World’s end-stage liver disease burden is high Deaths from cirrhosis HBV or HCV 780.000/year 450.000/year Deaths from HCC 619.000/year 480.000/year End-stage liver disease accounts for 1/40 deaths worldwide HBV and HCV are major causes of cirrhosis and HCC worldwide Perz, J Hepatol 2006; 45: 529-538 WHO. WHO European Health for All Database.2009 Deaths: Preliminary data for 2007.National Vital Statistics Report 2009;58 * ISTAT 2008

Storia naturale dell’infezione da HBV Acuta Infezione Cronica Cirrosi 1. Torresi, J, Locarnini, S. Gastroenterology. 2000. 2. Fattovich, G, Giustina, G, Schalm, SW, et al. Hepatology. 1995. 3. Moyer, LA, Mast, EE. Am J Prev Med. 1994. 4. Perrillo, R, et al. Hepatology. 2001. 5%-10% of chronic HBV-infected individuals1 Insufficienza epatica 30% of chronic HBV-infected <5% of infected immunocompetent adults progress to chronic disease1 23% of patients decompensate within 5 years of developing cirrhosis 3 HCC OLT Portatore Inattivo 3%/yr 1-5% >90% of infected children progress to chronic disease Morte

INFEZIONE CRONICA

VACCINATO

INFEZIONE PREGRESSA

Infezione occulta da HBV la completa eradicazione di HBV dal fegato è rara anche dopo la guarigione clinica dell’epatite acuta HBsAg-, HBeAg- anti-HBs +/-, anti-HBe-, anti-HBc +/- HBV-DNA sierico +/- HBV-DNA epatico + NB: HBV può riattivarsi in corso di terapia immunosoppressiva!

Obiettivi terapeutici prevenzione di cirrosi e sue complicanze (HCC) riduzione dei livelli di replicazione virale (HBV-DNA <20 UI/mL e sieroconversione HBeAg → anti-HBe) riduzione attività necro-infiammatoria sieroconversione HBsAg → anti-HBs ⇩ prevenzione di cirrosi e sue complicanze (HCC) Il principale obiettivo del trattamento dell’epatite cronica B è la soppressione persistente della replicazione virale.

Quali pazienti trattare -1 epatite cronica (HBsAg+ ≥ 6 mesi) con: ◦ ≥ 20.000 UI/mL se HBeAg+ ◦ ≥ 2.000 UI/mL se HBeAg- ◦ ALT persistentemente elevate (>2x) ◦ evidenza di necro-infiammazione alla biopsia cirrosi epatica (compensata e scompensata): il trattamento previene le complicanze della cirrosi (tra cui scompenso e HCC) e migliora la clinica

Quali pazienti trattare -2 pazienti in lista di trapianto epatico: profilassi pre- e post-OLT, reinfezione post-OLT pazienti HBsAg+ in Tp immunosoppressiva: il trattamento previene la riattivazione del virus

Quali pazienti non trattare epatite acuta: guarigione spontanea nel 95% degli immunocompetenti (possibili eccezioni!) portatore cronico inattivo con: ◦ HBsAg+ ◦ ≤ 2.000 UI/mL se HBeAg- ◦ ALT persistentemente normali (> 6 mesi) ◦ assenza di necro-infiammazione alla biopsia epatite cronica lieve: transaminasi <1.5x con minima attività istologica

Farmaci anti-epatite B PegIFN alfa-2a Analoghi Nucleos(t)idici IFN, interferon; PegIFN alfa-2a, peginterferon alfa 2a. The first branch point in developing a treatment is whether to use with interferon, preferably peginterferon alfa‑2a, or one of the oral nucleos(t)ide analogues. Azione immunomodulante ed antivirale Azione antivirale (inibitori della DNA polimerasi/ trascrittasi inversa)

Prevalenza globale di anti-HCV+ 130-170 milioni di persone ~ 1.5 milioni in Italia (prevalenza ~3%) ~ il 15-20% evolve a cirrosi a 20 anni dall’infezione 350.000 persone muoiono ogni anno per complicanze legate alla epatopatia cronica HCV correlata HCV è la causa primaria di OLT nel mondo Thomas DL, Nature Medicine 2013

Storia naturale dell’infezione da HCV Insufficienza epatica Acuta Infezione Cronica Cirrosi 1. Torresi, J, Locarnini, S. Gastroenterology. 2000. 2. Fattovich, G, Giustina, G, Schalm, SW, et al. Hepatology. 1995. 3. Moyer, LA, Mast, EE. Am J Prev Med. 1994. 4. Perrillo, R, et al. Hepatology. 2001. Insufficienza epatica 70% HCC OLT Stabilizzazione 3%/yr 30% 80% Morte 20% Guarigione

pregressa infezione da HCV Epatite cronica HCV-correlata anti-HCV positivo HCV-RNA rilevabile anti-HCV positivo HCV-RNA non rilevabile ⇩ pregressa infezione da HCV

Manifestazioni extra-epatiche l’infezione cronica da HCV è una malattia sistemica: le manifestazioni extra-epatiche possono colpire vari organi e sistemi con significativa morbilità e mortalità; il 40-75% dei pazienti con infezione cronica da HCV presenta almeno una manifestazione extra-epatica.

A) Associazione basata su prevalenza e patogenesi CM (sindrome clinica completa o incompleta) B) Prevalenza più elevata rispetto ai controlli LNH a cell B Gammapatie monoclonali Porfiria cutanea tarda Lichen planus C) In attesa di conferme Tireopatie autoimmuni Carcinoma della tiroide Sindrome sicca Alveolite-fibrosi polmonare Diabete mellito Nefropatie non crioglobulinemiche D) Osservazioni aneddotiche Psoriasi Neuropatie periferiche e centrali non crioglobulinemiche AR Poliarterite nodosa M. Bechet Poli/dermatomiosite Fibromialgia Orticaria cronica Prurito cronico Pseudo-sarcoma di Kaposi Eritema necrotico migrante Vitiligo Cardiopatie e miocarditi Ulcere corneali di Mooren Disfunzioni erettili

OBIETTIVI Tp ANTIVIRALE eradicazione dell’infezione virale (SVR12/24 = SUSTEINED VIROLOGICAL RESPONSE) HCV-RNA NON RILEVABILE 3-6 MESI DOPO LA FINE DELLA TERAPIA ⇩ prevenzione della progressione a cirrosi e HCC miglioramento della sopravvivenza

How has treatment improved for chronic hepatits C ? 6-12 mo 75% 2011 DAA P/R/PI 100% Peginterferon 80% 2002 Ribavirin Standard Interferon 2001 1998 55% 60% Sustained Response 1995 42% 39% 34% 40% 1991 16% 20% 6% 0% IFN IFN IFN/R IFN/R PegIFN PegIFN/R 6 mo 12 mo 6 mo 12 mo 12 mo 12 mo

Directly Acting Antivirals-DAA Inibitori di proteine non strutturali necessarie per la replicazione virale Indicati per tutti i genotipi virali In formulazioni orali interferon-free, spesso in associazione con RBV, mai in monoterapia Aumentano le percentuali di risposta Riducono la presenza di effetti collaterali Elevati costi con necessità di restrizioni di prescrizione

Criteri AIFA per accesso a DAAs dal 30.03.2017 Cirrosi Child A o B e/o con HCC con risposta completa a terapie resettive locali o loco-regionali non candidabili a trapianto epatico. Recidiva di epatite dopo OLT. Gravi manifestazioni extra-epatiche. Epatite cronica con fibrosi Metavir ≥ 3. In lista di trapianto epatico con MELD <25 e/o con HCC entro i criteri di Milano con lista di attesa di almeno 2 mesi. Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo. Epatite cronica con fibrosi Metavir F2 e/o comorbidità a rischio di progressione del danno epatico (HBV, HIV, malattie epatiche non virali, diabete in terapia, obesità, emoglobinopatie e coagulopatie congenite). Epatite cronica con fibrosi Metavir F0-F1 e/o comorbidità a rischio di progressione del danno epatico (HBV, HIV, malattie epatiche non virali, diabete in terapia, obesità, emoglobinopatie e coagulopatie congenite). Operatori sanitari infetti. Epatite cronica o cirrosi epatica in paziente con insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico. Epatite cronica nel paziente in lista d’attesa per trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo.

Risultati: SVR12 e SVR24

Risultati: SVR12 nei diversi GENOTIPI

Risultati: TOLLERABILITA'

Conclusioni la terapia con DAAs aumenta in modo considerevole la probabilità di eradicazione virale, raggiungendo percentuali che si aggirano intorno al 90%, maggiori per alcuni genotipi pur in pz con malattia avanzata; il genotipo più difficile da trattare appare essere il 3, indicando una clearance virologica più lenta.

HCC l'eradicazione virale nel paziente cirrotico non annulla il rischio di HCC alcuni studi hanno suggerito la possibilità di rischio aumentato di HCC in corso di terapia con DAAs i dati attualmente disponibili non autorizzano a pensare che tali farmaci possano modificare la storia della malattia in senso oncogeno nel nostro studio 5/134 pz hanno sviluppato HCC rispecchiando quello che è il rischio atteso nei pazienti non trattati (~ 3%/annuo).