PRRT: ? PEPTIDE RECEPTOR RADIONUCLIDE THERAPY

PRRT: cos’è? Tp con analoghi della somatostatina marcati con radioisotopi beta emittenti che si legano ai recettori per la somatostatina generalmente iperespressi dai tumori neuroendocrini 90Y-DOTATOC 177Lu-DOTATATE: attualmente maggiormente utilizzato per la più elevata affinità per SSTR2, maggiore tollerabilità, possibilità di eseguire un imaging post-trattamento per l’emissione gamma associata Entrambi ancora non registrati quindi utilizzabili solo nel contesto di protocolli sperimentali

Normale distribuzione recettori somatostatina

RF in uso nella terapia dei NET [90Y-DOTA]-Tyr3-octreotide o 90Y-DOTATOC Endosomi Lisosomi HOOC N COOH O NH-D-Phe Cys Tyr D-Trp Thr Lys Thr (ol) 90Y caratteristiche di 90Y Energia max particelle  2.3 MeV Range max 11 mm Emivita 64 hr sst1 sst2 sst3 sst4 sst5 >10,000 11 ± 1.7 389 ± 135 >10,000 114 ± 29 [177Lu-DOTA]-Tyr3,Thr8-octreotide o 177Lu-DOTATATE caratteristiche di 177Lu Energia max particelle  0.5 MeV Range max 2 mm Energia gamma 1 113 KeV (6%) Energia gamma 2 208 KeV (11%) Emivita 6.7 gg D-Trp HOOC N COOH O NH-D-Phe Cys Tyr Thr Lys Thr (OH) 177Lu sst1 sst2 sst3 sst4 sst5 >10,000 1.6 ± 0.4 >1,000 523 ± 239 187 ± 50 Bodei L et al. 2009

Linee guida : orientamento È considerata un’opzione, da utilizzare solo dopo che altri trattamenti hanno fallito. Tradizionalmente usata come una terapia di salvataggio.

22 PRRT (peptide receptor radionuclide therapy) appears to be a highly effective therapy for inoperable loco-regional or distant metastatic GEP-NET (aprile 2017)

Terapia radiorecettoriale efficace per il trattamento delle GEP NEN non resecabili radicalmente o metastatiche

PRRT: Criteri di inclusione Malattia non operabile chirurgicamente o metastatica NET G1 e low-grade G2 (dati incoraggianti per high-grade G2 e NEC G3) Adeguata captazione alla scintigrafia con 111In-Octreotide o alla PET-TC con 68Ga-peptidi Aspettativa di vita >3 mesi Karnofski Performance Score >50% Adeguata riserva midollare e funzionalità renale Consenso Informato

La presenza di metastasi epatiche esprime prognosi sfavorevole

Pz 40aa con pNET G2 già trattato con Ipstyl ed Everolimus e candidato a PRRT Pz 45aa con recente diagnosi di pNET G2, non candidabile a tp con PRRT

PRRT: schema di trattamento 90Y: 3.7-7.4 GBq (100-200 mCi) per ciclo 3/4 cicli a distanza di 4-6 settimane 177Lu: 3.7-1.85-7.4 GBq (100-150-200 mCi) per ciclo 3/4 cicli a distanza di 6-9 settimane Kwekkeboom DJ et al. 2009

PRRT: modalità di somministrazione

PRRT: effetti collaterali Generalmente ben tollerata Effetti collaterali acuti lievi e transitori: nausea, vomito, mal di testa Effetti collaterali tardivi: tossicità midollare e renale La tossicità renale è ridotta dalla somministrazione di aminoacidi (arginina o lisina) che competono con i RF a livello tubulare limitando l’esposizione renale Dose massima somministrabile limitata dalla tossicità midollare e renale

Protocollo per Riduzione dell’Uptake Renale del Radiofarmaco 90Y - 177Lu 1a giornata dopo 2 h Lisina cloridrato 10 gr/250 cc a 60 gtt/min + Fisiologica 500 cc a seguire Lisina cloridrato 15 gr/250 cc a 60 gtt/min + Fisiologica 100 cc dopo 6 h Lisina cloridrato 10 gr/250 cc a 60 gtt/min + Fisiologica 100 cc 2a giornata Lisina cloridrato 10 gr/250 cc a 60 gtt/min + Fisiologica 100 cc (ore 800 e ore 2000) 3a giornata Lisina cloridrato 15 gr/250 cc a 60 gtt/min + Fisiologica 100 cc (ore 800)

Tossicità Kwekkeboom DJ et al. 2005 Tossicità ematologica in genere lieve e reversibile (6-8 sett. dopo trattamento) Rischio di insufficienza renale per dosi cumulative >7.4 GBq/m2 Protezione con AA a catena ramificata (arginina, lisina) Compromissione della funzionalità renale evidente 1-5 anni dopo PRRT Riduzione mediana della creatinina clearance: 7.3% per anno dopo 90Y e 3.8% per anno dopo 177Lu Fattori di rischio: dose cumulativa assorbita, età, ipertensione, diabete

Controindicazioni relative e assolute Gravidanza e allattamento Insufficienza renale Creatinina clearance <40-50 ml/min Creatininemia >150 µmol/L Grave insufficienza midollare Hb < 5 mmol/L (8 g/dL) GB < 2 x 109/L PLT < 75 x 109/L Grave insufficienza epatica BRB totale > 3 x limite superiore Albumina < 30 g/L PTT aumentato Grave insufficienza cardiaca

90Y-DOTATOC: biodistribuzione e dosimetria Stima delle dosi assorbite per 90Y-DOTATOC dosi assorbite 90Y-DOTATOC (mGy / MBq) milza reni fegato midollo o. vescica tumore 7.2 ± 5.2 3.8 ± 2.0 0.7 ± 0.6 0.04 ± 0.02 2.6 ± 1.2 10 (1.4 - 31) mGy / MBq 5 10 15 milza rene fegato M.O. tumore vescica Bodei L et al. 2009

Efficacia In 20 anni pubblicati numerosi studi di fase II Più di 3000 pz trattati in Europa Risposte obiettive variabili tra 20 e 40% Impatto su sopravvivenza e qualità di vita (riduzione dei sintomi e del dolore) AIOM guidelines 2017

Criticità degli studi Utilizzo di radiofarmaci diversi (90Y/177Lu) Schemi di trattamento diversi Arruolati pazienti con G1,G2,G3 NEC Pazienti in progressione dopo altre terapie Mancanza del gruppo di controllo

Orientamento attuale È considerata un’opzione, da utilizzare solo dopo che altri trattamenti hanno fallito. Tradizionalmente usata come una terapia di salvataggio.

OR (CR+PR) 33.9% in all pts 54.2% in GEP>1 cycle DCR (CR+PR+SD): 66% in all pts 100% in GEP>1 cycle

41 Centri 8 Paesi Primo studio prospettico randomizzato di confronto con tp standard (tp con analoghi freddi)

116 pazienti 113 pazienti NETTER-1 Trial multicentrico randomizzato (1:1) 229 pazienti con Midgut NET G1-G2 (Ki 67 ≤20%) localmente avanzato o metastatico in progressione 116 pazienti 177Lu-DOTATATE 7.8 GBq ogni 8 settimane per 4 cicli (tot. 29.6 GBq) + Sandostatina LAR 30 mg 113 pazienti Sandostatina LAR 60 mg (control group)

NETTER1 Obiettivo primario : SODDISFATTO …il trattamento con 177Lu-DOTADATE è stato associato a una riduzione del 79% del rischio di decesso o di progressione della patologia rispetto al trattamento con Octreotide LAR 60 mg [rapporto di rischio (hazard ratio) 0,21, IC 95%: 0,13 -0,33; p < 0,0001]. “Le domande di registrazione di nuovo farmaco (NDA) e di autorizzazione all’immissione in commercio (MAA) sono ora all’esame della FDA e dell’EMA, e la FDA ha concesso una Priority Review.”

Conclusioni Tp radiorecettoriale rappresenta una valida opzione terapeutica in pz con GEP NET non operabili o metastatici Dati incoraggianti su efficacia (sopravvivenza, risposta tumorale, riduzione sintomatologia) Ben tollerata

Grazie per l’attenzione