I citocromi presentano importanti differenze interindividuali di attivita’ geneticamente determinate Tabella presa da Weinshilboum R. et al., NEJM 348(6), 2006

Profarmaco Sono farmaci di per se inattivi, ma la cui molecola diventa attiva dopo reazione metabolica. Per questi farmaci quindi le prime reazioni del metabolismo hanno una funzione di attivazione.

Codeina Indicazione terapeutica: antidolorifico, antitussivo. Meccansimo d’azione: profarmaco della morfina, agisce sui recettori per gli oppioidi. Attivazione a morfina catalizzata da CYP2D6: ~10% della popolazione non risponde bene e ~2% e’ a rischio di sovradosaggio.

Farmacocinetica Codeina e Morfina… uno farmaco può essere biotrasformato da diversi enzimi Thorn et al., Pharmacogenetics & Genomics 2009

Ancora un esempio sul ruolo di più citocromi nell’attivazione di un farmaco…

Farmacocinetica tamossifene

Eliminazione dei farmaci

Eliminazione dei farmaci MAGGIORI RENE Filtrazione Secrezione (Riassorbimento) FEGATO Metabolismo Secrezione MINORI POLMONE ALTRE Sudore Saliva Latte

Escrezione Renale Meccanismo principale con cui i farmaci vengono allontanati dall’organismo. Richiede che i farmaci o i loro metaboliti abbiamo delle caratteristiche idrofiliche.

Velocita’ di Escrezione Renale Dipende dalla velocita’ di: - filtrazione; - secrezione; - riassorbimento.

Escrezione = Filtrazione + Secrezione - Riassorbimento Eliminazione renale Escrezione = Filtrazione + Secrezione - Riassorbimento

Filtrazione glomerulare Fenomeno influenzato da: - pressione netta di filtrazione; - diametro dei pori (20.000 dalton); - polarita’ di membrana. La maggior parte dei farmaci (tranne macromolecole come l’eparina) sono in grado di passare il filtro renale.

Secrezione tubulare Avviene nel tubulo prossimale. E’ il meccanismo maggiormente responsabile dell’eliminazione dei farmaci: almeno l’80% dei farmaci che arrivano al rene viene presentato a questi sistemi di trasporto. Mediata da trasportatori, esistono due tipi di trasportatori e quindi di secrezione tubulare: quella per i farmaci acidi (anioni) e quella per i farmaci basici (cationi).

Secrezione tubulare: trasportatori coinvolti Cationi organici Anioni organici

Secrezione tubulare: competizione di composti fra loro Inibitori dei trasportatori coinvolti nella secrezione tubulare possono ridurre l’eliminazione di certi farmaci. Per esempio: Probenecid inibisce la secrezione tubulare delle penicilline e può essere utilizzato per aumentarne i livelli ematici.

Riassorbimento tubulare Processo che riduce la velocita’ con cui i farmaci vengono eliminati. Riassorbimento passivo, influenzato da: gradiente di concentrazione in funzione del grado di liposolubilita’ e del pKa del farmaco.

Riassorbimento e’ funzione della liposolubilita’ Nota: quasi tutta l’acqua viene riassorbita dal rene; in questo modo, il volume delle urine e’ solo l’1% di quello del filtrato glomerulare. Se il tubulo fosse liberamente permeabile ai farmaci, il 99% sarebbe riassorbito. Farmaci altamente liposolubili, sono eliminati piu’ lentamente. Farmaci (o metaboliti) idrosolubili sono eliminati velocemente dal rene.

Riassorbimento tubulare e’ influenzato dal pH delle urine (per i farmaci acidi/basici)

L’eliminazione renale dei farmaci dipende dall’età Nei neonati (soprattutto quelli pre-termine) i sistemi di secrezione dei farmaci (anche metabolismo) sono poco attivi, però maturano nei primi mesi di vita. Negli adulti, con l’aumentare dell’età, la capacità di eliminazione dei farmaci tende a diminuire, circa dell’1% ogni anno e negli anziani può essere ridotta di molto.

Espressione farmacocinetica di metabolismo/eliminazione dei farmaci Emivita Tempo necessario per ridurre del 50% la concentrazione di farmaco. L’espressione matematica dell’emivita dipende dalla cinetica di eliminazione, ovvero se è di primo ordine (maggior parte dei farmaci) oppure di ordine zero (cinetica satura, farmaci utilizzati a dosi molto elevate).

Cinetica di eliminazione e dosaggio farmaci

Cinetica di eliminazione dei farmaci Primo ordine Ct = C0 e-kt t ½= -ln (0,5)/k = 0,693 / k Ordine zero Ct = C0 – kt t ½= 0,5 C0 / k

Rappresentazione semilogartimica concentrazione tempo per verificare la linearità