Il Calcolo Scientifico (CS) nel Dipartimento di Scienze Farmaceutiche (DSF) Lab Chimica delle proteine M S Molecular Modeling Section Lab X-ray & modelling Un relatore si trova spesso a dover esporre dati tecnici a un pubblico composto da persone che non conoscono l'argomento o la terminologia specifica. È possibile che l'argomento trattato sia complesso e ricco di dettagli che ne appesantiscono l'esposizione. Per presentare in modo efficace argomenti di questo tipo, seguire le indicazioni fornite da questo modello della Dale Carnegie Training®.   Considerare la quantità di tempo a disposizione e organizzare il materiale di conseguenza. Circoscrivere l’argomento da esporre. Suddividere la presentazione in sezioni specifiche. Seguire un ordine logico. Incentrare la spiegazione sull'argomento principale. Chiudere la presentazione con un riepilogo, la ripetizione dei punti chiave o una conclusione logica. Mantenere sempre l’attenzione rivolta agli spettatori, accertandosi che i dati siano chiari e le informazioni rilevanti. Mantenere un livello di argomentazione e terminologia appropriato per gli spettatori. Utilizzare supporti visivi per illustrare i punti chiave. Dimostrare interesse per gli spettatori per conquistarne l’attenzione. Alessandro Dolmella, Università di Padova Facoltà di Farmacia / Dipartimento di Scienze Farmaceutiche www.farmacia.unipd.it, www.dsfarm.unipd.it, www.mms.dsfarm.unipd.it 5 giugno 2019

Drago!!! Farmaco Progettazione (drug) (design) Chemoinformatica CS nel DSF: Scopi Drago!!! Farmaco (drug) Progettazione (design) Chemoinformatica (modeling) 5 giugno 2019

CS nel DSF: Come QSAR E CHEMIOMETRIA 5 giugno 2019 Screening Reale o Virtuale Ligand-based (LBVS) Metodi ab initio e DFT Approcci indipendenti da allineamento Approcci dipendenti da allineamento Metodi lineari Metodi non lineari Ricerca di farmacofori-3D CoMFA/ CoMSIA Metodi MLR /PLS Support Vector Machines (SVM) Reti Neurali Artificiali (ANNs) QSAR E CHEMIOMETRIA 5 giugno 2019

CS nel DSF: Come 5 giugno 2019 Screening Reale o Virtuale Structure-based (SBVS) Docking Molecolare Docking (generazione delle pose) Punteggio (classifica delle pose) Librerie Chimiche (reali or virtuali) Selezione degli ‘Hit’ Progettazione De Novo Strategia di crescita a blocchi Strategia a Matrice 5 giugno 2019

Structure-based (SBVS) CS nel DSF: in silico Screening HTS / in vitro Sintesi Mirata / Screening in vitro Dai Geni alla Funzione Validazione Target Analisi: Risposte (Hits) Da Hit a Prototipo (Lead) Da Lead a Candidato Trials Clinici Screening Virtuale (VS) Determinazione della Struttura - Target Screening Virtuale Structure-based (SBVS) Ligand-based (LBVS) R&D Pipeline 5 giugno 2019

CS nel DSF: in silico Velocità ed accuratezza ~106 ~103 ~101 databases # composti velocità accuratezza metodi Screening virtuale: Docking automatico Scoring empirico ~106 Identificazione/ottimizzazione del candidato: Campion. conformazionale Scoring basato su forcefield ~103 Ottimizzazione finale : Campion. estensivo Simulazione di energia libera ~101 5 giugno 2019

S M CS nel DSF: Oggi Internet Internet & connessione al L.I.C.C. intranet 4 AMD/Opteron cluster parallelo MMS webserver 12 clients AMD64/Athlon 4 Intel Q6600 quad cluster parallelo Logon Server Firewall 1 AMD/Opteron Lab X-ray 1 SG O2 Lab Chimica delle proteine Internet & connessione al L.I.C.C. 5 giugno 2019

CS nel DSF: Domani L’occhio elettronico di HAL Il principale terminale del sistema HAL 9000 “Let me put it this way, Mr. Amer. The 9000 series is the most reliable computer ever made. No 9000 computer has ever made a mistake or distorted information. We are all, by any practical definition of the words, foolproof and incapable of error.” Il nucleo centrale del sistema HAL 9000 5 giugno 2019

CS nel DSF: MMsINC consensus docking consensus scoring Databases ‘open’ di interesse farmaceutico: NCI; Asinex; Aurora … più di 4 milioni di composti. consensus docking Database dipartimentale comprendente circa 1500 composti di interesse farmaceutico consensus scoring Database ‘open’ di più di 10.000 composti di interesse fitoterapico 5 giugno 2019

CS nel DSF: MMsINC VAL 66 VAL 53 PHE 113 LYS 68 ASP 175 MET 163 ILE 174 GLU 114 Inibizione di protein chinasi per mezzo dell’acido ellagico in termini di IC50 (calcolata, mM). CK2 CK1 PKA GSK3 DYRK1a CSK LYN SYK FGR NPM-ALK RET FLT3 0.04 13.0 3.5 7.5 >40 >40 2.9 4.3 9.4 >40 >40 >40 5 giugno 2019