufficiency and end-stage renal disease. Fine RN1, Ho M, Tejani A, Blethen S. GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Eur J Pediatr. 1992 Aug;151(8):601-7. Growth hormone treatment in children with preterminal chronic renal failure: no adverse effect on glomerular filtration rate. Tönshoff B1, Tönshoff C, Mehls O, Pinkowski J, Blum WF, Heinrich U, Stöver B, Gretz N. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Jul;5(7):1190-7. doi: 10.2215/CJN.07791109. Epub 2010 Jun 3. Improvement in growth after 1 year of growth hormone therapy in well-nourished infants with growth retardation secondary to chronic renal failure: results of a multicenter, controlled, randomized, open clinical trial. Santos F1, Moreno ML, Neto A, Ariceta G, Vara J, Alonso A, Bueno A, Afonso AC, Correia AJ, Muley R, Barrios V, Gómez C, Argente J. Numerosi studi hanno dimostrato che la terapia con GH non ha alcun effetto sulla progressione dell’insufficienza renale cronica GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Mahan JD, Warady BA – Pediatr Nephrol (2006) 21: 917-930 OFC circonferenza occipito frontale Hip anca – knee ginocchio Mahan JD, Warady BA – Pediatr Nephrol (2006) 21: 917-930 GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

La nostra casistica (ottobre 2014): bambini con IRC in terapia con rhGH pazienti N = 17/79 (21.5%) maschi/femmine N = 8/9 (47/53%) età media 10.14 ± 0.82 (range 5.08-16.92) mesi di terapia 28.1 ± 16 STADIO N % 1 - 2 2/22 9.1 3 6/34 17.6 4 6/13 46.2 5 3/10 30 GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

La nostra casistica (ottobre 2014): bambini con IRC in terapia con rhGH GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

La nostra casistica (ottobre 2014): bambini con IRC in terapia con rhGH Paziente Età Sex GFR Peso T0 Alt T0 Dose GH mg/kg/sett Mesi di terapia Peso att Alt att Δ alt cm/anno 1 16.6 f 27.2 29.2 136 0.31 53 42.5 153.5 3.96 2 15.4 m 13.9 25.5 123 0.29 52 41.6 153 6.92 3 8.4 50 9.6 86 0.34 51 35.6 128.3 9.96 4 9.7 50.1 12.5 97 49 25.1 132 8.57 5 7.2 43.9 11.2 0.33 39 17.3 104.5 5.69 6 10.1 24.7 16 108 0.3 34 20.8 122 4.94 7 8.2 10 18.5 103 30 125 7.76 8 16.9 36 30.2 137.5 0.35 28 6.85 9 7.7 63.7 11.6 93.3 27 19 115.9 10.04 6.7 15.9 21 19.7 111 11 13.4 33.2 128.6 0.32 47 145.7 10.8 12 11.4 28.5 131.5 14 32.1 5.14 13 10.4 15 101 18.8 9.23 9.3 75.9 29.5 120.1 0.36 35.5 134.1 142 34.6 147 5.45 5.8 52.1 92 13.5 98.5 7.09 17 5.1 34.4 11.3 93 13.2 99.5 8.67 media 10.14 33.55 0.325 28.1 7.83 GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Conclusioni CHI? La terapia con GH è indicata in tutti i bambini con malattia renale (compreso i pz trapiantati), deficit di crescita e potenziale di crescita lineare, in assenza di controindicazioni QUANDO? La terapia deve essere iniziata quanto più precocemente possibile, dopo aver corretto eventuali deficit nutrizionali e anomalie metaboliche COME? Il GH deve essere somministrato ad un dosaggio superiore a quello utilizzato per il deficit ormonale, in assenza di effetti collaterali FINO A QUANDO? La terapia si sospende quando la velocità di crescita è < 2 cm/anno GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Grazie GH in Nefrologia – B. Minale SINEPE2014

Take home message L’equazione poliuria = diabete non è sempre valida Il difetto di concentrazione urinaria deve porre il sospetto di una nefropatia tubulo-interstiziale (acuta o cronica) L’ Anemia associata alla poliuria è un indizio ulteriore di malattia renale La nefronoftisi (questa sconosciuta) è la prima causa genetica di insufficienza renale terminale