Significato clinico delle reazioni avverse REAZIONI AVVERSE E INTERAZIONI TRA FARMACI: VALUTAZIONE DELLA RILEVANZA CLINICA ALESSANDRO NOBILI Significato clinico delle reazioni avverse e delle interazioni BERGAMO, 19 settembre 2009

Il riconoscimento delle interazioni tra farmaci

Quale è la causa della miopatia? Uomo di 53 anni con ipertensione, coronopatia e ipercolesterolemia è in trattamento con nitrati, diltiazem, enalapril e simvastatina. Dopo alcuni mesi, il paziente comincia a manifestare segni e sintomi di miopatia (dolore alle gambe e alle braccia così violenti da impedirgli di lavorare). Un elettromiografia e gli esami emotologici confermano una miopatia con valori di CK di 4000 U/L. Vengono sospesi la simvastatina e il diltiazem con miglioramento della sintomatologia e del quadro ematologico. Viene iniziata nuovamente la terapia con simvastatina senza alcun sintomo di miopatia. Quando viene reintrodotto il diltiazem i livelli di CK tornano ad aumentare nuovamente e ricompare la miopatia. Quale è la causa della miopatia? EMG CK=4000 U/L miopatia nitrati enalapril simvastatina + simvastatina X diltiazem + diltiazem X CK miopatia giorni Basandosi sul razionale che la miopatia non si era presentata fino a quando il diltiazem non era stato ri-aggiunto al regime terapeutico, l’autore ha attribuito al diltiazem la responsabilità della miopatia. Ma… (Ahmad S. Diltiazem myopathy. Ann Heart J. 1993;126:1494-5).

In realtà… … il diltiazem, inibendo l'isoforma 3A4 del citocromo P-450, provoca un innalzamento della concentrazione plasmatica di simvastatina, che a sua volta causa la miopatia. EMG CK=4000 U/L Commento: 1. l'attribuzione (errata) al diltiazem dell'evento indesiderato è un bell’esempio della tendenza ad identificare l'ultimo farmaco aggiunto in terapia come quello nocivo la stessa attribuzione al diltiazem mette in evidenza quanto spesso siano sottovalutate le interazioni tra farmaci 2. è importante riconoscere queste potenziali interazioni ed evitare queste combinazioni se è possibile. miopatia nitrati enalapril simvastatina + simvastatina X Inibizione CYP 3A diltiazem + diltiazem X CK miopatia (Ahmad S. Diltiazem myopathy. Ann Heart J. 1993;126:1494-5). giorni

con quale benefico/rischio globale? Donna di 79 anni: - ipertensione arteriosa - diabete mellito - osteoartrite - osteporosi - BPCO 13 farmaci: con quale benefico/rischio globale?

Interazioni tra farmaci Boyd C, et al. JAMA 2005;294:716-724

Studio caso-controllo Ipoglicemia Tossicità da digossina Obiettivo: Valutare se il ricovero di pazienti anziani per tossicità da farmaci potesse essere correlato all’assunzione nella settimana precedentedi farmaci a rischio di interazioni Studio caso-controllo Ipoglicemia Tossicità da digossina Iperpotassemia JAMA 2003; 289: 1652 9

L’associazione DIGOSSINA + Claritromicina Digoxin L’associazione DIGOSSINA + Claritromicina Aumenta di 11 volte il rischio di ospedalizzazione per tossicità da digossina ACE-I L’associazione ACE-I + Diuretico risparmiatore di K+ Aumenta di 20 volte il rischio di ospedalizzazione per iperpotassemia JAMA 2003; 289: 1652 10

Come valutare la rilevanza clinica delle interazioni tra farmaci 11

Cosa sarebbe importante conoscere I pazienti a rischio Le classi di farmaci più a rischio Effetti delle interazioni Dose e tempo di comparsa Rilevanza clinica Come gestire le situazioni/pazienti a rischio Cosa monitorare (parametri clinici e di laboratorio) 12

In molti casi non esiste una “risposta” Possibili risposte Conoscere a memoria tutte le interazioni Ricorrere alla scheda tecnica del farmaco, manuali/database Consultare il collega “più esperto” Fare riferimento a quanto successo con altri pazienti Usare il minor numero possibile di farmaci In molti casi non esiste una “risposta” 13

Drug Safety 2008;31: 525-36.

I fattori di rischio

Banche dati sulle interazioni A pagamento Drug-Reax (Micromedex) USA https://www.thomsonhc.com British National Formulary UK http://www.bnf.org/bnf/ Vidal F http://www.vidal.fr/ SFINX Fin/Se http://www.medbase.fi FASS Se http://www.fass.se Gratuite Guida all’uso dei farmaci I http://www.guidausofarmaci.it/ Medscape D-I checker http://www.medscape.com/druginfo Drugs.com D-I checker http://www.drugs.com/drug_interactions.html DrugDigest http://www.drugdigest.org/wps/portal/ddigest P4 HealthCare Oncology http://www.p4healthcare.com/go/Oncology/p4programs HealthAtoZ http://www.healthatoz.com/healthatoz/Atoz/drugdb/drugSearch.jsp University of Maryland http://www.umm.edu/medref/index.htm 16

Modificata da: JADA 1999; 130: 47-54 18

Cur Ther Res Clin Exp 2000; 61: 540-548 Presenza delle interazioni Rating delle interazioni Cur Ther Res Clin Exp 2000; 61: 540-548

Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 582-590

Arch Intern Med 2009; 169: 305-311

Esempi di valutazione della rilevanza clinica delle interazioni 22

Bergk V, Clin Pharmacol Ther 2004; 76: 85-96 Algoritmo per la valutazione della rilevanza clinica delle interazioni Clin Pharmacol Ther 2004;76:85-96 Bergk V, Clin Pharmacol Ther 2004; 76: 85-96 25

Frazione di combinazini farmacologiche “prevalenti” Frazione di interazioni gravi o moderate da evitare Totale potenziali interazioni moderate o gravi Bergk V, Clin Pharmacol Ther 2004; 76: 85-96 26

Proposal for a new tool to evaluate drug interaction cases a Si devono considerare le condizioni cliniche del paziente, altri farmaci potenzialmente interagenti, scarsa aderenza alla terapia, fattori di rischio (es. età, dosaggio inappropriato del farmaco oggetto). Nel caso in cui non vi siano sufficienti informazioni per sostenere cause alternative o in caso di dubbio scegliere la risposta nella categoria “Non noto” o NA Probabilità nesso di causalità: Punteggio totale: > 8 Altamente probabile 5 – 8 Probabile 2 – 4 Possibile < 2 Incerto Horn JR, et al, Ann Pharmacother 2007;41:674-80 27

http://www.warfarindosing.org 28

Cosa fare?

Per concludere falso problema? …non è un problema solo di farmacologia Clinics in Dermatology, 2003:;21:79-85 30

A Good Medication History: AVOID Mistakes …anamnesi farmacologica: sempre! A Good Medication History: AVOID Mistakes Allergies? Vitamins and herbs? Old drugs and OTC? ….as well as current Interactions? Dependence? Mendel: family Hx of benefits or problems with any drugs? 31

e… nel dubbio segnalare, sempre! http://www.agenziafarmaco.it 32

…ma soprattutto un ambito di ricerca Per chi (medici, industria, autorità regolatorie?) Con quali obiettivi In quali contesti (reali vs surrogati) Per rispondere a quali domande/bisogni Con la centralità del farmaco/i, dei pazienti Per una svolta culturale Per promuovere l’attenzione alla farmacovigilanza 33

PER SAPERNE DI PIU’… http://www.selectamedica.com/ www.arizonacert.org (drug interactions) www.drug-interactions.com (P450-mediated drug interactions) www.warfarindosing.org (warfarin dose and drug-interactions) http://www.selectamedica.com/ 34

GRAZIE, per l’attenzione Domande…. Discussione…. 35