Epatite acuta slatentizzata Clinical Case Epatite acuta slatentizzata UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI GENOVA SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN MALATTIE DELL’APPARATO DIGERENTE Relatrice: Ylenia Marten Canavesio Tutor: Professoressa Zentilin Patrizia

con urine ipercromiche e feci acoliche Donna, A. M., di anni 81 accede in PS per comparsa di ittero con urine ipercromiche e feci acoliche

3 Anamnesi generale A Ottobre 2017 diagnosi di LNH localizzato in sede laterocervicale e sovraclaveare sinistra (linfoma B a grandi cellule, stadio IIa), trattato con Rituximab e schema CHOP; Trattamento interrotto ad Aprile 2018; Alla PET di Luglio 2018 assenza di lesioni a elevato metabolismo glucidico. 3

4 Anamnesi generale (2) Nelle valutazioni di screening virologico: HBcAb positivo; HBeAb positivo; HBsAg negativo; HBsAb negativo; HBV-DNA negativo; HIV negativo; Anti- HCV negativo Iniziata terapia con Lamivudina (LAM), interrotta a Ottobre 2018 4

Anamnesi generale (3) Anamnesi familiare 5 Anamnesi generale (3) Ipertensione arteriosa in terapia con Valsartan e Idroclorotiazide; Diverticolosi del colon. Anamnesi familiare 3 figli, 1 affetto da NHL a 25 anni, trattato con CT e allotrapianto di midollo; Padre deceduto per neoplasia polmonare; Sorella con neoplasia uterina. 5

In Pronto Soccorso Hb 15,1g/dl; Plts 109x10E9/l;GB 6.88x10E9/l, EE: Hb 15,1g/dl; Plts 109x10E9/l;GB 6.88x10E9/l, INR 2.45; creatinina 0.8mg/dl; Bilirubina totale 21.42mg/dl; Bilirubina diretta 15.5mg/dl; ALT 1113U/l; ALP/GGT 140/67U/l; LDH 416U/l, amilasi 10U/l; 6

In Pronto Soccorso (2) 7 Rx torace nn; ECT Addome superiore: fegato di dimensioni aumentate, a ecostruttura accentuata, disomogenea di tipo steatosico; colecisti alitiasica; modesta dilatazione del coledoco (6-7mm) senza evidente contenuto; non dilatazioni delle VBI; nulla da segnalare a pancreas e milza. TC addome: non lesioni a fegato; colecisti con pareti iperemiche e edematose in quadro di aspetto flogistico; vie biliari alitiasiche non dilatate; non liquido libero in cavità peritoneale. Visita chirurgica: non indicazione chirurgica. 7

In Pronto Soccorso (3) HBsAg pos; HBsAb 0; HBcAb pos; Anti-HCV neg; 8 In Pronto Soccorso (3) HBsAg pos; HBsAb 0; HBcAb pos; Anti-HCV neg; Anti-HAV totali pos; HAV IgM neg; 8

All’ingresso in reparto 9 All’ingresso in reparto Esame obiettivo: Paziente vigile, orientata in TSP, apiretica, collaborante, itterica, non edemi declivi. ACV valida e ritmica, apparentemente non soffi. EOA: addome trattabile, non dolente nè dolorabile alla palpazione profonda, Murphy neg; Blumberg neg, fegato palpabile a due dita dall’arcata costale, normotimpanismo, peristalsi presente. EOP: MV normotrasmesso a tutti gli ambiti, non rumori patologici aggiunti. PV nn. 9

In reparto EE aggiuntivi: 10 HBV-DNA all’ingresso 5.15x10^7 UI/ml; HBsAg pos, HBsAb neg, HBcAb pos, HBcAb IgM neg, HBeAg neg, HBeAb pos. Anti-HDV IgM neg, Anti-HDV Ag neg. Anti-HEV tot pos; Anti-HEV IgM neg. CMV e EBV pregressi. Autoimmunità neg. 10

11 Diagnosi Riattivazione di infezione da HBV in paziente sottoposta a CT con Rituximab 11

Terapia Inizia trattamento con Entecavir (ETV), in prima giornata a 0.5mg, aumentato a 1 mg il giorno seguente; In quarta giornata, per il il costante aumento della bilirubina (27,52mg/dl), passaggio a terapia con Tenofovir fumarato (TDF).

Recommended rescue strategies Resistance pattern Recommended rescue strategies LAM resistance Switch to TDF or TAF TBV resistance ETV resistance ADV resistance If LAM-naïve: switch to ETV or TDF or TAFIf LAM-resistance: switch to TDF or TAFIf HBV DNA plateaus: add ETV or switch to ETV TDF or TAF resistance If LAM-naïve: switch to ETVIf LAM-R: add ETV Multidrug resistance Switch to ETV plus TDF or TAF combination ETV, entecavir; TDF, tenofovir disoproxil fumarate; TAF, tenofovir alafenamide; LAM, lamivudine; ADV, adefovir; TBV, telbivudine. Da Pietro Lampertico, et al, EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection, Journal Of Hepatology, 23 Marzo 2017, vol. 67

Andamento clinico HBV-DNA in settima giornata di ricovero 1.5x10^6 UI/ml; Insufficienza epatica: Costante incremento dei valori di bilirubina (picco di 32.35mg/dl); Progressivo calo delle transaminasi ( ALT da 1113 a 169U/l, AST da 1012 a 235U/l); Progressivo peggioramento dell’INR (2.51) e della coagulazione; Comparsa di ascite e edemi declivi in X giornata di ricovero; Progressivo calo di albumina (2.8g/dl); Comparsa di dolore epigastrico, nausea e vomito.

Danno tubulare da Tenofovir (TDF) Andamento clinico (2) In IX giornata di ricovero, peggioramento dei livelli di creatinina (1,6mg/dl) Danno da Bilirubina Danno tubulare da Tenofovir (TDF) Fosforo 2,3mg/dl; Sodiuria 84mEq/24h; potassiuria 41,2mEq/24h; fosfaturia 0.59g/24h; Potassio 4.1mmol/l; pH urinario 5.5, acidosi metabolica con 16.7mmol/l di bicarbonati.

Consulenza Nefrologica Referto: Paziente affetta da LNH in remissione trattato con Rituximab che ha presentato danno epatico acuto da infezione da Virus B. Agli esami ematochimici IRA (creatinina 0.92.4mg/dl), probabilmente da danno tubulare da pigmenti (bilirubina 32.2mg/dl) associato a possibile danno da tenofovir. EO mucose asciutte, presenza di ascite e di modesti edemi presacrali, torace non rumori di stasi, diuresi 1200-1300cc/die. Si consiglia di sospendere il diuretico, mantenere adeguata idratazione, albumina 1flx3. In terapia NaHCO3 1gx2. Monitorare funzione renale (creatinina, urea e acido urico), ioni, EGA venoso, sodiuria/die.

Andamento clinico (3) Per l’IRA, aggiustamento posologico del tenofovir. Per ulteriore peggioramento della funzionalità renale, passaggio a Entecavir. Complicanza: comparsa di emorroidi e sospetto ascesso rettale; per il rischio infettivo inserito in terapia metronidazolo.

Decesso Tentativo di supporto con dopamina. In XIV giornata di ricovero, grave peggioramento della situazione: Comparsa di ipotensione; Anuria con ulteriore incremento della creatinina (4.5mg/dl) e dell’azotemia (189mg/dl); Ulteriore scadimento della funzionalità epatica; Grave alterazione della coagulazione (INR 4.14); Acidosi metabolica (pH 7.29, HCO3 12,9mmol/l); Alterazione dello stato di coscienza. Tentativo di supporto con dopamina. In XVI giornata di ricovero, decesso.

Non sviluppate resistenze farmacologiche o mutazioni virali. HBV-DNA 36800 UI/ml; Non sviluppate resistenze farmacologiche o mutazioni virali.

Riattivazione di HBV in pazienti sottoposti a CT o terapie immunosoppressive Improvviso e rapido incremento dell’HBV-DNA, di almeno 100 volte, in pazienti con HBV-DNA positivo già in precedenza Ricomparsa di HBV-DNA in soggetti che non manifestavano viremia prima dell’inizio di terapia immunosoppressiva o chemioterapia per neoplasie Da Rohit Loomba et al, Hepatitis B reactivation associated with immune suppressive and biological modifier therapies: current concepts, management strategies and future directions, Gastroenterology. 2017 May; 152(6): 1297–1309.

Fasi della riattivazione Da Rohit Loomba et al, Hepatitis B reactivation associated with immune suppressive and biological modifier therapies: current concepts, management strategies and future directions, Gastroenterology. 2017 May; 152(6): 1297–1309.

Epidemiologia 350 milioni di persone affette da infezione cronica da HBV nel mondo. Da 5 a 50% Anti-core positivi. Nei soggetti sottoposti a chemioterapia per malattie neoplastiche ematologiche, riattivazione di virus B in Anti-core positivi dell’8.9%-41.5% dei soggetti (Rischio stimato del 6.3%). La riattivazione può comparire da due settimane dall’inizio della terapia a 1 anno dopo la fine della terapia (con casi segnalati di riattivazione a più lungo termine). Law MF et al, Prevention and management of hepatitis B virus reactivation in patients with hematological malignancies treated with anticancer therapy. World J Gastroenterol 2016; 22(28): 6484-6500

Fattori di rischio Sesso maschile Età avanzata Sierologia, genotipo, HBV-DNA e ALT basali Eventuali coinfezioni (HDV, HIV..) Aggressività della patologia ematologica e tipo di malattia (linfoma a più alto R) Schema chemioterapico Law MF et al, Prevention and management of hepatitis B virus reactivation in patients with hematological malignancies treated with anticancer therapy. World J Gastroenterol 2016; 22(28): 6484-6500

Rischio di riattivazione Agenti che riducono le cellule B: Rituximab, ofatumumab, ustekinumab, natalizumab, alemtuzumab, ibritumomab Alto R Alte dosi di corticosteroidi; Antracicline comprese doxorubicina, epirubicina; Inibitori del TNF-alfa inclusi infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab; Terapie a base di CK quali abatacept, ustekinumab, mogamulizumab, natalizumab, vedolizumab, Inibitori delle immunofilline come ciclosporina inibitori delle TK come imatinib, nilotinib, Inibitori dei proteasomi come bortezomib; Histone deacetylase inhibitors (HDIs). R moderato Dosi basse-moderate di corticosteroidi; Antimetaboliti, azathioprine, 6-mercaptopurine, methotrexate. R basso In pazienti HBsAg negativi e anti-HBc positivi

Terapia profilattica Da Rohit Loomba et al, Hepatitis B reactivation associated with immune suppressive and biological modifier therapies: current concepts, management strategies and future directions, Gastroenterology. 2017 May; 152(6): 1297–1309.

Terapia di scelta e durata In pazienti HBsAg negativi e anti-HBc positivi a alto rischio di riattivazione Lamivudina è farmaco di I scelta riduce il rischio di riattivazione al 13% (vs 61% senza terapia), ma rischio di sviluppo di resistenze. Possibile considerare Entecavir e Tenofovir (riducono il rischio di riattivazione al 6,6% vs 30%). Durata della terapia: almeno 18 mesi dopo l’interruzione della chemioterapia, con monitoraggio durante la terapia e per almeno 12 mesi dopo l’interruzione. Da Pietro Lampertico, et al, EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection, Journal Of Hepatology, 23 Marzo 2017, vol. 67

Mortalità 15% dei soggetti anti-Hbc con riattivazione di epatite B. 30% in soggetti con riattivazione non trattati vs 12% in soggetti trattati con tp antivirale. 17% se tp con Lamivudina vs 3.5% se tp con Entecavir. Cholongitas E, Haidich AB, Apostolidou-Kiouti F, Chalevas P, Papatheodoridis GV. Hepatitis B virus reactivation in HBsAg-negative, anti-HBc-positive patients receiving immunosuppressive therapy: a systematic review. Ann Gastroenterol. 2018;31(4):480-490.

Discussione Precoce interruzione della terapia profilattica con Lamivudina a 6 mesi dalla fine della terapia con Rituximab. La via del non ritorno: risposta alla terapia antivirale pronta e significativa, ma danno epatico già consolidato, senza possibilità di recupero.

Grazie per l’attenzione