Nuove linee guida e target terapeutici nel paziente cronico a rischio CV PhD, MD Sergio Agosti Dir. Medico Cardiologo Ospedale San Giacomo, Novi Ligure Prof. a contratto Università di Genova Comitato scientifico nazionale Fondazione Obiettivo Cuore, ARCA

AGENDA I farmaci ipolipemizzanti nel paziente ad alto rischio: dai trials clinici alla medicina di precisione I farmaci antipertensivi nel paziente a rischio CV: target terapeutici e nuove LG Problemi aperti: l’aderenza al trattamento

AGENDA I farmaci ipolipemizzanti nel paziente ad alto rischio: dai trials clinici alla medicina di precisione I farmaci antipertensivi nel paziente a rischio CV: target terapeutici e nuove LG Problemi aperti: l’aderenza al trattamento

carta R non tiene conto di familiarità cv, bmi, circonf, vita, trg, livelli hdl, prediabete, quindi sindrome mmetabolica

Target di LDL-C <70 <115-189 <115 <100 basso rischio: le LG ci dicono che tutti dovremmo avere ldl<115 ma le stesse lg ci dicono che il pz va trattato solo se ldl>190, quindi qui rientrano nutraceutici, attività fisica e altro.. R moderato: target 115, abbiamo però in mente vecchio target 130 di atp III (presente anche in nota aifa, rischio moderato alto e moderato basso) rischio alto: altro mondo, livelli di evidenza più alti, dimostrati con numerosi trial multicentrici, raccomandazioni perentorie, chi sono… ipercolest famil, diabete non complicato, diab tipo 1 giovanile, irc moderata altissimo r: tutti i pz in prev secondaria, non solo patolog coronarica, ma anche arteriopt perif, ats carotidea, anche senza evento, ischemia silente, diab con un fdr cv (paziente con rischio equivalente), irc severa

sopra 190 in prev primaria e pz a basso rischio si deve pensare a farmaco perché può essere una forma familiare… escludere ovviamente cause secondarie…

Pharmacological Treatment of Hypercholesterolemia Choice 1 STATIN HIGH DOSE intolleranza alle statine è circa 15%, non aderenza alla terapia è 50% in prev primaria e 0% in prev second LG ESC 2016

Every reduction in LDL-C with STATINS is associated with a corresponding reduction in CVD events LDL-C achieved mg/dL (mmol/L) WOSCOPS – Placebo AFCAPS - Placebo ASCOT - Placebo AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx ASCOT - Rx 4S - Rx HPS - Placebo LIPID - Rx 4S - Placebo CARE - Rx LIPID - Placebo CARE - Placebo HPS - Rx 5 10 15 20 25 30 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) Event rate (%) 6 Secondary Prevention Primary Prevention Rx - Statin therapy PRA – pravastatin ATV - atorvastatin 200 (5.2) PROVE-IT - PRA PROVE-IT – ATV TNT – ATV10 TNT – ATV80 non parlerò studi su statine, prev prim e second, sptt vs placebo, riduzione eventi e anche mortalità. JUPITER PLACEBO JUPITER TRATTAMENTO 30 Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004; 9(2):269-279 LaRosa JC et al. NEJM 2005; 352:1425-1435 Ridker PM et al. NEJM 2008; 359: 2195-2207

Pharmacological Treatment of Hypercholesterolemia Choice 1 STATIN HIGH DOSE LDL-C NOT AT GOAL Statin-Ezetmibe non sempre con statina si raggiunge target allora ezet LG ESC 2016

Pisciotta L et al. Atherosclerosis 2007; 194: e116-22 Correlation between % decrease of LDL-C induced by STATINS and by EZETIMIBE in 65 heterozygous FH ezet dà beneficio inversam proporz a risp statina (ci sono pz iper assorbitori) Pisciotta L et al. Atherosclerosis 2007; 194: e116-22

IMPROVE-IT: Primary Endpoint Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary rivascularization (≥30 days), stroke 34.7% RRR 6.2% 32.7% NNT 50 NEJM 372;25, June 18, 2015

IMPROVE-IT: Primary Endpoint Diabetes YES vs Diabetes NO Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary rivascularization (≥30 days), stroke 50% HR 0.86 (0.78-0.94) DM Present 7 yr event rate LDL-C Plac/Simva 45.5% 69.9 mg/dl EZE/Simva 40.0% 53.2 mg/dl - 14% 40% ≈30% 5yr Risk 30% - 2% Probability medicina di precisione, risultato finale dell’improve it è stato giustificato da pz diabetici… 20% No DM 7 yr event rate Plac/Simva 30.8% EZE/Simva 30.2% 10% HR 0.98 (0.91-1.04) 0% 0 1 2 3 4 5 6 7 Years After Randomization Circulation. 2018;137:1571–1582.

Pharmacological Treatment of Hypercholesterolemia Choice 1 STATIN HIGH DOSE LDL-C NOT AT GOAL Statin-Ezetmibe Effetto sinergico statine e pcsk9: Le statine inibiscono HMGCoA reduttasi, questo genera basse concentrazioni di colesterolo, quindi fegato cerca di captare e upregola produzione recettore ldl tramite enzima che però up regola anche pcsk9 che sappiamo esser proteina che degrada recettore ldl, in sostanza nel meccanismo delle statine c’è meccanismo che ne riduce l’effetto (è per questo che non ci sono valori di coles bassissimi nei pz in statina), quindi dando inibitore delle pcsk9 si potenzia effetto delle statine PCSK9 INHIBITORS +Statin-Ezetimibe LG ESC 2016

concluso iter lcinico, riduzione ldl, ma anche outcome hard

NEJM. 2018 Nov 7. doi: 10.1056

Malattia cardiovascolare Criteri di inclusione Malattia cardiovascolare ODYSSEY OUTCOMES ALIROCUMAB Ospedalizzazione per SCA tra 4 e 52 settimane prima della randomizzazione, definita da: sintomi di ischemia miocardica con pattern instabile, che si verifica a riposo o con un minimo sforzo, entro 72 ore da un’ospedalizzazione non programmata per presunta o comprovata malattia coronarica ostruttiva e almeno una delle seguenti condizioni: - biomarcatori cardiaci elevati o - variazioni dell'ECG a riposo coerenti con ischemia o infarto** follow up 28 mesi… NEJM. 2018 Nov 7. doi: 10.1056

Odyssey outcome: LDL-C: On-Treatment Analysis Placebo Alirocumab lieve risalita perchè giocato con dosaggi… Excludes LDL-C values after premature treatment discontinuation or blinded switch to placebo Approximately 75% of months of active treatment were at the 75 mg dose NEJM. 2018 Nov 7. doi: 10.1056

ODYSSEY OUTCOME: PRIMARY EFFICACY ENDPOINT NNT 60 MACE: CHD death, nonfatal MI, ischemic stroke, or unstable angina requiring hospitalization NEJM. 2018 Nov 7. doi: 10.1056

ODYSSEY OUTCOMES: endpoint primario di efficacia nei principali gruppi prespecificati MACE ridotti del 24% NNT 29 se guardiamo pz con ldl sopra a 100 che sono quelli autorizzati in italia da pt allora riduzione del 24% NEJM. 2018 Nov 7. doi: 10.1056

ODYSSEY OUTCOMES: endpoint secondario, mortalità per tutte le cause Mortalità ridotta del 29% NNT 60 NEJM. 2018 Nov 7. doi: 10.1056

Adverse Events and Laboratory Abnormalities. NEJM. 2018 Nov 7. doi: 10.1056

Malattia cardiovascolare Criteri di inclusione Malattia cardiovascolare FOURIER EVOLOCUMAB Storia di malattia cardiovascolare clinicamente evidente > 4 settimane prima della randomizzazione definita come evidenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni: Diagnosi di infarto del miocardio (IM) Diagnosi di ictus non emorragico PAD sintomatica come evidenziato dalla claudicatio intermittens con ABI (indice caviglia-braccio) < 0.85 o da una procedura di rivascolarizzazione di un’arteria periferica o dall’amputazione dovuta a malattia aterosclerotica e ≥ 1 fattore di rischio maggiore o ≥ 2 ulteriori fattori di rischio minori uscito prima… molto interessante da pdv scientifico… pz prevenzione secondaria altissimo rischio FU 2,5 anni Sabatine MS et al. N Engl J Med. (2017)

FOURIER: Median LDL-C Levels Over Time: All Patients 100 90 Placebo Median 92 mg/dL 80 59% mean reduction (95%CI 58-60), P < 0.001 Absolute reduction: 56 mg/dL (95% CI 55-57) 70 60 LDL Cholesterol (mg/dL) 50 40 30 Evolocumab Median 30 mg/dL 20 10 4 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 Weeks No. at risk 13,251 13,151 12,954 12,596 12,311 10,812 6,926 3,352 790 13,779 Placebo 13,288 13,144 12,964 12,645 12,359 10,902 6,958 3,323 768 13,784 Evolocumab LDL-C was significantly reduced in the evolocumab group (median: 30 mg/dL) including 42% who achieved levels ≤ 25 mg/dL vs < 0.1% in the placebo group Sabatine MS et al. N Engl J Med. (2017)

FOURIER Primary Endpoint: Composite of CV Death, MI, Stroke, Hospitalization for UA, or Coronary Revascularization 16 6.0 10.7 14.6 5.3 9.1 12.6 Evolocumab ha ridotto del 15% il rischio dell’end point primario composito: MI -27% Stroke -21% Revasc. -22% Hosp for UA NS CV Death NS Placebo 14 12 10 Evolocumab Cumulative Incidence (%) 8 6 4 2 non c’è stato effetto sulla morte cv… 6 12 18 24 30 36 Months HR 0.85 (95% CI 0.79 to 0.92); P < 0.001 Sabatine MS et al. N Engl J Med. (2017)

N=504: Median [IQR] LDL-C 7 [5-9] mg/dL Cardiovascular Efficacy FOURIER: Exploratory Analysis Pts with LDL-C <0.26 mM (<10 mg/dL) at 4 wks N=504: Median [IQR] LDL-C 7 [5-9] mg/dL Cardiovascular Efficacy Safety HR 0.69 (0.49-0.97) P=0.03 HR 0.94 (0.74-1.20) P=0.61 HR 0.59 (0.37-0.92) P=0.02 HR 1.08 (0.63-1.85) P=0.78 un colest così basso può dare cataratta (sperimentazione statine sui cani,nnegli studi su uomini facevano visita oculisticaa), livello minimo c’è per glicemia ed ipertensione, non c’è ipertensione ebbinghaus… Giugliano RP, ESC Congress 2017, Barcelona 8/28/2017

AGENDA I farmaci ipolipemizzanti nel paziente ad alto rischio: dai trials clinici alla medicina di precisione I farmaci antipertensivi nel paziente a rischio CV: target terapeutici e nuove LG Problemi aperti: l’aderenza al trattamento

2017 Linee Guida sull’ipertensione ACC / AHA Normale < 120/80 Elevata PAs 120-129 + PAd < 80 Ipert. I grado PAs 130-139 e/o PAd 80-89 Ipert. II grado PAS >139 e/o PAs >89

2018 Linee Guida sulla ipertensione ESC / ESH <90 e ≥140 Ipertensione sistolica isolata ≥110 e/o ≥180 Ipertensione Grado 3 100-109 160-179 Ipertensione Grado 2 90-99 140-159 Ipertensione Grado 1 85-89 130-139 Normale alta 80-84 120-129 Normale <80 <120 Ottimale Diastolica Sistolica E’ certa l’utilità della terapia antipertensiva nei pazienti con ipert grado 2 o 3. E’ certa utilità di trattamento per pz con ipert grado 1 e rischio cv elevato. Non è del tutto certo se è utile terapia in ipert grado 1 o normale alta e moderato o basso rischio (questi pazienti sono scarsamente rappresentati nei trials) 29

Nuovi concetti - 2018 1) Strumenti Diagnostici 2) Indicazioni per inizio terapia 3) Target pressori in terapia 4) Gestione paziente anziano 5) Aderenza alla terapia 6) Strategia di trattamento farmacologico

Nuovi concetti - 2018 1) Diagnosi Uso più ampio della misurazione “out of office” Automonitoraggio: soglia diagnostica 135/85 B) “Holter pressorio”: soglia diagnostica 130/80 (H 24) 135/85 (diurna) 120/70 (notturna) - In giovani (<50 aa) sani controllo PA ogni 5 / 3 / 1 anni in giovani frequenza dip da ottimale, normale o normale alta

2) Soglia di inizio terapia E’ certa l’utilità della terapia antipertensiva nei pazienti con ipert grado 2 o 3. E’ certa utilità di trattamento per pz con ipert grado 1 e rischio cv elevato. Non è del tutto certo se è utile terapia in ipert grado 1 o normale alta e moderato o basso rischio (questi pazienti sono scarsamente rappresentati nei trials) LG ESC 2018

Nuovi concetti - 2018 3) Target pressori (per ogni condizione clinica) - PA sistolica: <65 aa 130 mmHg (o meno, se tollerata) 65-80 aa 130-139 mmHg (se tollerata) > 80 aa 130-139 mmHg (se tollerata) MAI < 120 mmHg - PA diastolica: SEMPRE < 80 mmHg Studio Sprint ha comparato due target <120 e <140 mmHg in pz ad alto R, su 9000 pz. Il 120 ha ridotto eventi del 25%

Nuovi concetti - 2018 4) Gestione paziente anziano: maggiore “aggressività” - età biologica vs. età anagrafica - non negare o interrompere terapia per età 65-80 aa : terapia raccomandata anche per ipertensione I grado, 140-159/90-99 mmHG (cfr. LG 2013: “può essere considerata”) (>80 aa soglia inizio terapia mantenuta 160 mmHg)

Solo il 40% degli ipertesi è trattato Solo il 35% dei trattati ha PA < 140/90

PERCHE’ ?

Inerzia del medico nel titolare terapia SCARSA ADERENZA alla terapia (<50% nella globalità )

Nuovi concetti - 2018 5) Attenzione nella valutazione dell’aderenza alla terapia Complessità del regime terapeutico Scarso uso delle associazioni precostituite  eccessivo numero di compresse assunte

Nuovi concetti - 2018 6) Strategia di trattamento farmacologico Approccio iniziale con terapia di associazione (possibilmente con associazione precostituita) In tutti i pazienti, tranne: A) Anziani fragili B) PA normale/alta C) Ipertensione di I grado, basso rischio e PAs < 150

Nuovi concetti - 2018 6) Strategia di trattamento farmacologico Indicazioni specifiche sulla scelta dei farmaci iniziali

Bloccanti recettoriali dell’angiotensina II Diuretici tiazidici Bloccanti recettoriali dell’angiotensina II β-bloccanti α- bloccanti Calcio-antagonisti ACE-inibitori 41

Terapia – 2018 I step 1) ACE-inibitore o sartano + 2) Calcio-antagonista o tiazidico

Terapia – 2018 II step 1) ACE-inibitore o sartano + 2) Calcio-antagonista 3) Tiazidico

Terapia – 2018 III step Associare alla “triplice terapia” Antialdosteronico a bassa dose Alternativa: altro diuretico a dose superiore; beta-bloccante; alfa-litico

se indicazione specifica Beta-bloccante ? Cardiopatia ischemica Scompenso cardiaco Tachiaritmia Palpitazioni se indicazione specifica

CONCLUSIONI Il paziente con patologia CV cronica è sfida difficile per l’alto rischio Target terapeutici da rispettare per ottenere risultati trials Terapia di combinazione precostituita fondamentale per raggiungimento target Aderenza problematica comune in tutte le condizioni cliniche del paziente con patologia cronica

GRAZIE PER L’ATTENZIONE www.agostisergio.it www.arcaliguria.it