Farmaci antimicrobici Tappe della scoperta: Paul Ehrlich (1854 – 1915) fondatore della chemioterapia nel 1932, Gerhard Domagk, scopre il “Prontosil rosso”, e con l'introduzione della SULFANILAMIDE apre la strada ai sulfamidici Uso clinico della penicillina: 1941 (Fleming) I farmaci antimicrobici sono sostanze naturali o di sintesi che vengono usati per inibire la crescita o per uccidere altri microrganismi I farmaci antimicrobici sono fra le classi di farmaci più usate Sono anche la classe di farmaci con il più alto USO SCORRETTO Cui consegue la sempre più ampia comparsa di microorganismi RESISTENTI. La suddivisione di base degli agenti antimicrobici li distingue in: Batteriostatici = inibiscono la crescita del batterio Battericidi = uccidono i microbi

Struttura della parete dei batteri Gram-positivi e Gram-negativi

Intracellulari (atipici) Cocchi Gram+ Cocchi Gram- Staphilococcus aureus Neisseria meningitidis Staphilococcus epidermidis Neisseria gonorreae Streptococcus pyogenes beta-emolitico Moraxella catarrhalis Streptococco pneumoniae Bacilli Gram- Streptococcus viridans Escherichia coli Haemophilus influenzae Enterococcus faecalis Enterobacter Brucella (intracellulare) Peptostreptococcus (anaerobi) Proteus spp Enterob. Legionella p. (intracellulare) Bacilli Gram+ Klebsiella P. Pasteurella multocida Bacillus antracis (sporigeno) Serratia Yersinia pestis Corinebacterium difteriae Salmonella spp Bacteroides f. (anaerobi) Listeria monocitogenes Shigella spp Vibrio cholerae Clostridi (C. tetani, difficile, perfringens): anaerobi, (sporigeni) Pseudomonas ae. Campylobacter jejuni Acinetobacter Helicobacter pylori Bacilli acido-resistenti (Gram+) Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium Mycobacterium leprae Intracellulari (atipici) SPIROCHETE Rickettsie Leptospira ACTINOMICETI (Gram+) Mycoplasma p Borrelia B. (M. di Lyme) Actinomyces israelii anaerobi Chlamydia T. Treponema pallidum Nocardia asteroides Pneumocystis c.

APPROPRIATEZZA DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA USO ERRATO DEGLI ANTIBIOTICI Nelle infezioni da agenti patogeni non-sensibili Nelle febbri di origine sconosciuta Per mancanza di adeguate informazioni batteriologiche Per sovradosaggio o sottodosaggio Periodo errato di trattamento (se troppo prolungato rischio di superinfezioni) Per omissione di altre misure terapeutiche Accurata diagnosi clinica Spettro antimicrobico idoneo Scelta dell’antibiotico (bassa tossicità, spettro ristretto, …) Adeguato tempo di inizio della terapia Appropriatezza del dosaggio Frequenza di somministrazione Concentrazioni adeguate dell’antibiotico nella sede di infezione Caratteristiche del Paziente (patologie multiorgano, fattori genetici, gravidanza, …)

Scelta dell'agente antimicrobico: fattori farmacocinetici, farmacodinamici e del paziente Scegliere la via di somministrazione più opportuna Considerare la localizzazione dell'infezione (es. SNC, ascesso, osso) Valutare le condizioni generali del paziente (età, fattori genetici, gravidanza, allergie, patologie multi-organo) Considerare l'efficienza dei sistemi di eliminazione del paziente Considerare l'efficienza dei sistemi "di difesa" del paziente

Scelta dell'agente antimicrobico: situazione clinica e laboratorio Empirica: si sceglie un agente ad ampio spettro Mirata: dopo antibiogramma, spettro ristretto, tossicità ridotta Profilattica: regime corretto!! Il prelievo dei liquidi biologici per l'antibiogramma deve essere effettuato PRIMA dell'inizio dell'antibioticoterapia M.I.C. = Concentrazione minima inibente (la più bassa concentrazione dell'agente antimicrobico che previene la crescita del batterio dopo 18-24 ore di incubazione) M.B.C. = Concentrazione minima battericida (la più bassa concentrazione dell'agente antimicrobico che riduce del 99,9% il numero di batteri).

PROFILASSI ANTIBIOTICA E' di regola efficace quando diretta verso uno specifico agente patogeno. Ad esempio: Per prevenire un'endocardite da streptococchi (della cavità orale), da stafilococchi (della cute), o da enterococchi (intestinali) in pazienti con lesioni valvolari che debbano essere sottoposti ad interventi chirurgici che possano causare batteriemiemia Per la prevenzione di infezioni post-chirurgiche Per prevenire le infezioni da meningococco Per prevenire le infezioni urinarie ricorrenti da E.coli Per la prevenzione della sifilide È di regola non efficace quando mira ad impedire l’infezione da parte di un qualsiasi microorganismo presente nell’ambiente che circonda il paziente

Stafilococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) sulle MANI !!! n engl j med 360;3 nejm.org january 15, 2009

Resistenze agli antimicrobici Per produrre la sua azione l' antimicrobico deve: raggiungere il suo bersaglio; legarsi; interferire con l'attività del bersaglio La resistenza di un microorganismo può quindi essere dovuta a: impossibilità da parte dell'antibiotico di raggiungere il bersaglio; inattivazione dell' antibiotico modificazione del bersaglio Meccanismi con cui si instaurano le resistenze: . Mutazione genica (trasmissione prevalentemente verticale) . Trasduzione = acquisizione di DNA batterico da un batteriofago . Trasformazione = acquisizione di DNA libero nell'ambiente . Coniugazione = passaggio di geni da un batterio ad un altro per contatto diretto

CLASSIFICAZIONE dei FARMACI ANTIMICROBICI IN BASE AL MECCANISMO D'AZIONE Agenti che inibiscono la sintesi della parete batterica a) beta-Iattamici (penicilline e cefalosporine) b) glicopeptidi (vancomicina) c) agenti antifungini azolici d) altri (bacitracina, cicloserina) 2. Agenti che alterano la struttura della membrana cellulare a) detergenti (polimixine) b) agenti antifungini polienici (amfotericina B) 3. Agenti che interferiscono con le subunità ribosomiali 30S e 50S, causando inibizione della sintesi proteica del microorganismo (batteriostatici) a) cloramfenicolo b) tetracicline c) macrolidi e clindamicina 4. Agenti che si legano alla subunità 30S ribosomiale alterando la sintesi proteica (battericidi) aminoglicosidi

CLASSIFICAZIONE dei FARMACI ANTIMICROBICI IN BASE AL MECCANISMO D'AZIONE 5 Agenti che alterano il metabolismo degli acidi nucleici batterici a) rifamicine (rifampicina che blocca la RNA polimerasi) b) chinoIoni o fluorochinoloni (che bloccano la DNA girasi o topoisomerasi) 6. Antimetaboliti Sulfamidici Trimetoprim 7. Agenti antivirali a) analoghi degli acidi nucleici 8. Agenti antiretrovirali a) inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (ANTI-HIV: lamivudina, zidovudina) b) inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (nevirapina, efavirenz) c) inibitori di delle polimerasi d) altri

Classificazione degli antibiotici La capacità dell' agente antimicrobico di inibire la crescita dei batteri può essere: tempo-dipendente concentrazione-dipendente Tempo-dipendenti Concentrazione-dipendenti Beta-lattamici Glicopeptidi Monobattamici Tetracicline Macrolidi Aminoglicosidi Fluorochinoloni Azitromicina Un primo aspetto meritevole di puntualizzazione riguarda la classificazione degli antibiotici in due categorie, in base alle modalità di svolgimento della attività antibatterica: antibiotici tempo-dipendenti o concentrazione-dipendenti. Gli antibiotici tempo-dipendenti, (betalattamici, macrolidi, tetracicline, glicopeptidi) sono caratterizzati da un’attività in vivo che si correla principalmente al T>MIC, ovvero al tempo di persistenza dei livelli plasmatici del farmaco al di sopra della MIC. Ciò significa che per tali farmaci è fondamentale che per la maggior parte dell’intervallo di dosaggio vi sia una concentrazione plasmatica farmacologicamente attiva, ovvero al di sopra della MIC dell’agente eziologico, mentre non è parimenti importante che la stessa raggiunga livelli particolarmente elevati, ovvero di molte volte superiore alla MIC. La situazione ottimale si avrà quando la Cmin è superiore di almeno 4-5 volte alla MIC (Cmin>MIC) del microrganismo responsabile dell’infezione, mentre il raggiungimento di una elevata Cmax non è di rilevante utilità per l’efficacia clinica. Pertanto per tali molecole, una volta stabilita la dose totale giornaliera, il corretto frazionamento della stessa, che dovrà essere tanto più frequente quanto più breve sarà l’emivita plasmatica di eliminazione del farmaco, rappresenta il cardine dell’effetto clinico. Non a caso, in condizioni di particolare criticità, questi farmaci vengono somministrati in infusione endovenosa continua. In realtà, tale modalità risulta essere importante soprattutto per quegli antibiotici tempo-dipendenti, che sono privi di effetto post-antibiotico (PAE) o lo esplicano solo in misura ridotta, come ad esempio i beta-lattamici (eccetto i carbapenemi), i glicopeptidi ed alcuni macrolidi. Con il termine di PAE si intende la persistente soppressione della crescita batterica anche quando le concentrazioni plasmatiche dell’antibiotico scendano al di sotto del valore di MIC. L’entità del PAE può essere però di durata molto variabile in rapporto alla combinazione antibiotico-microrganismo. Gli antibiotici concentrazione-dipendenti, ( aminoglicosidi ed i chinoloni), esplicano la loro attività in vivo in base alla concentrazione massima raggiunta ed al prolungato PAE. Per questi farmaci l’indicatore di efficacia è Cmax/MIC e la monosomministrazione giornaliera risulta la più adeguata.

Bad Bugs, No Drugs: No ESCAPE Enterococcus faecium (E) (VRE), Staphylococcus aureus (S) (MRSA e VRSA), Clostridium difficile (C), Acinetobacter baumannii (A), Pseudomonas aeruginosa (P), Enterobacteriaceae (E) (Klebsiella p ESBL e KPC) ESBL betalattamasi a spettro esteso KPC: klebsiella penumoniae carbapenemasi

ANTIBIOTICI BETA-LATTAMICI PENICILLINE 2 Anello tiazolidinico Anello beta-lattamico Sede d’azione della penicillinasi Sede d’azione dell’amidasi A B B A 1 1 2 CEFALOSPORINE Attività antibatterica 1 7 Variazioni farmacocinetiche

Mur NAc = N-acetylmuramic acid; Glycopeptide Polymer Glycopeptide Polymer Mur NAc Mur NAc Transpeptidase D-Alanine The transpeptidase reaction in Staphylococcus aureus that is inhibited by penicillins and cephalosporins. Glycopeptide Polymer Glycopeptide Polymer Mur NAc Mur NAc Mur NAc = N-acetylmuramic acid; = L-alanine; = D-glutamate; = L-lysine; = D-alanine; = glycine

MECCANISMI DI RESISTENZA ALLE BETALATTAMINE Modifica del bersaglio: alterazione PBP con conseguente ridotta affinità: es. S. pneumoniae penicillino-resistente per ricombinazione omologa tra geni PBP di specie batteriche diverse; S. aureus e stafilococchi coagulasi-negativi meticillino-resistenti per acquisizione transposonica di PBP a bassa affinità per tutti gli antibiotici betalattamici Riduzione della permeabilità: riduzione del numero e delle dimensioni delle porine: es. P. aeruginosa aumentata espressione di pompe di efflusso per gli antibiotici: es. P. aeruginosa, E. coli, N. gonorrhoeae Inattivazione enzimatica: betalattamasi -cromosomiche e plasmidiche, ovvero enzimi che catalizzano l’idrolisi di molecole contenenti un anello betalattamico amidasi meccanismo clinicamente non rilevante

Classificazione delle penicilline NATURALI Penicillina G (benzilpenicillina) Penicillina V (fenossimetilpenicillina) Acido clavulanico Tienamicina SEMISINTETICHE Penicilline betalattamasi-resistenti Meticilina Oxacillina Cloxacillina Dicloxacillina Flucloxacina Nafcillina Aminopenicilline Ampicillina Amoxicillina Bacampicillina Carboxipenicilline Carbenicillina Ticarcillina Sulfoxipenicilline Sulbenicillina Metoxipenicilline Temocillina Acilureidopenicilline Azlocillina Mezlocillina Piperacillina Carbapenemi Imipenem Meropenem Ertapenem

Spettro d’azione della Penicillina G Streptococchi (0.01 mg/ml): alcuni ceppi di viridans e pneumoniae (fino al 25% dei ceppi) sono resistenti; in particolare i pneumococchi nei bambini Meningococchi (N. meningitis) Stafilococchi e St. epidermidis (95% resistenti) Gonococchi (alcuni ceppi sono molto resistenti) B. anthracis (molto poco sensibile) Clostridia ancora molto sensibile C. diphtheriae (alcuni ceppi molto resistenti) Listeria monocytogenes Streptobacillus moniliformis Pasteurella multocida Proteus mirabilis E. coli Actinomyces israeli Treponema pallidum Borrelia B. (M. Lyme) bacilli Gram+ Sono messi in ordine di sensiblità da + al - sensibile in verde i Gram - Clostridi SI : in generale SI gli anaerobi ma NON Bacteroides che hanno resistenza naturale (x cefaslosporinasi ad ampio spettro) bacilli Gram- (> 10 mg/ml)

Penicillina G: Usi terapeutici Polmonite pneumococcica per ceppi resistenti: cefalosporina di terza generazione o vancomicina. Meningite pneumococcica dosi elevate: idem per i resistenti; Meningite meningococcica la penicillina G resta di I° scelta Faringite streptococciche (Strep. pyogenes b-emolitico del gruppo A) compresa la scarlattina. Ottimi risultati anche per ridurre il rischio di febbre reumatica acuta Endocardite, polmonite, artrite, ecc. da streptococchi: se endocardite da viridans: associare aminoglicoside per 4-6 settimane; se da enterococco: penicillina G o ampicillina +/- gentamicina Infezioni da anaerobi: lnfezioni da clostridio (gangrene gassosa) buona risposta Sifilide terapia e profilassi in caso di contatti sessuali con persone affette Difterite la penicillina non riduce l'incidenza delle complicanze o l'esito della malattia, elimina il corinebatterio dal portatore sano. Infezioni da listeria o ampicillina +/- gentamicina. Malattia di Lyme (Borrelia B) prima scelta tetraciclina, o amoxicillina, nelle forme gravi penicillina G Febbre da morso di ratto Spirillum minor in Oriente e lo Streptobacillus moniliformis in America e in Europa) Actinomicosi, Carbonchio, Erisipeloide, lnfezioni da fusospirochete Actinomicosi, Carbonchio (ANTRACE guerra batteriologica) , Erisipeloide.

Penicilline BETALATTAMASI RESISTENTI METICILLINA NAFCILLINA OXACILLINA (Penstapho) CLOXACILLINA (Cloxacillina sodica) DICLOXACILLINA FLUCLOXACILLINA (Cloxilin, Evercid, ecc.) Spettro d’azione hanno minore attività antimicrobica verso i batteri sensibili alla penicillina G, ma sono attive contro gli stafilococchi (Staph. Aureus e Staph. Epidermidis) produttori di b-lattamasi.

AMINOPENICILLINE AMPICILLINA (Amplital, Ampiplus, ecc.) AMPICILLINA+SULBACTAN (Bethacil, Unasyn, ecc.) AMOXICILLINA (Velamox, Zimox, ecc.) AMOXICILLINA+ AC. CLAVULANICO (Augmentin, ecc.) BACAMPICILLINA (Bacacil, Bacagen, ecc.) Spettro d’azione (allargato) - Strept. pyogenes (gruppo A) (alcuni ceppi sono resistenti) - Staph. aureus (pochissimi ceppi) - Pneumococco (alcuni ceppi sono resistenti) - Ent. Faecalis (alcuni ceppi sono resistenti) - Gonococco (alcuni ceppi sono resistenti) - Meningococco - H. influenzae (alcuni ceppi sono resistenti) - E. coli (alcuni ceppi sono resistenti) - Proteus mirabilis (alcuni ceppi sono resistenti) - Salmonella typhi (alcuni ceppi sono resistenti) - Shigella (pochi ceppi)

UREIDOPENICILLINE (Antipseudomonas) MEZLOCILLINA (Baypen) PIPERACILLINA (Cilpier, Reparcillin, ecc.) PIPERACILLINA+TAZOBACTAM (Tazobac, Tazocin) Spettro d’azione (ristretto) - Ent. Faecalis (2 mg/ml) - Klebsiella pneumoniae (16-32 mg/ml) - Proteus indolo-positivi - Enterobatteriacee (Citrobacter) - Pseudomonas aeruginosa - Serratia marcescens - Bacteroides fragilis ad alte dosi

(solfone dell’acido penicillanico) Inibitori delle betalattamasi SULBACTAM (solfone dell’acido penicillanico) ACIDO CLAVULANICO TAZOBACTAM (triazosulbactam)

CEFALOSPORINE Prima generazione Seconda generazione Terza generazione Quarta generazione CEFALOTINA Cefaloridina Cefapirina Cefazolina CEFALEXINA (os) Cefradina (os) Cefadroxil (os) Ceftezolo Cefacetrile Cefazedone Cefazaflur Cefprozil Cefatrizina (os) Cefamandolo CEFOTIXIN CEFACLORO CEFUROXIMA Cefonicid Ceforanide Cefotetan Cefotiam Cefmetazolo (os) Cefatrizina Cefroxadina Cefminox Cefuzoname Cefprozil (os) CEFOTAXIMA Latamoxef CEFTIZOXIMA CEFTRIAXONE Cefmenoxima Cefodizima (os) Ceftiolene Cefoperazone Cefpiramide Cefpodoxima Cefetamet CEFIXIMA (os) Ceftibuten Cefdinir Loracarbef Ceftibuten (os) CEFTAZIDIMA Cefsulodin Cefpiroma CEFEPIMA Cefaclidina Cefozopran Cefquinoma FK 037 E 1077 BO-1236

CEFALOSPORINE 1° GENERAZIONE CEFAZOLINA (Acef, Cefamezin, ecc.), CEFALEXINA (Keforal, Ceporex), CEFRADROXIL (Cefadril), CEFATRIZINA (Faretrizin), CEFADRINA (Ecosporina) 2° GENERAZIONE CEFUROXIME (Curoxim, Zinnat (os), ecc.), CEFACLOR (Panacef, ecc.), CEFOXITIN (Mefoxin, ecc.), CEFAMANDOLO (Cefam, ecc.), CEFONOCID (Chefir, ecc.), CEFMETAZOLO (Metafar), CEFPROZIL (Cronocef) 3° GENERAZIONE CEFOTAXIME (Zariviz), CEFTRIAXONE (Rocefin), CEFTIZOXIME (Eposerin), CEFIXIMA (Suprax, ecc.), CEFODIZIME (Modvid, ecc.), CEFPODOXIME (Cefodox), CEFTIBUTEN (Cedax, ecc.) CEFTAZIDIME (Glazidim), CEFOPERAZONE (Dardum) 4° GENERAZIONE CEFEPIME (Maxipime, Cepim)

Attività relativa su specie batteriche Cefalosporine Generazione Attività relativa su specie batteriche Gram-positive Gram-negative Prima ++++ + Seconda +++ ++ Terza +++* Quarta ++++** * In parte attive anche su P. aeruginosa; ** molto attive su P. aeruginosa

EFFETTI INDESIDERATI Reazioni locali (uso parenterale) Allergia (esantemi, dermatite esfoliativa, anemia emolitica, eosinofilia, febbre, Shock anafilattico) Disturbi gastroenterici (Diarrea) Granulocitopenia (rara solo solitamente per trattamenti protratti) Nefrotossicità (soprattutto cefalotina che può causare necrosi tubulare acuta) Ipoprotrombinemia e sanguinamenti per le cefalosporine con gruppo metiltetrazolotiometil, evitare o porre attenzione nei trattamenti combinati con anticoagulanti. Epatotossicità (aumento transaminasi sieriche) Neurotossicità (eccitazione, tremori, mioclonie, allucinazioni, convulsioni)

Betalattamine e reazioni allergiche INCIDENZA REAZIONI ALLERGICHE PENICILLINA 1-10% dei trattati CEFALOSPORINE 0,9-3,2% dei trattati INCIDENZA REAZIONI ANAFILATTICHE PENICILLINA 1/10.000 trattati morte 1/50.000 - 1/100.000 CEFALOSPORINE non determinata, ma definita molto rara REATTIVITA’ CROCIATA Reazioni allergiche alle CEFALOSPORINE in pazienti allergici alla PENICILLINA: 4-15% L.D. Petz, 1971 e 1978; M. Bigby et al., Boston Collaborative Drug Surveillance Program, JAMA, 1986; M. Boguniewicz, 1995; J.L. Kishiyama and D.C. Adelman, 1994; J.W. Thompson and R.F. Jacobs, 1993

ALTRI DERIVATI PENICILLANICI Monobattami (solo anello ß-lattamico) Aztreonam (Azactam, Primbactam) Scarsa reazione crociata da ipersensibilità con le altre b lattamine Attivi solo contro i Gram – aerobi CARBAPENEMI Imipenem (Imipen, Tenacid) in associazione con cilastatin (inibitore deidropeptidasi renali) Meropenem (Merrem) Ertapenem (Invanz) Nausea, vomito (1-20%), convulsioni ad alte dosi, ipersensibilità. Spettro d’azione molto ampio: Gram +/- ed anaerobi resistenti ad altri antibiotici (Infezioni nosocomiali)

Chinoloni 1 generazione 2 generazione 3 generazione Acido Nalidixico ° ° generazione 2 generazione 3 ° generazione Acido Nalidixico Norfloxacina Levofloxacina Cinoxacina Enoxacina Clinafloxacina Acido Oxolinico Pefloxacina Sparfloxacina Acido Pipemidico Ciprofloxacina Grepafloxacina Acido Piromidico Ofloxacina Trovafloxacina Lomefloxacina Moxifloxacina Fleroxacina Gatifloxacina Gemifloxacina

Fluorochinoloni Ciprofloxacina(CIPROXIN®) Levofloxacina (LEVOXACIN®, PRIXAR®,TAVANIC®) Trovafloxacina Grepafloxacina Moxifloxacina (AVALOX®) Gemifloxacina Sono derivati dai chinoloni per inserzione di un atomo di Fluoro in posizione 6 dell’anello base della struttura

Fluorochinoloni - Meccanismo d’azione DNA girasi enzima responsabile del superavvolgimento negativo del DNA Topoisomerasi IV enzima responsabile della separazione delle doppie eliche del DNA 1º bersaglio nei Gram-negativi (es. E. coli) 1º bersaglio nei Gram-positivi (es. S. aureus)

Relazioni struttura-attività dei fluorochinoloni

SPETTRO D’AZIONE attivi contro i Cocchi e i bacilli Gram negativi (E. coli, Salmonella, Shigella, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Neisseria, Haemophilus influenzae) meno attivi contro Streptococco (levofloxacina più attiva degli altri) ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina, attivi contro gli Stafilococchi inclusi i meticillino-resistenti. attivi contro i batteri intracellulari (Clamidia, Legionella, Micoplasmi, Brucella, Micobatteri incluso quello della tubercolosi). Non sono attivi contro gli anaerobi anche se la grepafloxacina è attiva contro il Bacteroides fragilis. Norfloxacina è attiva verso Pseudomonas aeruginosa

FARMACOCINETICA Assorbimento: i FC possono essere somministrati per bocca; la biodisponibilità varia dal 55 al 95%, l’assunzione a stomaco pieno non abbassa il picco di concentrazione, ma ritarda l’assorbimento. Nelle infezioni più gravi è possibile la somministrazione per via parenterale (fleboclisi lenta). Distribuzione: ampia con concentrazioni elevate di farmaco a livello renale, polmonare, prostatico e biliare. I FC inoltre si accumulano nei macrofagi e neutrofili. Pefloxacina e ofloxacina sono state ritrovate a concentrazioni simili a quelle plasmatiche anche nel liquido ascitico. Metabolizzazione e eliminazione: pefloxacina, sparfloxacina, trovafloxacina sono eliminate prevalentemente per metabolismo epatico (coniugazione con acido glucuronico) ofloxacina e lomefloxacina vengono eliminate solo per via renale (per secrezione tubulare). Emivita 4-5 ore per la norfloxacina e ciprofloxacina, 10-11 ore della pefloxacina né l’emodialisi né la dialisi peritoneale riescono ad allontanare i fluorochinoloni.

Effetti indesiderati dei fluorochinoloni TIPO DELL’EFFETTO INCIDENZA (%) EFFETTI GRAVI (%) GASTROINTESTINALE 2,5 - 17 0,1 - 0,3 (Nausea/vomito, gastralgia, dolori addominali, diarrea) DISORDINI METABOLICI E NUTRIZIONALI 3 - 4,5 0,02 - 0,04 (Aumento transaminasi, anoressia) NEUROLOGICI 1 - 11 0,05 - 0,09 (Cefalea, vertigini, insonnia, sonnolenza, variazioni dell’umore reazioni psicotiche, allucinazioni, euforia, astenia, turbe della visione, convulsioni) REAZIONI CUTANEE E DA 0,6 - 1,5 0,03 - 0,06 SENSIBILIZZAZONE (Rash, eritema, orticaria, prurito, fotosensibilizzazione, febbre, anafilassi) OSTEOMUSCOLARI 0,9 (Artralgia, mialgia) — EMATOLOGICI 0,5 - 0,9 0,005 - 0,01 (Leucopenia, trombocitopenia) CARDIOVASCOLARI 0,2 - 0,4 0,02 - 0,0 (Flebiti, vampate di calore, palpitazioni) UROGENITALI 0,1 - 0,3 — (Albuminuria, cristalluria) SENSORIALI 0,2 — (Turbe del gusto, turbe dell’olfatto) RESPIRATORI 0,1 — (Dispnea)

Fluorochinoloni ritirati dal commercio Effetti indesiderati dei fluorochinoloni I fluorochinoloni sono controindicati nei bambini e nei ragazzi prepuberi, come nelle donne in gravidanza per il loro effetto sulla cartilagine di accrescimento della quale promuovono l’ossificazione. Negli adulti l’effetto si manifesta a carico dei tendini: si manifesta infiammazione con tendiniti, borsiti,ecc. oppure, soprattutto negli anziani rottura del tendine di Achille. Moxifloxacina (AVALOX®) Possibile allungamento QT. Prulifloxacina (UNIDROX®) pro-farmaco, viene attivata per metabolizzazione; deve essere assunta lontano dai pasti: ferro, calcio, antiacidi riducono l’assorbimento. Numerose le potenziali interazioni. Fluorochinoloni ritirati dal commercio Temafloxacina (per anemia emolitica da anticorpi) Trovafloxacina (per epatotossicità) Grepafloxacina ( per cardiotossicità) Clinafloxacina (per fototossicità).

Impiego clinico dei fluorochinoloni TIPO DI INFEZIONE INDICAZIONE Infezioni urinarie cistite prostatite, pielonefrite sì (tutti ad esclusione della terza generazione) Infezioni respiratorie faringite, otite media efficaci i derivati di terza generazione otite necrotizzante (P. aeruginosa) ciprofloxacina derivati di terza generazione bronchite, polmonite fibrosi cistica ciprofloxacina Infezioni dermatologiche piodermiti, celluliti derivati di terza generazione ulcere da decubito ciprofloxacina, ofloxacina

Impiego clinico dei fluorochinoloni TIPO DI INFEZIONE INDICAZIONE Infezioni intestinali enterocolite tutti febbre tifoide ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina Infezioni ostetrico-ginecologiche tutti Infezioni sesso-trasmesse gonorrea norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina uretriti aspecifiche (clamidie, micoplasmi) ciprofloxacina, ofloxacina cancroide tutti Osteomieliti croniche ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina Chemioprofilassi portatori sani (neisserie) ciprofloxacina infezioni urinarie non complicate ospite immuno-compromesso norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina chirurgia delle vie urinarie norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina

AMINOGLICOSIDI Sono costituiti da 2 o più aminozuccheri legati ad un anello aminociclitolo tramite legami glicosidici: sono policationi polari. Sono usati prevalentemente per trattare infezioni da germi Gram negativi aerobi i cosidetti Gram – difficili (Pseudomonas, Enterobacter, Klebsielle, Serratia) Inibiscono la sintesi proteica, ma sono battericidi. L’effetto è concentrazione- dipendente e si osserva un effetto “postantibiotico”; cioè persiste un’attività battericida anche quando le concentrazioni plasmatiche cadono al di sotto della MIC. Hanno una tossicità elevata che costituisce la maggior limitazione al loro impiego

Sono antibiotici ad uso ospedaliero. STREPTOMICINA (STREPTOMICINA) viene usata solo in caso di endocardite batterica da enterococco in associazione con una penicillina e come antitubercolare ed è meno nefrotossica. GENTAMICINA (GENTALYN) usata spesso in associazione ad antibiotici b-lattamici, viene usata in caso di endocardite batterica da enterococco in associazione con penicillina o vancomicina; per il trattamento di infezioni da Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Klebsielle, Serratia (eventualmente insieme a β-lattamici) KANAMICINA (KEIMICINA) TOBRAMICINA (NEBICINA) più attiva di gentamicina verso Pseudomonas AMIKACINA (BB-K8) ha lo spettro più ampio di tutti ed è più resistente alle inattivazioni enzimatiche, perciò è di uso specialmente ospedaliero; è usata nel trattamento delle infezioni diffuse da micobatteri nei pazienti con AIDS. Da usare in caso di resistenza alla gentamicina, in caso di infezioni gravi. NETILMICINA (NETTACIN) NEOMICINA (+ BACITRACINA BIMIXIN) più tossico e viene usata solo per via orale per disinfezione intestinale prima di interventi chirurgici a questo livello o nel coma epatico per uccidere i batteri produttori di ammoniaca.

FARMACOCINETICA: Assorbimento: pessimo (<1%) per bocca (sono policationi!), perciò somministrazione solo per via e.v. o i.m., oppure per via topica, ma attenzione se insufficienza renale Distribuzione: scarsa, Vd ≈ ai liquidi extracellulari, non arrivano nel SNC e sedi protette (es.occhio), ma attraversano la barriera placentare. Metabolizzazione: nessuna. Escrezione: renale (filtrazione glomerulare) immodificati; occorre quindi correggere la dose nei pazienti con insufficienza renale. L’emodialisi rimuove in 12 ore il 50% della dose somministrata.

EFFETTI COLLATERALI: Ototossicità (incidenza ≈ 25%), spesso irreversibile per accumulo nella endo e peri-linfa; l’effetto è correlato alle concentrazioni plasmatiche ed inizia alla base della coclea cioè sono perduti prima i suoni ad alta frequenza. Tuttavia entrambi le componenti dell’VIII paio di nervi cranici sono compromesse, così streptomicina e gentamicina hanno prevalentemente effetti vestibolari, gli altri uditivi, tranne tobramicina che danneggia entrambe le componenti. Nefrotossicità ( incidenza 8-26%) praticamente sempre reversibile; primo segno enzimuria. Blocco neuromuscolare ( inusuale) dovuto a riduzione della sensibilità del recettore post-sinaptico all’acetilcolina e all’inibizione del rilascio del neurotrasmettitore. Allergie possibili ma rarissime, mai colite pseudomembranosa

I virus sono parassiti intracellulari che si riproducono grazie alla: Antivirali Papilloma virus I virus sono parassiti intracellulari che si riproducono grazie alla: Penetrazione nella cellula ospite 2. Utilizzazione dei meccanismi cellulari necessari alla sintesi del DNA e alla produzione di nuove particelle virali

Esempi clinici di malattia VIRUS A DNA Esempi clinici di malattia Adenovirus Infezioni delle vie aeree superiori e dell’occhio HBV Epatite B Herpes virus Herpes genitale, varicella, meningoencefalite, mononucleosi, retinite Papillomavirus Papillomi (verruche), cancro (carcinoma della cervice uterina) Poxvirus Vaiolo VIRUS A RNA HCV, HAV Epatite C, epatite A Arenavirus Coriomeningite linfocitaria, Lassa Fever Coronavirus Infezioni delle vie aeree superiori Flavivirus Febbre gialla, Dengue, Encefalite Ortomyxovirus Influenza Paramyxovirus Morbillo, infezioni delle vie aeree superiori Picornavirus Poliomelite, diarrea, infezioni delle vie aeree superiori Retrovirus Leucemia, sindrome da immunodeficienza acquisita(AIDS) Rhabdovirus Rabbia Rhinovirus Rubivirus Rosolia, Encefalite

Strategie terapeutiche nell’approccio al trattamento di infezioni virali Bloccare l’attacco del virus alle cellule Bloccare la decapsidazione del virus Inibire la sintesi proteica virale Inibire enzimi virali specifici Inibire l’assemblaggio virale Inibire il rilascio del virus Stimolare il sistema immunitario dell’ospite

Dati di base sulla terapia antivirale Spesso i farmaci attivi hanno eccessiva tossicità sull' ospite; I farmaci efficaci hanno in genere spettro d'azione ristretto e diretto contro una specifica proteina virale (es. polimerasi, ecc); La modifica a volte di un solo nucleotide e quindi di un solo aminoacido è sufficiente a provocare resistenza al farmaco; l farmaci attualmente disponibili inibiscono solo la replicazione virale quindi è necessaria l'efficienza del sistema immunitario dell'ospite; I farmaci attuali non eliminano i virus non replicanti cioè latenti; L'efficacia della terapia è comunque legata al raggiungimento di concentrazioni inibitorie nel sito dell'infezione;

INIBITORI DELLA SINTESI DEGLI ACIDI NUCLEICI FARMACI ANTIVIRALI: INIBITORI DELLA SINTESI DEGLI ACIDI NUCLEICI Inibitori della DNA polimerasi Aciclovir Zovirax: uso clinico: trattamento delle infezioni da herpesvirus; può essere usato per tutte le vie: topica, orale, endovenosa lenta. Cinetica: biodisponibilità orale bassa (circa 20%), possibile la somministrazione e.v.; la distribuzione è abbastanza ampia e raggiunge il liquor (dove la concentrazione è circa metà di quella plasmatica). Metabolizzazione modesta (circa 10%), escrezione renale in quota importante immodificato (circa 65%). Emivita circa 2,5 ore, maggiore nell'insufficienza renale (circa 20 ore nell'anuria). Effetti indesiderati: tromboflebiti locali nell'infusione; cristalluria con insufficienza renale; encefalopatia acuta; depressione midollare e danno epatico. Per via orale è frequente la nausea, la diarrea, ma anche le vertigini e i rash cutanei. Nelle somministrazioni topiche: bruciore e irritazione locale e cheratite superficiale. Ganciclovir Citovirax: più potente di aciclovir. uso clinico: trattamento delle infezioni da citomegalovirus; uso prevalente in immunocompromessi con infezioni gravi o trapiantati, soprattutto per le retiniti da CMV. Effetti collaterali: mielotossicità. Possibili anche effetti indesiderati sul SNC con cefalea, convulsioni e coma. E' embriotossico e teratogeno. Valganciclovir Valcyte Famciclovir e Penciclovir FAMVIR e VECTAVIR attivi contro i virus Herpes, ma attività anche contro il virus dell'epatite B. Cidofovir VISTIDE attivo contro Herpes, Papilloma, Polyoma, Pox- e Adenovirus. Nefrotossicità

FARMACI ANTIVIRALI: INIBITORI DELLA SINTESI DEGLI ACIDI NUCLEICI Inibitori della transcriptasi inversa (DNA polimerasi RNA-dipendente) nucleosidici Ribavirina Rebetol Trattamento delle epatiti virali croniche da HCV, in associazione con interferone α Zidovudina (AZT) Retrovir analogo della timidina Didanosina (ddI) Videx Zalcitabina (ddC) Hivid Stavudina (d4T) Zerit Lamivudina (3TC) Epivir analogo della citosina. Non sono curativi ritardano la comparsa delle complicanze e l’immunodepressione; riducono la mortalità. Si associano a molti effetti collaterali tra i quali grave acidosi lattica con steatosi epatica. La zidovudina non si può associare alla stavudina per competizione della fosforilazione intracellulare Inibitori della transcriptasi inversa non nucleosidici Efavirenz (EFV) Sustiva; lunga emivita (T1/2 ca. 50 ore). Nevirapina (NVP) Viramune Possono causare rash cutaneo (Sindrome di Steven-Johnson), effetti sul SNC, ecc. Tutti sono metabolizzati dal sistema microsomiale epatico attenzione alle interazioni (induzione).

INIBITORI DEGLI EVENTI POST-TRADUZIONALI FARMACI ANTIVIRALI: INIBITORI DEGLI EVENTI POST-TRADUZIONALI Inibitori delle proteasi Saquinavir Invirase Ritonavir Norvir in associazione Indinavir Crixivan Nelfinavir Viravept Amprenavir Agenerase Agiscono inibendo la proteolisi di precursori proteici essenziali per il virus per infettare nuove cellule. Sono molto utili in associazione con farmaci delle precedenti classi. Possono dare iperglicemia, diabete, possono causare intolleranza gastrointestinale, lipodistrofia, ma nel complesso sono ben tollerati. Tutti sono metabolizzati dal sistema microsomiale epatico attenzione alle interazioni (inibizione).

HIV: Scopo della terapia è la soppressione della replicazione virale. Nessuno dei farmaci attualmente disponibili è in grado di eradicare l’infezione. Tuttavia, usati in associazione, possono ridurre la replicazione virale, migliorare lo stato immunologico, prolungare la vita e migliorarne la qualità nuove terapie anti-retrovirus altamente efficaci: HAART: Highly active antiretroviral therapy: è una combinazione di tre-quattro farmaci anti-virali: es. 2 inibitori nucleosidici e 1 inbitore delle proteasi. Es. stavudina, lamivudina e indinavir potenziati da ritonavir I farmaci vanno somministrati più volte nella giornata e alcuni vanno somministrati con il cibo. Effetti collaterali importanti