PREDISPOSIZIONE GENETICA DEL MESOTELIOMA “HERMES PROJECT” HEreditary Risk in MESothelioma PREDISPOSIZIONE GENETICA DEL MESOTELIOMA Irma DIANZANI Dip.Scienze della Salute, Scuola di Medicina, Università del Piemonte Orientale

Progetto HERMES: HEreditary Risk in MESothelioma Università del Piemonte Orientale Irma Dianzani PI Corrado Magnani PI Daniela Ferrante Laura Moro Giulia Pinton Marika Sculco Marta La Vecchia Mauro Patrone Emilio Marengo Marcello Manfredi Domenico Osella Renzo Boldorini Caterina Casadio Azienda Ospedaliera Nazionale SS Antonio e Biagio e Cesare Arrigo di Alessandria Federica Grosso Roberta Libener Ospedale S.Spirito di Casale (Alberto Muzio, Margherita Girino)

1. Contesto scientifico 10-17% dei soggetti esposti ad alti livelli di amianto sviluppa il mesotelioma famiglie con casi multipli di mesotelioma IPOTESI: PREDISPOSIZIONE GENETICA

Sindromi familiari ad elevato rischio di cancro Una predisposizione genetica è stata dimostrata per molti tipi di cancro Dovute a mutazioni ereditarie del DNA presenti nel genoma di tutte le cellule nei soggetti portatori I-2 I-1 I-3 Carcinoma ovaio Carcinoma mammarioa II-1 II-2 III-1 III-2 III-3 Sindrome da difetto di BRCA1 ? 4

Restauro del DNA Il nostro DNA è danneggiato da vari agenti Ma i sistemi di restauro lo correggono continuamente Se tale restauro non avviene in maniera efficiente per difetto di un gene a questo preposto si possono formare mutazioni del DNA in singole cellule che iniziano la cancerogenesi

Restauro del DNA Il nostro DNA è danneggiato da vari agenti Ma i sistemi di restauro lo correggono continuamente Se tale riparo non avviene in maniera efficiente per difetto di un gene a questo preposto si possono formare mutazioni del DNA in singole cellule che iniziano la cancerogenesi Nei portatori il tumore si sviluppa Più facilmente CANCRO

La sindrome BAP1 causa predisposizione genetica a vari tipi di tumori Esiste una sindrome con predisposizione genetica al mesotelioma (e ad altri tumori): la sindrome BAP1 La sindrome BAP1 causa predisposizione genetica a vari tipi di tumori Studi sui topi mostrano che i portatori di mutazioni in BAP1 sviluppano MM in seguito ad una esposizione minore rispetto ai topi senza predisposizione

BAP1 è un gene importante anche nello sviluppo del MM sporadico (non ereditario) Viene usato nella diagnosi del MM Di ogni gene abbiamo 2 copie

Nel mondo ne sono state identificate solo 225 famiglie La sindrome BAP1 è rarissima Nel mondo ne sono state identificate solo 225 famiglie Noi abbiamo studiato 256 pazienti con MM La sindrome BAP1 è molto rara anche tra i casi familiari 3 famiglie con mut BAP1 (nessuna di Casale) (Betti 2015, 2016, 2017, 2018) 179 pazienti (+ trusight 256) In letteratura 181+ 45 Carbone families

Nel mondo ne sono state identificate solo 225 famiglie La sindrome BAP1 è rarissima Nel mondo ne sono state identificate solo 225 famiglie Noi abbiamo studiato 256 pazienti con MM La sindrome BAP1 è molto rara anche tra i casi familiari 3 famiglie con mut BAP1 (nessuna di Casale) (Betti 2015, 2016, 2017, 2018) 179 pazienti (+ trusight 256) In letteratura 181 families Altri geni sono coinvolti nelle forme familiari?

In cerca degli altri geni: analisi contemporanea di 96 geni coinvolti nel cancro 93 patienti 16 con MM familiare 77 MM sporadico

Risultati Circa 10% dei pazienti portatori di mutazioni in geni del restauro del DNA

ESPOSIZIONE CUMULATIVA ALL’AMIANTO (Ferrante 2016; Betti 2018) A Student’s 2-tailed t-test after normalization using logarithmic transformation was used to compare the mean cumulative asbestos exposure among mutated patients (n=9) vs non-mutated patients (n=67)Mutated patients reported a significant lower amount of asbestos exposure (p=0.0015) L’esposizione cumulativa all’amianto era inferiore nei pazienti con predisposizione genetica rispetto a quelli sporadici. I pazienti con predisposizione risulterebbero più sensibili all’esposizione all’amianto

LA PRESENZA DI UN GRUPPO DI SOGGETTI CON MUTAZIONI EREDITATE NEI GENI DEL RIPARO DEL DNA E’ UN FENOMENO GENERALE NEL CANCRO 500 pazienti con tumori solidi metastatizzati 12,2% mutazioni patogene 75% geni del restauro del DNA 198 pazienti conMM 12% varianti patogene germline 14/24 geni del restauro del DNA

I pazienti con predisposizione genetica I soggetti con MM e mutazioni germline (sia BAP1 sia altri geni) avrebbero esordio più precoce sopravvivenza maggiore Sarebbero quindi un sottogruppo differente di MM Pastorino 2018

La predisposizione genetica Potrebbe rappresentare un vantaggio da un punto di vista terapeutico La predisposizione genetica in altri tumori (es.cancro ovarico in pazienti con s.BRCA1) determina la risposta a certi farmaci che inibiscono altre via del restauro del DNA In altre parole sfruttiamo un difetto per un vantaggio terapeutico (Swisher 2017, Betti 2019)

Il progetto HERMES Nella prima fase si propone: di caratterizzare meglio il sottogruppo di pazienti con predisposizione genetica Verificare la frequenza dei casi con predisposizione genetica andando a studiare tutti i geni coinvolti nel cancro in un’ampia casistica di pazienti (290 casi) Valutarne la sopravvivenza e altri parametri clinici Verificare la sensibilità all’amianto tramite valutazione dell’esposizione cumulativa Valutare l’effetto di terapie adeguate al difetto genetico (terapia personalizzata) in vitro in colture primarie derivate dal tumore di soggetti con predisposizione e senza predisposizione Ex vivo 290 casi

Collaboratori Scuola di Medicina UPO: I.Dianzani M.Betti A.Aspesi M.Sculco G.Morleo C.Magnani D.Ferrante C.Casadio R.Boldorini Università di Torino G.Matullo E.Casalone B.Pasini G.Scagliotti L.Righi M.Papotti Registro mesoteliomi maligni CPO PIEMONTE D.Mirabelli Azienda Ospedaliera Nazionale SS Antonio e Biagio e Cesare Arrigo di Alessandria (F.Grosso) Banca del Mesotelioma (R. Libener) Ospedale S.Spirito di Casale Monferrato (Piccolini, Pavesi) Istituto Superiore di Sanita (Progetto Amianto) (CM-ID) RoPHS (Report on the Piedmont Health System) (ID) Fondazione GORIA e CUSA (Centro Universitario per gli Studi sull'Amianto, UPO) (ID, MS) AIRC (I.D., G.M.) Compagnia di San Paolo Torino e AIRC (IG 17464) (GM) Fondazione Buzzi (I.D.)

Ringraziamenti Ringraziamo per il sostegno dato a questa ricerca: I pazienti AFeVA Azienda Ospedaliera Nazionale SS Antonio e Biagio e Cesare Arrigo di Alessandria