TRASMISSIONE ADRENERGICA

parasimpatico simpatico

Midollo spinale parasimpatico simpatico somatico Organi effettori pre-gangliare neurone ganglioplegici acetilcolina acetilcolina acetilcolina Muscolo scheletrico recettore nicotinico recettore nicotinico acetilcolina Midollare del surrene post-gangliare neurone acetilcolina noradrenalina adrenalina recettori muscarinici recettori adrenergici simpaticomimetici Organi effettori simpaticolitici

Recettori α1 I recettori α1stimolano l’idrolisi dei fosfoinositidi – IP3 eDAG Proteina gq liberazione del Cai dai siti di deposito intracellulari –PKC Attivano le MAP-chinasi e PI-3 chinasi

Recettori α2 Inibisce attivitá adenililciclasi. AMPc Proteina Gi Attivazione dei recettori α2 sulle piastrine – inibizione aggregazione

RECETTORI β Recettori β1, β2, β3 Proteina Gs AMPc

Recettori Dopaminergici Tipo D1 Tipo D2 La terminologia è piuttosto confusa

Regolazione dei recettori Desensibilizzazione- tolleranza, refrattarietá, tachifilassi. Sequestro del recettore Down regulation Fosforilazione della parte citoplasmatica del recettore – PKA o βARK

La noradrenalina può attivare tutti i sottotipi recettoriali

AGONISTI α1A,B,C fenilefrina, metossamina α2A clonidina, oximetazolina α2B,C prazosina β1 dobutamina β2 terbutalina β3 BRL37344 D1 dopamina, fenoldopam D2 dopamina, bromocriptina

SINTESI DI NORADRENALINA E ADRENALINA L-tirosina Tirosina idrossilasi DOPA (Diidrossifenilalanina) DOPA decarbossilasi Dopamina Dopamina--idrossilasi L-noradrenalina * nella midollare del surrene N-metil-transferasi L-adrenalina *

Noradrenalina fibre simpatiche post-gangliari Adrenalina midollare del surrene Dopamina sistema extrapiramidale sistema periferico

fibra simpatica postgangliare Diffusione, metabolismo varicosità fibra simpatica postgangliare Recettore adrenergico pre-sinaptico (2) Diffusione, metabolismo NA recettori postsinaptici (1, 2, 1, 2) Cellula effettrice

Principali organi innervati dal sistema adrenergico cuore Sistema adrenergico vasi polmoni

Noradrenalina Adrenalina 1 2 1 2 3 Noradrenalina Adrenalina Isoprenalina Isoprenalina

Localizzazione Effetto Meccanismo di trasduzione 1 2 m. liscia vasale contrazione IP3/DAG m. dilatatore dell’iride contrazione (midriasi) m. liscia intestinale pareti sfinteri rilassamento contrazione 2 autorecettori adrenergici inibizione rilascio NA AMPc m. liscia vasale contrazione Blocco canali Ca++ piastrine aggregazione

(IP3) MLCK Ca++ MLCK (attiva) miosina-P (+ actina) CONTRAZIONE La Noradrenalina e l’adrenalina contraggono la muscolatura liscia vasale 1 fosfatidilinositolo fosfolipasi C (PLC) Gq (IP3) MLCK Ca++ MLCK (attiva) miosina miosina-P (+ actina) CONTRAZIONE

La Noradrenalina blocca i canali del Ca++ voltaggio-dipendenti 2 Ca++ 8 9 7 6 4 3 2 5 1 10 12 11 recettore 2 Ca++ NA 2 ? K+

Meccanismo di trasduzione Localizzazione Effetto Meccanismo di trasduzione 1 Cuore inotropo + cronotropo + AMPc batmotropo + dromotropo + Rene secrezione di renina 2 m. liscia d’organo rilassamento AMPc m. liscia vasale rilassamento fegato glicogenolisi m. scheletrica glicogenolisi 3 t. adiposo lipolisi AMPc

minore sintesi di glicogeno [2] fosfosfo- diesterasi AMP proteina - P Proteinchinasi A (2 subunità) Gs fosforilazione e funzionalizzazione di proteine cAMP fosfatasi catalitica adenilato- ciclasi regolatrice + P P proteina ATP maggiore lipolisi [3] minore sintesi di glicogeno [2] maggiore decomposizione di glicogeno [2] attivazione canali ionici [1] rilasciamento muscolatura liscia [2]

La Noradrenalina e l’adrenalina aumentano i parametri cardiaci 1 AC Gs P ATP cAMP PKA Ca++ EFFETTO INOTROPO POSITIVO

La Noradrenalina e l’adrenalina aumentano i parametri cardiaci 1 AC Gs P ATP cAMP PKA Na+ EFFETTO CRONOTROPO POSITIVO

La Noradrenalina e l’adrenalina aumentano i parametri cardiaci K+ NA 1 AC Gs P ATP cAMP PKA K+ EFFETTO DROMOTROPO POSITIVO

L’adrenalina rilascia la muscolatura liscia d’organo (es. bronchi) NA Adr 2 fosfatidilinositolo 1 fosfolipasi C (PLC) AC Gs Gq ATP (IP3) cAMP MLCK P Ca++ PKA MLCK (attiva) miosina miosina-P (+ actina) CONTRAZIONE

L’adrenalina attiva la lipolisi e la glicogenolisi 2 3 Gs AC ATP PKA cAMP lipasi (cellule adipose 3) fosforilasi (cellule epatiche 2) grasso neutro glicogeno ac. grassi glucosio LIPOLISI GLICOGENOLISI

Muscolatura liscia vascolare 1 2 Muscolatura liscia vascolare CONTRAZIONE RILASSAMENTO Adrenalina Noradrenalina 2 (m. scheletrica) 1 (cute, mucosa) costrizione rilassamento

Meccanismo di trasduzione Dopamina Localizzazione Effetto Meccanismo di trasduzione D1 S.N.C. Controllo movimenti AMPc IP3/DAG m. liscia vasale rilassamento D2 S.N.C. Controllo movimenti AMPc terminazioni nervose inibizione rilascio Na e Adr. Ca++

AGONISTI ADRENERGICI AD AZIONE DIRETTA AD AZIONE INDIRETTA Adrenalina Dobutamina Dopamina Fenilefrina Noradrenalina AD AZIONE INDIRETTA Amfetamina Tiramina cocaina AD AZIONE MISTA Efedrina metaraminolo

SIMPATICOMIMETICI DIRETTI SIMPATICOMIMETICI INDIRETTI effetti 1, 2, 1, 2 SIMPATICOMIMETICI INDIRETTI effetti 1, 2, 1

RECETTORI ADRENERGICI 1 2 1 2 inibizione rilascio NA, inibizione liberazione insulina. vasocostizione, aumento pressione arteriosa, midriasi, rilassamento m. intestinale e vescicale (contrazione sfinteri). aumento parametri cardiaci. vasodilatazione, broncodilatazione, rilassamento m. uterina, aumento della glicogenolisi.

Adrenalina (1, 2, 1, 2) Fenilefrina Efedrina Amfetamina Meccanismo Recettore Fenilefrina (Ribex spray nasale®) diretto 1 Efedrina indiretto (diretto) , 1 Amfetamina indiretto , 1 Isoprenalina diretto 1, 2 Salbutamolo diretto 2

2. Derivati non catecolici elevata potenza 1. Derivati catecolici rapida inattivazione scarsa penetrazione SNC potenziale azione indiretta 2. Derivati non catecolici maggiore durata d’azione maggiore penetrazione SNC 3. Sostituzione sull’N aminico maggiore selettività verso i recettori 

Simpaticomimetici 1 2 Adrenalina Noradrenalina 1 2 Isoprenalina Fenilefrina Nafazolina Ossimetazolina Salbutamolo Orciprenalina Salmeterolo Fenoterolo

Effetti sui tessuti α1 : contrazione muscoli lisci vasali innervati Muscolo dilatatore pupillare Piloerezione Stimola la glicogenolisi Cuore (forza di contrazione)

α2 Aggregazione delle piastrine NB sulle terminazioni nervose adrenergiche e colinergiche ---------- inibizione

β1 Cuore aumenta forza di contrazione e frequenza. Muscolatura liscia bronchiale, utero e vasi-------rilassamento Captazione di K muscoli scheletrici Attiva glicogenolisi (uomo)

ADRENALINA EFFETTI Aumenta la frequenza e la forza della contrazione cardiaca Aumenta la pressione sistolica diminuicse la diastolica Diminusice la resistenza vascolare periferica Causa broncodilatazione Iperglicemia (aumento glicogenolisi) Lipolisi

ADRENALINA USI BRONCOSPASMO GLAUCOMA (Sol. 2%) SHOCK ANAFILATTICO IN ANESTESIOLOGIA (1:100.000) TAMPONI NASALI E GENGIVALI

Aumento del drenaggio Midriasi Miosi M. Ciliare (M) Canale di Schlemm parasimpatico simpatico M. Ciliare (M) M. sfintere della pupilla M. dilatatore della pupilla () (M) Canale di Schlemm Midriasi Miosi Aumento del drenaggio

NORADRENALINA EFFETTI Vasocostrizione Stimolazione contrattilitá cardiaca Riflesso dei barocettori – bradicardia (aumento della stimolazione vagale) Aumento della pressione diastolica e sistolica USO TERAPEUTICO Shock – preferita la dobutamina

ISOPROTERENOLO EFFETTI Vasodilatazione Aumento della forza e frequenza cardiaca Diminuzione pressione diastolica (marcata) Aumento pressione pressione sitolica (marcato) Diminuzione delle resistenze periferiche

DOPAMINA Stimola recettori β1 del cuore A dosi alte vasocostrizione Aumenta il flusso ematico renale. USI TERAPEUTICI SHOCK

ALTRI DOBUTAMINA. Insufficienza cardiaca congestizia CLONIDINA. Ipertensione essenziale

AZIONE INDIRETTA Liberazione di noradrenalina dalle terminazioni presinaptiche. Amfetamina. Tiramina non clinicamente utile. (formaggi stagionati, Chianti)

INDIRETTA EFEDRINA METARAMINOLO Non é una catecolamina Aumenta pressione sistolica e diastolica Broncodilatazione Stimolazione SNC Associazione nella miastenia grave METARAMINOLO Aumenta la pressione SHOCK

Indicazioni terapeutiche degli -mimetici fenilefrina (breve durata d’azione) Decongestionanti della mucosa nasofaringea efedrina, pseudoefredina (media durata d’azione) nafazolina (lunga durata d’azione) glaucoma (dipivrefrina) In campo oftalmologico esame fondo oculare (adrenalina) decongestionante congiuntivale (fenilefrina) In associazione con anestetici locali (adrenalina, fenilefrina) Ritodrina e terbutalina Parto prematuro

Impieghi terapeutici delle catecolamine ferite diffusamente sanguinanti (adrenalina, noradrenalina) Locale a scopo di vasocostrizione in associazione con anestetici locali (adrenalina) glaucoma (dipivefrina) shock circolatorio (adrenalina, dopamina*) Per via sistemica shock anafilattico (adrenalina) D1 vasodilatazione renale *Dopamina (infusione 1 mg/min) 1 aumento parametri cardiaci

Malattie cardiovascolari Aumento della pressione Ipotensione ortostatica cronica (efedrina) Shock Shock cardiogeno Riduzione flusso ematico Emostasi (adrenalina, cocaina) Decongestione nasale Associazione anestetici locali Cardiologia Blocco cardiaco completo (isoprenalina, adrenalina) Arresto cardiaco

Altri Anafilassi (adrenalina 0.3-0.5 mg, parenterale) Oftalmologia (fenilefrina, midriatico) Affezioni urogenitali (Ritodrina, terbutalina) SNC Narcolessia: modafinil Sindrome d’iperattività-deficit dell’attenzione (ADHD): metilfenidato

Controindicazioni all’uso delle catecolamine ipertensione ipertiroidismo sclerosi coronarica sclerosi vascolare generalizzata