Analisi DNA per bS - enzimi di restrizione Mst II requires an A to cut, therefore, WT allele is smaller, next sites flank--mutant is bigger                                       

Altre malattie genetiche Hb Varianti strutturali - alterano il polipeptide (in qualche caso varianti con tasso di sintesi alterato) Persistenza ereditaria emoglobina fetale (HPFH)- clinicamente benigna altera switch sintesi catene da g a b Oltre alle talassemie e alla persistenza ereditaria di emoglobina fetale, le mutazioni sono responsabili della produzione di varianti cosidette strutturali

Varianti strutturali

Mutazioni che interessano i geni della emoglobina

........ Mutazioni ......... MUTAZIONI CHE INTERESSANO LA SUPERFICIE DELLA MOLECOLA MUTAZIONI CHE INTERESSANO IL SITO ATTIVO MUTAZIONI IN CUI VIENE INTERESSATO IL RIPIEGAMENTO MUTAZIONI CHE INTERESSANO LA ZONA DI INTERAZIONE TRA LE QUATTRO SUBUNITA’

+ 400 VARIANTI STRUTTURALI + 95% MUT.PUNT. CATENE ALFA E BETA

141 RESIDUI ALFA 146 RESIDUI BETA 2583 SOSTITUZIONI BASI 1690 SOSTITUZIONI AA

Mutazioni sostituenti un aminoacido Varianti instabili Differenze di concentrazione Alterazioni molecolari traduzionali e post-traduzionali Alterata funzione

Le varianti instabili tendono ad essere denaturate con formazione di corpi inclusi (corpi di Heinz) attaccati alla membrana dell’eritrocita mediante legami idrofobici alterandone la permeabilita’ e favorendo la lisi del globulo rosso

ma attenzione...... una alterata concentrazione della molecola può derivare non solo da una modificazione della velocità di sintesi bensì da una differente stabilità della molecola

hemoglobin Grady was unique in having an insertion of threonine- glutamic acid-phenylalanine between amino acids 118 and 119 of the alpha chain. The underlying genetic alteration responsible for hemoglobin Grady appears to be a tandem duplication of nine base pairs

Varianti frame-shift

Nove combinazioni differenti della tripletta del codone di terminazione: tre sono canoniche di terminazione, quattro casi diversi di mutazione che hanno dato luogo a varianti

catena alfa1

catena alfa2

catena gamma A

catena gamma G

catena delta

catena beta

Conclusioni Emoglobinopatie costituiscono un problema medico assai importante e presentano una distribuzione etnica di cui i medici devono essere consapevoli. Le varianti strutturali della Hb, come le mutazioni che conferiscono la anemia falciforme, modificano la molecola mentre le talassemie sono il risultato di mutazioni che modificano il livello di una delle due subunità della emoglobina. Le talassemie seguono alla produzione insufficiente di Hb e all’accumulo non bilanciato di subunità globiniche. Le alfa talassemie sono di solito dovute a delezioni mentre le beta talassemie sono di solito dovute a mutazioni puntiformi.