1 Univerisity of Florence, 2 AOU Careggi, Department of Neurology II A monocentric retrospective observational study of population of MS patients treated with rituximab M. Di Cristinzi 1,2, B. Forci 1,2, A. Mariottini 1,2 , A. Barilaro 2, C. Mechi 2, E. Magnani 2, L. Massacesi 1,2, A. Repice 2 1 Univerisity of Florence, 2 AOU Careggi, Department of Neurology II Buongiorno a tutti, oggi vi presenterò un’overview sulla popolazione di pazienti affetti da SM in terapia con RTX nel nostro centro sclerosi multipla della SOD neurologia 2 dell’ospedale caregggi. , ocrelizumab demonstrated increased antibody-dependent cellular cytotoxicity and reduced complement-dependent cytotoxicity, which might additionally lead to reduced immu- nogenicity and increased tolerability

RITUXIMAB Rituximab is a first-generation chimeric monoclonal antibody made by fusing a murine Fab domain with a human Fc domain Mechanism of Action: depletion of CD20+ B cells the Fc domain activates various immune mechanisms Rituximab probably affects the whole spectrum of B-cell function, and secondary changes in T-cell function such as induction of immunoregulatory T cells. 90% of circulating B-cells are killed within 3 days of the first infusion of rituximab. Il RTX è un anticorpo monoclonale chimerico che lega il recettore di superficie CD20 causando tramite l’attivazione di plurimi meccanismi immunitari la deplezione delle cellule CD20 alterando in questo modo la funzione sia delle cellule B che delle cellule T Studi di fase I e II nelle relapsing MS hanno raggiunto l’endpoints primari. Negli studi registrativi delle forme progressive non sono stati raggiunti gli end point primari mentre si è osservata efficacia clinica nel sottogruppo di pazienti con giovane età e con attivita all’imaging prima dell’inizio della terapia. Uno studio del gennaio 2018 ha mostrato come il RTX abbia un’efficacia superiore alle terapie di 1° linea e comparabile al NAT ed all’FTY con allo stesso tempo un minor tasso di discontinuation del trattamento. Among494patients(215 received an injectable DMT (43.5%); 86 (17.4%), dimethyl fumarate; 17 (3.4%), fingolimod; 50 (10.1%), natalizumab; 120 (24.3%), rituximab; and 6 (1.2%), other DMT. Regional preferences were pronounced, with 42 of 52 (81%) and 78 of 442 (18%) receiving rituximab in Västerbotten and Stockholm, respectively. The annual discontinuation rate for rituximab, injectable DMTs, dimethyl fumarate, fingolimod, and natalizumab were 0.03, 0.53, 0.32, 0.38, and 0.29, respectively. Continued disease activity was the main reason for discontinuation of injectable DMTs, dimethyl fumarate, and fingolimod; positive John Cunningham virus serology results were the main reason for discontinuation of natalizumab. Rate of clinical relapses and/or neuroradiologic disease activity were significantly lower for rituximab compared with injectable DMTs and dimethyl fumarate, with a tendency for lower relapse rates also compared with natalizumab and fingolimod. The annual discontinuation rate of initial treatment choice was significantly lower in Västerbotten compared with Stockholm (0.09 and 0.37, respectively). Daniel H whittam, emma C Tallantyre, Stephen Jolles, Saif Huda, Robert J Moots, Ho Jin Kim, Neil P Robertson, Bruce A C Cree, Anu Jacob; Rituximab in neurological disease: principles, evidence and practice; ; Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, et al. B-cell depletion with rituximab in relapsing–remitting multiple sclerosis. N Engl J Med Overseas Ed 2008;358:676–88 Phase I and II trials of RTX in RRMS met their primary endpoints (Bar-Or A et AL. Ann Neurol 2008;. Naismith RT,, et al. Neurology 2010) A large 96-week multicentre randomised controlled trial in PPMS failed to demonstrate a delay to confirmed disease progression, but subgroup analysis showed a benefit in younger patients, particularly with inflammatory lesions (Hawker K, O'Connor P, Freedman MS, et al. Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Ann Neurol 2009;66:460–71. )  A recent real-world retrospective comparative study showed efficacy in RRMS comparable to NAT and FTY, and significantly better than 1° line therapies. Rituximab was superior to all drugs in terms of discontinuation rate. (Granqvist M, et al. Comparative effectiveness of rituximab and other initial treatment choices for multiple sclerosis. JAMA Neurol 2018)

POPULATION 32 MS 19 RRMS 9 SPMS 4 PPMS Population of pts treated with RTX from February 2016 to June 2018 32 MS 19 RRMS 9 SPMS 4 PPMS La nostra popolazione è formata da 32 pz di cui 19 relapsing e 13 primary o secondary progressive È rilevante questa sia composta da pz prevalentemente pluritrattati con un 37% della popolazione che ha eseguito una terapia con un IS . Un’elevata % parte dei pazienti come possiamo osservare dal grafico proviene da una seconda linea per inefficcacia o stretificazione del rischio. Possiamo quindi osservare che ci troviamo spesso di fronte ad una scelta terapeutica difficile soprattutto tenendo conto delle poche evidenze in relazione al sequencing farmacologico nell’MS. inoltre il 25% della popolazione mostra una possiamo definirla spia di disimmunità come quelle qui elencate.

POPULATION 32 MS 19 RRMS 9 SPMS 4 PPMS Previous treatment Population of pts treated with RTX from February 2016 to June 2018 32 MS 19 RRMS 9 SPMS 4 PPMS Previous treatment Disimmunity flags Mean n° of previous treatment = 1,8 (0 - 6) Previous IS = 12 pts (37,5%) Autoimmune comorbidities = 8 pts (25%) Persistent AutoAb SLE Celiac disease Diabetes type I La nostra popolazione è formata da 32 pz di cui 19 relapsing e 13 primary o secondary progressive È rilevante questa sia composta da pz prevalentemente pluritrattati con un 37% della popolazione che ha eseguito una terapia con un IS . Un’elevata % parte dei pazienti come possiamo osservare dal grafico proviene da una seconda linea per inefficcacia o stretificazione del rischio. Possiamo quindi osservare che ci troviamo spesso di fronte ad una scelta terapeutica difficile soprattutto tenendo conto delle poche evidenze in relazione al sequencing farmacologico nell’MS. inoltre il 25% della popolazione mostra una possiamo definirla spia di disimmunità come quelle qui elencate.

Results RELAPSING MS PROGRESSIVE MS EFFICACY EFFICACY Basal characteristics of RR-MS (N=19) Sex 12 F (63,6 %) Median age at RTX start (range), years 38,56 (19,6 – 69,1) Median disease duration (range), years 6,5 (0,4- 21,5) Median FU (range), years 1,8 (0,8 – 7,3) Median n° of previous treatment (range) 2 (0 – 4) Median EDSS (range) 2,5 (1 – 5) Median n° of relapses in the previous 1 year (range) 1 (0 – 4) MRI Activity in the previous year 16 pt (84,2 %) Basal characteristics of SP-MS and PP-MS (N=13) Sex 6 F (46,2 %) Median age at RTX start (range), years 45,6 (31,4 – 58) Median disease duration (range), years 12,5 (2,3 – 26,2) Median FU (range), years 1,1 (0,8 – 2,8) Median n° of previous treatment (range) 1 (1 – 6) Median EDSS (range) 6,5 (2 – 6,5) Median n° of relapses in the previous 1 year (range) 0 (0 – 1) MRI Activity in the previous year 8 pt (61,5%) Per quanto riguarda le forme progressive invece possiamo osservare con le caratteristiche basali della popolazione siano differenti dalle forme relapsing con una prevalenza del sesso maschile una maggior durata di malattia ed un più alto numero medio di trattamenti precedenti. Il FU è più breve. Possiamo osservare con nonostante siano forme progressive sono stati selezionati in generale pazienti con attività infiammatoria all’imaging sulla scia della sottoanalisi del trial clinico olimpus sul rtx nelle progressive MS. EFFICACY EFFICACY Clinical activity  2 pts (10,5%) MRI activity  2 pts (10,5%) CDP  3 pts (15,8%) CDP: - PPMS  2 of 4 pts (50%) - SPMS  3 of 8 pts (37,5%)

Reazione allergica immediata/anafilattica SAFETY IRs/allergic reactions Hypogammaglobulinaemia Plasma cells do not express CD20  antibody-mediated immunity would be preserved However there have been increasing reports of rituximab causing hypogammaglobulinaemia and antibody deficiency  2 pts developed hypogammaglobulinemia (6,3%) Infections  No serious infections La safety dei trattamenti nell’MS attualmente è uno degli aspetti più interessanti dell’MS soprattutto in relazione all’ampiamento del panorama terapeutico. Come in tutti i farmaci biologici anche in questo caso l’evento avverso più frequente sono le reazioni infusionali ed allergiche che è fondamentale saper distinguere per trattarle adeguatamente e come possiamo osservare i nostri dati sono in linea con quelli della popolazione generale trattata ocn RTX. Ipogammaglobulinemia è uno degli eventi avversi di rilevanza in relazione al trattamento nella nostra popolazione 2 pazienti hanno sviluppano ipogammaglobulinemia con la necessità di IVIG tuttavia non abbiamo osservato nessuna infezione severa. Ipogammaglobulinemia . Most immunoglobulin subclasses are affected, and patients are often found to have suppressed antibodies to previous vaccines such as pneumococcus and tetanus predisposing risk factors, which include previous or concomitant immunosuppressive treatment, receiving rituximab for malignant disease, having low immunoglobulin levels prior to treatment or prolonged rituximab treatment [163]. IAR (%) Reazione allergica immediata/anafilattica RTX observational studies 10-20% 10 % di cui 2% reazioni anafilattiche RTX in Neurology II 10 pts, 31% 1 pts, 3%

CONCLUSIONS Grazie per l’attenzione!!! DMTs sequencing RRMS: good efficacy Progressive MS: no evidences of reduce disability progression Safety profile  No serious adverse events Hypogammaglobulinemia  Serious infections  Farmacovigilance!!! A a larger population and a longer FU is needed to confirm our data In conclusione possiamo affermare con il trattamento abbia una buona efficacia clinica delle forme relapsing remitting da usare con cautela analizzando il rapporto rischio beneficio nelle forme progressive. Il RTX mostra inoltre un buon profilo di safety tuttavia bisogna porre attenzione ad eventi avversi seri come l’ipogammaglobulinemia e fare farmacovigilanze. Tuttavia è necessaria una popolazione più ampia ed un FU maggiore per confermare i nostri dati. Grazie per l’attenzione!!!