Terapia antisecretiva: dall’uso all’abuso Dr. M. Mazzoleni MAP - Animatore di formazione Terapia antisecretiva: dall’uso all’abuso 25 marzo 2010 ASL PROVINCIA DI BERGAMO DIPARTIMENTO CURE PRIMARIE E CONTINUITA’ ASSISTENZIALE Formazione Interna “Il Medico di Continuità Assistenziale e l’appropriato uso dei farmaci”

LE RISORSE “ Solo due cose sono infinite, l'universo e la stupidità umana, e non sono sicuro della prima” Albert Einstein

DEFINIZIONE DI APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA “quando il beneficio che ci si aspetta da una cura supera, con un margine sufficientemente ampio, le attese conseguenze negative della terapia stessa (rapporto rischio/ beneficio)” 1. Chassin MR et al, Santa Monica: RAND Corporation, 1986.

CRI TERI PER VALUTARE L’APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA SECONDO IL MEDICATION APPROPRIATENESS INDEX (MAI) 1) In questa malattia il farmaco è efficace su end point clinici importanti per il paziente e non solo su end point di laboratorio? 2) La dose è corretta e la posologia è semplice, anche tenendo conto di altri farmaci contemporaneamente assunti? 3) C’è un rapporto favorevole tra il beneficio terapeutico atteso e il rischio di reazioni avverse? 4) È questo farmaco adeguato alle caratteristiche cliniche di questo particolare paziente, inclusa la vulnerabilità a reazioni avverse? 5) Si può escludere il rischio di interazioni dannose tra i farmaci prescritti? 6) In questo paziente con comorbilità si può ragionevolmente escludere che uno dei farmaci prescritti sia controindicato per una delle malattie presenti? 7) Il farmaco prescritto è meno costoso (o non più costoso) di altri egualmente indicati ed efficaci? 16. Barber N et al, Measuring the appropriateness of prescribing in primary care: are current measures complete? J Clin Pharm Ther 2005; 30: 533- 539.

Scopo della relazione Fornire indicazioni per il corretto uso e le differenti caratteristiche dei PPI nelle due più importanti situazioni di assunzione cronica di tali farmaci: prevenzione del danno gastrico da FANS e ASA a basso dosaggio (Nota AIFA - CUF 1) malattia da reflusso GE recidivante con o senza esofagite (Nota AIFA - CUF 48)

INIBITORI POMPA PROTONICA Gli IPP sono benzimidazolici sostituiti che, dopo l’assorbimento intestinale, hanno un’emivita plasmatica relativamente breve (1-2 ore); la lunga durata d’azione è legata al peculiare meccanismo d’azione che consiste nel blocco irreversibile dell’enzima H+/K+ATPasi (cosiddetta pompa protonica).

EQUIPOTENZA IPP “ La potenza e l’efficacia dei vari IPP, dall’analisi comparativa dei vari trial clinici, risulta essere molto simile sulla base dei milligrammi di sostanza utilizzata. Infatti,somministrati una volta al giorno a dosaggi standard, ottengono la guarigione endoscopica in più del 90% dei pazienti con ulcera duodenale (1-4 settimane di trattamento), con ulcera gastrica (dopo 6 settimane) e con MRGE erosiva (dopo 8 settimane)” INIBITORI DI POMPA PROTONICA ENZO UBALDI, CESARE TOSETTI - RIVISTA SIMG 4-5 2002

EFFETTI INDESIDERATI “ Gli IPP sono generalmente ben tollerati. La frequenza ed il tipo di effetti collaterali sono simili a quelli osservati con H2-antagonisti, non superano il 5% dei casi e non sono dose-correlati : i più frequenti sono cefalea, diarrea, dolore addominale e nausea” INIBITORI DI POMPA PROTONICA ENZO UBALDI, CESARE TOSETTI - RIVISTA SIMG 4-5 2002

INTERAZIONI Omeprazolo e lansoprazolo hanno una maggiore interazione potenziale rispetto a pantoprazolo Esomeprazolo ha un profilo potenzialmente simile all’omeprazolo Il cibo ritarda e riduce l’assorbimento e quindi la biodisponibilità di molti IPP per cui è preferibile farli assumere prima dei pasti Non prescrivere IPP in gravidanza e allattamento (cautela in epatopatia grave) INIBITORI DI POMPA PROTONICA ENZO UBALDI, CESARE TOSETTI - RIVISTA SIMG 4-5 2002

DIFFERENZE FARMACOLOGICHE TRA IPP Rabeprazolo e Esomeprazolo: maggiore rapidità d’azione. Pantoprazolo: minore interferenza con altri farmaci (anziani plurimedicati!) Rabeprazolo: favorito nel paziente epatopatico (non viene trasformato dal citocromo P450) Rabeprazolo e Pantoprazolo: non influenzano motilità gastrica Esomeprazolo: attenzione ai “metabolizzatori lenti”

Introduzione: l’impiego dei PPI Modificata la storia della patologia acido correlata Facilità di impiego per efficacia e rapidità d’azione Prescrizione regolamentata da note AIFA che non comprendono alcune delle indicazioni riportate in scheda tecnica e regolarmente registrate Uso per indicazioni non registrate  uso improprio

Introduzione: l’impiego dei PPI Dati di letteratura non univoci  raccomandazioni non uniformi nella diverse linee guida pubblicate Prescrizioni per patologia peptica acuta generalmente appropriate ed aderenti a note CUF Linee guida meno uniformi nelle patologie che richiedono un uso cronico o ripetuto del farmaco  più complessa aderenza a note CUF

Dimensione del problema Spesa annuale mondiale per farmaci PPI: 24 miliardi di $ Uso improprio: 50-60% (12-14 miliardi di dollari) In Italia la spesa per PPI costituisce il 5.8% della spesa farmaceutica totale ed è in costante incremento. 60 milioni PPI prescritti nel 2008 (provincia BG 1.5 milioni) Am. J. Med Oct 2009, OsMEd 2008

Dose di mantenimento (mg) Dosi Standard raccomandate dalle Linee Guida e costi giornalieri dei PPI Dose standard (mg) €/die Dose di mantenimento (mg) Lansoprazolo 30 (8,32) 0.59 15 (4,5) 0.32 Omeprazolo 20 (8,46) 0,60 10 (4,02) 0.28 Pantoprazolo 40 (8,57) 0,61 20 (4,74) 0.33 Rabeprazolo 20 (18,42) 1.31 10 (10,02) 0.71 Esomeprazolo 40 (23,88) 1.71 1.32 Ranitidina 300 (14,04) 1.00 150 (6,23) 0.44

NOTA CUF n°1 Gastroprotettori: misoprostolo esomeprazolo lansoprazolo omeprazolo pantoprazolo rabeprazolo misoprostolo + diclofenac* La prescrizione a carico del SSN è limitata: alla prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore: - in trattamento cronico con farmaci antiifiammatori non steroidei - in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio: - storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non guarita con terapia eradicante - concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici - età avanzata

FANS e ASA a basso dosaggio Nota CUF 1 esplicita e non lascia dubbi interpretativi Il medico prima di attuarla deve tener conto di: situazione di rischio del paziente gastrolesività dei diversi FANS concomitante terapia con ASA, Steroidi, Anticoagulanti

Danno Gastrointestinale da FANS I fattori di rischio per lo sviluppo di ulcera DEFINITO POSSIBILE Precedente malattia peptica Helicobacter pylori Precedenti complicanze GI in uso di FANS Fumo Età avanzata Concomitante uso di glucocorticoidi Concomitante uso di anticoagulanti Alte dosi di FANS/associazione di + FANS Comorbidità Uso di alcolici Sleisenger & Fordtran’s. Gastrointestinal and Liver Disease. 7th Edition 18

TOSSICITA’ G/I DEI FANS

CLASSIFICAZIONE DEI FANS IN BASE ALLA GASTROLESIVITA’ FANS A TOSSICITA’ NON DEFINITA: nimesulide FANS A TOSSICITA’ BASSA: ibuprofene, asa, diclofenac FANS A TOSSICITA’ MEDIA: sulindac, naproxene FANS A TOSSICITA’ MEDIO-ALTA: indometacina, ketoprofene FANS A TOSSICITA’ ALTA: piroxicam, ketorolac La gastroprotezione -LG AO Niguarda

GASTROLESIVITA’ DA FANS “ La gastrolesivita’ da FANS risiede nel blocco della ciclossigenasi 1 (COX1) con conseguente inibizione delle prostaglandine, che a livello gastrico hanno effetto citoprotettivo.”

I FANS: effetti indesiderati  La maggior parte degli effetti indesiderati riguarda il tratto gastrointestinale sotto forma di dispepsia e, nei casi più severi, di ulcere e di sanguinamenti. Il rischio è maggiore durante il primo mese di terapia, per cui la gastroprotezione è indicata nei pazienti a rischio dall’inizio della terapia cronica. 22

I FANS: effetti indesiderati Frequenza nella popolazione degli utilizzatori Dispepsia: più del 60% Ulcere: 15-30% degli utilizzatori cronici, con rischio più elevato a livello gastrico (duodeno 2-12%) Complicanze (es. sanguinamento, perforazioni): 1.0-1.5% di incidenza annua 23

Danno Gastrointestinale da FANS Le sedi interessate Le lesioni possono pertanto manifestarsi in: Esofago Stomaco Duodeno Piccolo intestino Colon forte evidenza di un rapporto causa-effetto tra uso di FANS e sviluppo di lesioni 24

Danno Gastrointestinale da FANS Le manifestazioni cliniche Nella maggior parte dei casi le lesioni sono asintomatiche. Asintomatiche Sintomatiche 19 % 42 % 58 % 81 % Armstrong, Blower, 1987 Singh, 1996 25

Gastroprotezione e HP Pz in trattamento con ASA storia di sanguinamento infezione da HP Eradicazione = Omeprazolo 10 mg/die nella prevenzione del sanguinamento Pz che assumono FANS storia di sanguinamento infezione HP PPI più efficace della sola eradicazione nel prevenire il risanguinamento

MAASTRICHT 2 - Statements and Recommendations H.P. e NSAIDs (FANS) MAASTRICHT 2 - Statements and Recommendations  L’eradicazione di H.P. è valida in utenti cronici NSAIDs (FANS) ma è insufficiente ad evitare completamente le ulcere peptiche correlate a NSAIDs .  Pazienti che sono nuovi utenti di NSAIDs dovrebbero essere testati per infezione da H. P. e, se positivo, ricevere terapia eradicante per evitare ulcera e/o emorragie gastro-duodenali.  Pazienti che sono utenti di aspirina a lungo termine con episodio di emorragia gastro-duodenale dovrebbero essere testati per H.P. e se positivi ricevere terapia eradicante.  In pazienti con terapia NSAIDs a lungo termine e ulcera peptica e/o ulcera emorragica, la terapia di mantenimento con IPP è superiore alla eradicazione di H. P. per prevenire recidive.

Gastroprotezione e HP Raccomandazioni per l’APPROPRIATEZZA DIAGNOSTICO-TERAPEUTICA DELLE PATOLOGIE GASTROESOFAGEE E DELLA INFEZIONE DA HELICOBACTER PYLORI Raccomandazioni elaborate sulla base delle linee-guida presenti in letteratura per l’adozione nella realtà locale AGGIORNAMENTO 2007 DA REVISIONE DELLA LETTERATURA E DELLE LINEE GUIDA MAASTRICHT III 2005 FORMAZIONE SUL CAMPO MAP ASL 1 BERGAMO 2007

Gastroprotezione e HP

HOW TO TREAT 1° linea-> PPI- C 500BID- A 1000BID 7G 1° linea--> PPI- C 500BID- M 500BID 7G 2° linea --> PPI BID- LEVOFLOXA250BID+A1000BID o TIN500BID 10 GG 3° linea-->QUADRUPLICE 10 GG (IPP-Bism120MQID-Metro500BID-Tetra500QUID )

Conclusioni e raccomandazioni Gastroprotezione generalizzata con PPI in pz che assumono FANS oppure ASA a basso dosaggio non è giustificata (1 emorragia/117 pz trattati) riservata solo per i pz a rischio La dose raccomandata è quella di mantenimento

Conclusioni e raccomandazioni PARACETAMOLO come analgesico I scelta meglio FANS meno gastrolesivi, evitare associazioni FANS no FANS in pz dove un’emorragia comporta pericolo la vita uso appropriato dei COX-2 (COX-2 + PPI non supportata) eradicare HP nei pazienti in terapia con ASA (FANS?)

La gastroprotezione -LG AO Niguarda Conclusioni e raccomandazioni La terapia steroidea non comporta da sola gastrolesività, e non necessita di profilassi con gastroprotettore In corso di terapia con anticoagulanti non esiste rationale per l’uso di gastroprotettori La gastroprotezione -LG AO Niguarda

NOTA CUF n°48

GERD: malattia cronica benigna Tuttavia… La morbilità è alta La qualità di vita può essere compromessa Una precoce recidiva dei sintomi e/o dell’esofagite è molto frequente (75%-90% entro sei mesi) Le complicanze si sviluppano in una percentuale che può arrivare fino al 20% dei pazienti

Progressione della GERD dopo 2 anni NERD Gravità basale della GERD 73.9% 25.3% 0.8% 0.4% NERD LA A/B LA C/D Barrett's confermato Gravità della GERD dopo 2 anni Gastroenterology suppl., DDW 2006 37

Linee guida europee: GERD La diagnosi: - analisi sintomi e storia - coadiuvata da trial di trattamento Anormalità endoscopiche si trovano in <50% pz Il trattamento dovrebbe iniziare con un PPI La maggioranza dei pz necessita terapia a lungo termine Chirurgia anti-reflusso può essere efficace,meno prevedibile European practice guidelines are reflected in the conclusions of an international multidisciplinary workshop held in Genval, Belgium 1999. This workshop took European and USA/Canadian guidelines into account, plus information from literature reviews and experience. Like the USA guidelines, these guidelines also recommend the use of PPIs as first-line therapy. PPIs are considered to be more effective than H2RAs for GORD therapy. Workshop multidisciplinare, Belgio nel 1999. Dent et al., BMJ 2001; 322: 344–7 38

GERD: scopi della terapia Alleviare i sintomi Migliorare la qualità della vita Guarire dall’esofagite (se presente) Evitare complicanze Cambiare la storia naturale Efficienza economica

GERD: terapia di mantenimento Terapia intermittente brevi periodi di terapia con lunghezze prefissate (2-4 settimane) suggeriti dal medico (GERD LIEVE) Terapia di mantenimento continuativa assunzione giornaliera per mesi o anni per prevenire le recidive (ESOFAGITE GRAVE) Terapia al bisogno terapia iniziata dal paziente solo quando i sintomi sono presenti (NERD, per pochi giorni – Talley 2001)

Perché la terapia al bisogno (ON DEMAND)? Gli attacchi sintomatici sono auto-limitantesi e possono essere ulteriormente accorciati iniziando il trattamento senza ritardo È facile e pratica È focalizzata sul controllo dei sintomi È più favorevole come costo-efficacia

Il trattamento al bisogno Il farmaco ideale: Profonda soppressione della secrezione acida Rapido inizio dell’azione Lunga durata Altamente tollerabile Effetto stabile, indipendente da interazioni Basso rischio di effetti avversi Risposta terapeutica prevedibile

Terapia al bisogno: controindicazioni Nessuna terapia al bisogno nelle seguenti condizioni: Esofagite erosiva severa Complicanze dell’esofagite da reflusso Sintomi extraesofagei

Scelta tra i PPI per il trattamento: Alleviare i sintomi Guarire l’esofagite Modo di somministrazione Comodità di somministrazione Controllo dell’acidità intragastrica Rapidità di azione Affidabilità Sicurezza, comprese interazioni con altri farmaci

I PPI sono tutti uguali? Rabeprazolo ed esomeprazolo raggiungono l’inibizione acida più rapidamente degli altri PPI -> Un esordio più rapido dell’inibizione acida è associato a più rapido sollievo dei sintomi L’effetto di rabeprazolo è meno dipendente dall’aspetto genetico che per gli altri PPI ->Minor variabilità tra soggetti porta a un effetto più prevedibile Esomeprazolo, auto-inibendo il proprio catabolismo, rende tutti i pazienti dei metabolizzatori lenti, ma li espone a potenziali interazioni con altri farmaci 45

Cause di fallimento dei PPI Terapia inadeguata (farmaco, dose, tempi, compliance) Causa dell’esofagite: reflusso non-acido Nocturnal Acid Breakthrough (NAB) Metabolismo rapido (polimorfismo genetico del CYP2C19) “PPI resistente”

GERD: nuovo algoritmo per il trattamento Endoscopia Tytgat et al, 2008

TAKE HOME MESSAGES  la terapia di mantenimento continuativa con PPI assicura un’effettiva remissione dell’esofagite erosiva fino all’80-90% dei casi  la terapia “al bisogno” è pratica e più economica e può essere efficace in molti pazienti con sintomi lievi o moderati di MRGE  la terapia “al bisogno” non è indicata nei pazienti con esofagite severa, sintomi extra-esofagei ed esofago di Barrett

TAKE HOME MESSAGES  … è ormai dimostrato che gli episodi di reflusso sono molto più frequenti di giorno e quindi è più razionale somministrare gli IPP al mattino…  per il reflusso notturno IPP la sera oppure IPP doppia somministrazione oppure una dose serale di H2-antagonisti

Nome e Cognome Qualifica Ente di appartenenza “Valutazione dell’efficacia di un intervento integrato per la razionalizzazione della prescrizione ed il controllo della spesa farmaceutica nel territorio dell’ASL di Bergamo” Progetto Collaborativo Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo, Azienda Sanitaria Locale di Bergamo, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano Nome e Cognome Qualifica Ente di appartenenza Dr. BULLA CLAUDIO Medico di Cure Primarie ASL Provincia di Bergamo   Dr LUCIFORA SALVATORE Dr. NOBILI ALESSANDRO Ricercatore Ist. Ricerche Farmacologiche “M.Negri” Dr. PASINA LUCA Dr.ssa RUTILI MARIA ROSARIA Dr.ssa LORINI MONIA Farmacista Azienda Ospedali Riuniti Bergamo Dr.ssa RAFFAELLI MARIA PIA Dr.ssa MANGIA MARINA Specialista Ospedaliero Dr. NEGRINI FRANCESCO Dr. MAZZOLENI MARZIO