Caso Clinico: Ricovero per sanguinamento GI acuto in paziente in DOAC con storia di sanguinamento cronico gastrointestinale

Caso 1 – Sanguinamento GI in DOAC FC, 77 aa Sovrappeso (76Kg, BMI 28Kg/m2) DM tipo 2 Ipertensione arteriosa nv-AF Note anamnestiche principali: Luglio 2013: ictus ischemico ASA100mg Aprile 2016: Hb 10.8, MCV 74, ferritina 6 EGDS + bxD2 (endoscopia ed istologia normali) Colonscopia (AT LGD, 8mm) Fe++ per os (12 sett.) Luglio 2016: Hb 13.9, MCV 83, ferritina 26

Caso 1 – Sanguinamento GI in DOAC FC, 77 aa Sovrappeso (76Kg, BMI 28Kg/m2) DM tipo 2 Ipertensione arteriosa nv-AF Note anamnestiche principali: Luglio 2013: ictus ischemico Aprile 2016: Hb 10.8, MCV 74, ferritina 6 EGDS + bxD2 (normale) Colonscopia (AT LGD, 8mm) Marzo 2017: nv-AF [CHA2DS2-VASc = 6] Rivaroxaban 20mg

Caso 1 – Sanguinamento GI in DOAC FC, 77 aa Sovrappeso (76Kg, BMI 28Kg/m2) DM tipo 2 Ipertensione arteriosa nv-AF Note anamnestiche principali: Luglio 2013: ictus ischemico Aprile 2016: Hb 10.8, MCV 74, ferritina 6 EGDS + bxD2 (normale) Colonscopia (AT LGD, 8mm) Marzo 2017: nv-AF [CHA2DS2-VASc = 6] Rivaroxaban 20mg 1 Sett . 2017: Ricovero in GAE Dispnea da sforzo e grave anemia microcitica (Hb 6.1, MCV 69) - Emotrasfusioni (2U GRC) EGDS + Colonscopia: [normali] VCE [negativa] Tx dimissione invariata (+Fe liposomiale 30mg) 2

Paziente pallido, agitato PA: 100/60, fc 112 bpm SatO2 93% Problema attivo: 5 Dic. 2017 [h 12.30]: Accesso DEA per sanguinamento GI acuto Paziente pallido, agitato PA: 100/60, fc 112 bpm SatO2 93% Espl. rettale: feci bordeaux Stabilizzazione clinica con infusione cristalloidi 1500mL (500mL/h) Esami ematici urgenti: Hb 5.9g/dL, MCV 78, GB 11.300, PLT 456.000 INR 1.18, aPTT 32.9” Creat 0.82 mg/dL, Azotemia 64 3 4 Emotrasfusioni EGDS [h 17.30] : normale AngioTC [h 20.00]: non sanguinamento attivo Ricovero GAE

VCE piccolo intestino: angiodisplasie ileo 6 Dic. 2017 : Ricovero in GAE VCE piccolo intestino: angiodisplasie ileo 7 Dic. 2017 : Enteroscopia DB

Follow-up ambulatoriale 15 Dic. 2017: Dimissione da GAE [+10gg] 5 Shift ad Apixaban 2.5 Terapia marziale Follow-up ambulatoriale 6 7 Follow-up Febb – Marzo 2018 : Accesso DH per emotrasfusioni Maggio 2018: Emotrasfusioni Carbossimaltosio ferrico 20mL (100mg Fe)/ 2 wk Octreotide LAR 20mg/4 wk 8 Luglio- sett 2018: Emotrasfusioni

Caso 1 – Sanguinamento GI acuto/ cronico in paziente in DOAC Spunti di discussione da svolgere all’interno del caso: E’ possibile identificare i pazienti a rischio per complicanze emorragiche GI? Come gestire i DOAC per procedure endoscopiche (timing sospensione? bridging?) E’ davvero necessario il reversal acuto della attività anticoagulante nel paziente con complicanza emorragica GI? Quale il timing corretto della ripresa del DOAC ? E’ necessario il dosaggio della attività anticoagulante nel paziente con complicanza emorragica GI? Esiste un razionale per lo shift a warfarin o altro DOAC? Apixaban a basse dosi è scelta appropriata i questo paziente? Esistono alternative di trattamento in pazienti con sanguinamenti refrattari?

E’ possibile identificare i pazienti a rischio per complicanze emorragiche GI? 1 Score sanguinamento davvero utili ?

Score di rischio emorragico Performance of the HEMORR(2)HAGES, ATRIA, and HAS-BLED bleeding risk-prediction scores in patients with atrial fibrillation undergoing anticoagulation: the AMADEUS study. Apostolakis S. J Am Coll Cardiol. 2012; 60:861-7 Dati clinici ed anamnestici più utili del valore numerico dello score per la stima del rischio di eventi emorragici GI

HAS-BLED = 2 - basso rischio Rischio “clinico”= alto rischio Stratificazione del rischio emorragico sulla base della anamnesi personale di: Sanguinamento oscuro (occulto o manifesto), ricorrente Sanguinamento oscuro manifesto Sanguinamento oscuro, occulto Angiodisplasie del tratto gastroenterico Anamnesi di sanguinamento digestivo inferiore diverticolare Terapia anti-aggregante concomitante Anamnesi malattia peptica Hp+ (eradicata), MRGE erosiva, dispesia non ulcerosa, diverticolosi colon, polipi colon asportati Rischio generico (età, comorbidità) +++ ++ + ESC Guidelines (IIa, B): Non dovrebbero essere utilizzati per escludere il paziente dal trattamento con anticoagulanti orali Utili al clinico per la valutazione ed correzione dei fattori di rischio modificabili e per un attento monitoraggio clinico HAS-BLED = 2 - basso rischio No storia di eventi emorragici acuti No anemia (predisposizione a sanguinamento) Rischio “clinico”= alto rischio - Sanguinamento oscuro occulto Monitoraggio più intensivo Monitoraggio standard

Quale l’esatta gestione periprocedurale dei DOAC? 2 Paziente ad alto rischio TE in terapia con rivaroxaban, ricoverato per grave anemia “da perdita”, da sottoporre ad esami endoscopici. Come gestire la terapia anticoagulante? Prosegue rivaroxaban Switch a EPMB a dose scoagulante Sospensione rivaroxaban (come?)

Considerazioni generali sulla interruzione dei DOAC per procedure endoscopiche elettive: Rapido off-set di azione breve emivita 25% attività anticoagulante residua dopo 2 emivite 10-12% attività anticoagulante residua dopo 3 emivite Un modesto effetto anticoagulante residuo al momento della procedura operativa (endoscopica o chirurgica) è accettabile (INR < 1.5 per warfarin) Rischio di sanguinamento intraprocedurale è enfatizzato (sanguinamento tardivo è più rilevante) Non necessità di bridging per tempi brevi di sospensione (e dimostrato incremento del rischio emorragico)

Gestione periendoscopica DOACs: EHRA-ESC Guidelines 2018 The Perioperative Anticoagulant Use for Surgery Evaluation (PAUSE) Study for Patients on a Direct Oral Anticoagulant Who Need an Elective Surgery or Procedure: Design and Rationale. Douketis JD et al. Thromb Haemost 2017; 117(12):2415-2424.

Gestione periendoscopica DOACs: ESGE Guidelines 2016

Gut. 2018 Jul 31 [Epub ahead of print]

E’ davvero necessario il reversal acuto della attività anticoagulante nel paziente con complicanza emorragica GI? 3

Caratteristiche di farmacologiche e strategie di reversal per i singoli DOACs in era pre-antidoti Liew A, Can J Cardiol 2013; 29: S34-S44 L’effetto anticoagulante dei DOACs tende a risolversi rapidamente in rapporto alle loro caratteristiche farmacocinetiche (emivita breve), che sono simili a quelle delle eparine a basso peso molecolare (anche esse prive di antidoti specifici). Il tempo è il migliore antidoto!

Reversal of Rivaroxaban by Prothrombin Complex Concentrate Vedremo più tardi alcuni dati relativi allo sviluppo dell’antidoto di rivaroxaban ma intanto abbiamo già avuto modo di vedere il ruolo svolto dai complessi protrombinici concentrati. Il dato a supporto deriva da alcuni lavori effettuati su volontari sani, in questo caso è rappresentato il primo con i dati pubblicati sul Circulation del 2011 a primo nome Eerenberg. Il PT risulta essere significativamente allungato dopo l’assunzione di rivaroxaban. La somministrazione di una dose fissa di 50 U PCC/kg normalizza completamente l’emostasi e in maniera continuativa, a differenza della salina che non ha alcun effetto. Prothrombin Time The PT was significantly prolonged by rivaroxaban. Immediately after the infusion of PCC, the PT completely normalized, which was sustained for 24 hours. On the contrary infusion with saline did not reverse the PT prolongation and 6 hours after infusion, the PT was still clearly prolonged. Conclusion PCC clearly neutralized the anticoagulant effect of rivaroxaban at the dose used in this study. Eerenberg et al., Circulation 2011; Eerenberg ES et al. Circulation 2011;124:1573-1579

In the Majority of Events, Standard Clinical Measures are Sufficient to Manage Bleeding Although physicians may express a desire for specific ‘reversal agents’, these interventions are not used in the vast majority of bleed events. There is no evidence of worse outcomes following major bleeding events in patients treated with rivaroxaban. In 15.690 patients treated with rivaroxaban in ROCKET AF trial, Dresden registry and XANTUS study, only 13 cases were treated with coagulation factor administration Study and registry Patients MB Pro-coagulants ROCKET AF1 7.131 395 5 DRESDEN REGISTRY2 1.775 66 6 XANTUS3 6.784 128 2 In conclusione: sebbene I clinici esprimano spesso il desiderio di avere antidoti specifici, questi non sono utilizzati nella maggior parte degli eventi emorragici non esiste alcuna evidenza di outcomes peggiori a seguito di eventi emorragici nei pazienti trattai con rivaroxaban rispetto a quelli trattati con warfarin su 15.690 pazienti trattati con rivaroxaban nel ROCKET, nel registro di Dresda e nello studio Xantus, solo in 13 casi si è ricorso all’uso di complessi protrombinici concentrati. 1. C Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883–891; 2. Beyer-Westendorf J et al. Blood. 2014;124(6):955–962; 3. Camm AJ et al, Eur Heart J 2015

Sherwood MW et al. J Am Coll Cardiol 2015; 66: 2271-91 Anticoagulant Gastrointestinal Bleeding in Patients With Atrial Fibrillation Treated With Rivaroxaban or Warfarin: ROCKET AF Trial. Sherwood MW et al. J Am Coll Cardiol 2015; 66: 2271-91 Fatality rate: 1/221 vs. 5/140 (0.4% vs. 3.5%)

DOAC reversal agent Api-Riva FDA approval - Oct 2015 IDARUCIZUMAB (Boehringer Ingelheim) ANDEXANET Alpha (Portola Pharmaceuticals) ARIPAZINE (PER977) (Perosphere) Target - selective: Dabigatran FXa-Inhibitors Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban - non selective: Fxa-Inhibitors Fondaparinux Heparin Structure Humanized antibody fragment Recombinant FXa, inactive Syntetic small molecule (512Da) Mechanism Binding to Dabigatran with 350 times greater affinity than thrombin Targeting and sequestering with high competitivey FXA-Inhibithors Reversal effect through direct binding to anticoagulants FDA approval - Oct 2015 EMA approval - Nov 2015 FDA resubmission – Aug 2017 FDA approval - May 2018 Api-Riva

Indicazioni al reversal acuto: Sanguinamento GI = persìstente instabilità emodinamica dopo manovre rianimatorie CASI MOLTO SELEZIONATI I!! 2018 EHRA Guidelines: Steffel, Eupean Heart Journal 2018; 39: 1330-93

DOAC Reversal Agent: Phase III Studies TOTAL = 51 (+39 surgery) Gastrointestinal 20 (39%) Intracranial 18 (35%) Trauma related 9 (18%) Other 11 (22%) REVERSE-AD (Idarucizumab) Pollack CV et al. New Engl J Med 2015; 373: 511-20 TOTAL = 67 Gastrointestinal 33 (49%) Intracranial 18 (42%) Other sites 6 (9%) ANNEXA-4 (Andexanet Alfa) Connonly S et al. New Engl J Med 2016; 375: 1131-1141

Modalità di utilizzo degli antidoti: Update LG EHRA 2018

Quale è il timing corretto per la ripresa dell’anticoagulante? 2

Patient-related outcomes in anticoagulated patients after an acute GI bleeding (real-world data) Study Design AC Indication Resumed [#pts] Did not resume [#pts] Qureshi 2014 Retrospective, cohort Warfarin AF 653 676 51% Witt 2012 AF, MHV, VTE 260 182 42% Nieto 2008 Prospective registry VTE 39 15 28% Risk of Thromboembolism: +32% HR 0.68 [95% CI 0.52-0.88 Risk of Mortality: +24% HR 0.76 [95% CI 0.66-0.88] Risk of Recurrent GI Bleeeding: NS HR 1.20 [95% CI 0.97-1.48] Chai-Adisaksopha C et al. Thromboembolic events, recurrent bleeding and mortality after resuming anticoagulant following GI bleeding – A Meta-analysis. Thromb Haemost 2015; 114: 819-825

Qureshi W et al. Am J Cardiol 2014; 113: 662-8 Incidence of adverse outcomes per 100 person-years in the warfarin group, stratified by the time of duration of warfarin interruption: Duration of suspension (days) < 7 7-15 15-21 21-30 >30 No. Patients n=62 n=51 n=58 n=53 n=429 Thromboembolism (100 person-years) 11.6 (8.3-16.2) 12.0 (8.2-17.5) 18.1 (13.4-24.5) 20.7 (15.5-27.7) 20.4 (17.8-23.5) Recurrent GI bleeding 19.3 (14.6-25.5) 10.8 (7.2-16.3) 10.9 (7.2-16.4) 9.9 (6.3-15.5) (8.0-12.3) Best trade-off? There is a trend toward reduced incidence of thromboemboic events the earlier warfarin is instroduced; this trend is more evident within 15 days Resuming warfarin within 7 days is associated with a 2-fold increased risk of rebleeding Decision to restrat warfarin after 7 days of interruption is associated with decreased thromboembolism, imporved survival without increased risk of recurrent GI bleeding

! Rapido on-set di azione (picco di azione ad 1-4h)

E’ necessario il dosaggio della attività anticoagulante nel paziente con complicanza emorragica GI per guidare la gestione del paziente? 4

NO MONITORAGGIO, SI URGENZA Unico ambito dove può servire dosaggio (sanguinam life threat, int chir urgente, ischemia cerebrale, puntura lombare) no monitoraggio, al massimo nicchia di pazienti (es grandi obesi). Fondamentale conoscere timing assunzione ultima dose (max concentrazione dopo 2 ore, tra 1-3 ore). Sotto 50 è possibile fare trombolisi, sopra 100 no, il problema è tra 50 (o 20) e 100 (noi con letter all’european journal of neurology abbiamo proposto score neurologico) Per dabi aptt è test qualitativo con una relazione curvilineare. Aptt normale non esclude attività di dabi in range, ma esclude attività sopra range. DTT e ECT valutaz quantit per dabi. Forse anche act utile per dabi (no studi di calibrazione) Per inibit fatt X nessuna misurazione standard è utile, attenzione però che INR può essere modificato quindi nello switch tra DOAC e VKA la misurazione dell’INR fa fatta subito prima dell’assuzione della dose di DOAC. Update LG EHRA 2018

Esiste un razionale per lo shift a warfarin o altro DOAC? 5 6 Esiste un razionale per lo shift a warfarin o altro DOAC? 7 Apixaban a basse dosi è scelta appropriata i questo paziente?

EFFICACY AD SAFETY SECONDARY ENDPOINTS NNT PER ICH è 140, linea di indipendenza. Complicanze emorragiche gastrointestinali: dato complessivo per i NAO in confronto con warfarin negli studi registrativi (almeno il 30% dei pazienti assumeva anche ASA…). Ruff CT, Lancet, December 4, 2014;383:955-62

NOACs associated with a non significant RRR of 14% MAJOR BLEEDING No head to head comparisons NOACs associated with a non significant RRR of 14% compared to Warfarin Ruff CT, Lancet, December 4, 2013

EFFICACY AD SAFETY SECONDARY ENDPOINTS ICH NNT 141 NNT PER ICH è 140, linea di indipendenza. Complicanze emorragiche gastrointestinali: dato complessivo per i NAO in confronto con warfarin negli studi registrativi (almeno il 30% dei pazienti assumeva anche ASA…). ICH NNT 141 Ruff CT, Lancet, December 4, 2014;383:955-62

Day 90 case–fatality rates after bleeding-related hospitalization1,2 Real-World Data Confirm Favourable Outcomes After Major Bleeding for Rivaroxaban Versus VKA Day 90 case–fatality rates after bleeding-related hospitalization1,2 Case–fatality rate (%) 9.1% 6.3% Il case fatality rate, peraltro (eventi fatali durante il ricovero) è più basso nei pazienti in terapia con rivaroxaban rispetto a quelli in warfarin. Cioè compaiono meno sanguinamenti maggiori in corso di terapia con rivaroxaban rispetto a warfarin e comunque hanno meno frequentemente un esito fatale. VKA 13–18% major bleeding-related case–fatality rate across several studies1,3,4 Rivaroxaban Rivaroxaban-associated major bleeding outcomes: consistently better than for VKA-associated major bleeding outcomes in the real world2,5 1. Linkins LA et al, Ann Intern Med 2003;139:893–900; 2. Beyer-Westendorf J et al, Blood 2014;124:955–962; 3. Gomes T et al, CMAJ 2013;185:E121–E127; 4. Halbritter K et al, J Thromb Haemost 2013;11:651–659; 5. Michalski F et al, Thromb Haemost 2015;114:1076–1084

Major gastrointestinal bleeding Dato differenziato per i diversi NAO, pooled analysis Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92; 2. Connolly et al. N Engl J Med 2010;363:1875-6, suppl app; 3. Giugliano et al. N Engl J Med 2013;369:2093-104; 4. Patel et al. N Engl J Med 2011;365:883-91, suppl app. 5. Desai J et al, Thromb Haemost 2013; 110: 205–212

John Camm et al. Europace (2017) 0, 1–11 finestra temporale di 24 ore per poter conteggiare il sanguinamento come maggiore. Anche i sanguinamenti non maggiori clinicam rilevanti sono diversi, per riva basta il contatto con il clinico (anche telefonico), mentre in aristotele ed engage è necessario intervento del clinico o ricovero ospedaliero John Camm et al. Europace (2017) 0, 1–11

John Camm et al. Europace (2017) 0, 1–11 misleading, che queste diverse definizioni hanno chiaramente un impatto sul conteggio degli outcomes John Camm et al. Europace (2017) 0, 1–11

ROCKET AF – The NOAC Phase III Trial For Patients with High Risk of Bleeding RE-LY4 ROCKET AF1 ARISTOTLE2 ENGAGE AF3 HAS-BLED score <3 ≥3 ROCKET AF included more patients with a high HAS-BLED score than other NOAC studies 1. Sherwood MW et al. J Am Coll Cardiol. 2015;66:2271–2281; 2. Lopes RD et al. Lancet 2012;380:1749–1758; 3. Kato ET et al. J Am Heart Assoc. 2016;5:1–21; 4. Eikelboom JW et al. J Am Coll Cardiol. 2013;62:900–908.

Randomized clinical trial ARISTOTLE5 n=9088 Safety Profile of Rivaroxaban Confirmed Through Real-World Evidence Regardless of Data Source6 Randomized clinical trial ROCKET AF1* n=7111 Prospective registry Dresden NOAC2# n=1200 Retrospective database US DoD PMSS3‡ n=27467 Observational study XANTUS4* n=11121 2.1% 2.1 0.8% Randomized clinical trial ARISTOTLE5 n=9088 Major bleeding event rate/year§ 3.6% 3.1% 2.9% 1.7% Major GI bleeding event rate/year† 2.0% 1.2% 1.5% 0.7% Diventa quindi importante rilevare un aspetto che forse sfugge quando si valutano le singole pubblicazioni: la coerenza del dato di rivaroxaban. Partendo infatti dallo studio registrativo, passando per il registro di Dresda, il dato del Dipartimento della Difesa americano fino allo studio di fase IV Xantus, si vede chiaramente che cala l’incidenza dei sanguinamenti maggiori al calare contestuale del profilo di rischio tromboembolico della popolazione valutata. La stessa cosa, ovviamente, accade se si valutano i soli sanguinamenti gastrointestinali. 2.2** 3,0*** 2.0 Mean CHADS2 score 2.4 3.5 ** Referred to patient population with no major bleeding cohort ( representative of > 98% of the patient population) *** Referred to pts with major bleeding ( Beyer-Westendorf et Al. Thromb and Haemost Suppl 2/2016) *Major bleeding definition according to ISTH; #modified ISTH definition (additionally included surgical revision from bleeding); ‡major bleeding defined by the Cunningham algorithm5; § Warfarin MB 3,4% †Warfarin MB-GI 1,24 1. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; 2. Hecker J et al, Thromb Haemost 2016 Jan 21;115(5) ]; 3. Tamayo S et al, Clin Cardiol 2015;38:63–68; 4 ; Camm AJ et al, Eur Heart J 2016;37(4):1145-53 5. Cunningham A et al, Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011;20:560–566 6. Modified from Beyer-Westendorf J et al Thromb Hemost 2016:116:S13-S23 Results are not intended for direct comparison

Q13: Nella scelta di un NAO quanto pesano le seguenti caratteristiche? pochissimo poco abbastanza molto moltissimo ARCA Liguria NAO Survey: our results. Sergio Agosti, Laura Casalino, Bruno Tarabella, Mauro Barra, Giovanni Battista Zito. CARDIOLOGIA AMBULATORIALE, 2016, 4: 247-257

La pratica clinica corrente: 1 PREFER AF PROLUNGATION Registry

Differences between the four NOAC randomized controlled trials that impact the robustness of cross-study comparisons Challenges in comparing the non-vitamin K antagonist oral anticoagulants for atriale fibrillation-related stroke prevention. Camm AJ, Fox KAA, Peterson E. Europace. 2017 Oct 13.

G Ital Cardiol 2017;18(9 Suppl 2):3S-9 Sostanzialmente quindi, la scelta della dose di dabigatran è una strategia discrezionale, largamente indipendente dalle caratteristiche cliniche del paziente. la dose maggiore di dabigatran è stata impiegata anche in pazienti a più alto rischio emorragico, quali gli anziani e quelli con clearance della creatinina 30-50 ml/min, senza che i benefici osservati nella popolazione priva di queste caratteristiche venissero meno. Relativamente agli inibitori del fattore Xa, invece, la scelta della dose non può che essere obbligata, in quanto guidata dalla necessità di esporre i (diversi) pazienti alla medesima concentrazione plasmatica e, conseguentemente, all’effetto biologico (anticoagulante) del farmaco G Ital Cardiol 2017;18(9 Suppl 2):3S-9

BMJ 2017;356:j510

8 Esistono alternative di trattamento in pazienti con sanguinamenti refrattari?

Oggi è classe IIb, ci sono solo due trials però su prevenzione stroke nei pazienti con FA in VKA o watchman (no su altri device). Non ci sono studi su paziente ad alto rischio emorragico con causa non reversibile. Non ci sono inoltre studi con i NAO. LG ESC 2016

Auricola sinistra Residuo embionario del primordiale dell’atrio sinistro Morfologia estremamente variabile Sede del 90% dei trombi I pazienti che possono beneficiarne sono quelli con pregressa emorragia grave, angiopatia amiloide, sanguin gi recidivanti Se auricola è meno di 20 mm non si può chiudere, se auricola è larga e corta non si può mettere watchman allora metti l’amulet. Se c’è trombo dentro l’auricola non si può fare chiusura (allora cambiare farmaco o eparina ev), eco TEE e studio morfologia auricola per idea di massima su dispositivo. Due problemi per chiusura auricola inerzia culturale su utilizzo di chiusura LAA Scarsa comunicazione e percorsi tra spoke e hub

I DEVICE se auricola è larga e corta non si può mettere watchman allora metti l’amulet.

PROTECT AF 707 FA CHADS2 > 1 randomizzati a WATCHMAN vs TAO in a 2:1 Primary end-point: stroke, emobolizzazione sistemica e morte  3% in the WATCHMAN group versus 4.9% Stroke emorragico  minore nel gruppo device Stroke disabilitante  minore nel gruppo device Meta studio Follow up + registro conferma consistenza nel tempo Patient-level meta-analysis of the PROTECT, PREVAIL, and continued access registry data has further shown lower hemorrhagic stroke (0.15 vs. 0.96 events per 100 patient years of follow-up), cardiovascular/unexplained death (1.1 vs. 2.3 events per 100 patient years, p = 0.006), and non-procedural bleeding (6 vs. 11.3 events per 100 patient years, hazard ratio 0.51, p = 0.006) with the WATCHMAN Device compared with warfarin.7 ASAP (ASA Plavix Feasibility Study With Watchman Left Atrial Appendage Closure Technology) trial, the rate of all-cause stroke or systemic embolism (2.3% per year) in patients with the Watchman Device was >60% lower than expected in a population with a mean CHADS2 score of 2.8 treated with antiplatelet therapy.9 A dedicated randomized clinical trial (ASAP TOO [Assessment of the WATCHMAN™ Device in Patients Unsuitable for Oral Anticoagulation]) of patients with NVAF at increased risk of stroke but who are not candidates for any anticoagulation has been initiated, randomizing patients to either Watchman and aspirin/clopidogrel or conservative medical therapy alone with aspirin and/or clopidogrel. Some of the other percutaneous devices include an AMPLATZER cardiac plug or the AMPLATZER Amulet device (St. Jude Medical; Saint Paul, MN) and the WaveCrest device (Coherex Medical; Salt Lake City, UT), both of which are available in Europe. The AMPLATZER cardiac plug consists of a self-expanding nitinol frame with a distal lobe connected to a proximal disc by an articulated waist and 6-10 pairs of stabilizing wires around the distal perimeter. The largest available literature on this device (n = 1,047) demonstrated an annual stroke risk of 2.3% (59% lower than expected based on patient risk scores).10 A newer iteration of this device (AMPLATZER Amulet device) is reported to have a lower rate of periprocedural leaks with no risk of dislodgment. WaveCrest consists of a nitinol frame and expanded polytetrafluoroethylene cover and is a relatively short device designed for proximal deployment. Results from ongoing randomized trials for both these devices are awaited. The LARIAT Suture Delivery Device (SentreHEART, Inc.; Redwood City, CA) and in-trial Aegis device (Aegis Medical Innovations, Inc.; Vancouver, Canada) offer an alternative epicardial approach to LAA occlusion especially in patients who cannot tolerate any anticoagulation or do not have suitable LAA anatomy for endocardial occlusion. In the largest published series for LARIAT (n = 712), procedural success was achieved in 95.5%.11,12 Procedural safety concerns remain with LARIAT due to possible LAA perforation and tamponade requiring urgent cardiac surgery. The Aegis device has thus far been studied only in canine models. Both open and minimally invasive thoracoscopic techniques have been employed for surgical LAA occlusion, although earlier data were limited, and incomplete closure was a concern. Newer devices such as the epicardial Atriclip system (AtriCure, Inc.; Mason, OH) could offer superior rates of effective occlusion. The current European Society of Cardiology and American Heart Association/American College of Cardiology guidelines suggest that surgical excision of the LAA may be considered in patients undergoing cardiac surgery or thoracoscopic atrial fibrillation surgery (Grade IIB).13 Some of the barriers to the widespread utilization of LAA occlusion include technical skills, risk of complications, lack of direct comparative data against novel oral anticoagulants, and price/reimbursement issues. Operator experience with the WATCHMAN Device is improving, and the complication rate has been low even with new operators in the real-world post-FDA-approval experience.14 More comparative data will be available on LAA occlusions versus novel oral anticoagulants as results from ongoing trials become available.15 Furthermore, multiple studies have previously demonstrated the cost-effectiveness of LAA occlusion for NVAF16 even more so than novel oral anticoagulants.17 In conclusion, LAA occlusion offers a well-established procedure for NVAF patients who are not candidates for long-term anticoagulation. JAMA. 2014;312(19):1988-1998

Conclusioni Dosaggio DOACs utile solo in setting particolari (NO monitoraggio) Attenzione a non voler forzatamente confrontare tra di loro i DOAcs Attenzione a bassi dosaggi inappropriati Methodological differences, with regard to study design, patient populations, and outcomes definitions clearly exist across the four phase III RCTs of NOACs for stroke prevention in patients with NVAF. Without taking these key issues into consideration, direct comparison of summary results across the trials is potentially mis- leading. Although pooled analyses may be superficially attractive, they do not obviate the need to study individual trial characteristics to in- terpret reported benefits and hazards in the respective trials. Perhaps moving forward, consistently defined key components of primary effi- cacy and safety endpoints could be reported across different trials, alongside specific endpoints for individual trials. Chiusura auricola solo in pazienti selezionati, mancanza dati con DOACs

GRAZIE PER L’ATTENZIONE www.arcaliguria.it