Trapianti e meccanismi di rigetto Primi studi: Peter Medward seconda metà XX secolo: - L'autotrapianto è sempre accettato - Il trapianto da donatore dello stesso ceppo (singenico) è sempre accettato - Il trapianto da donatore di ceppo diverso (allogenico) è rigettato - Il trapianto da animale di specie diversa (xenotrapianto) è rigettato

Organizzazione genetica del MHC nell'uomo e nel topo I geni MHC nell'uomo sono localizzati nel cromosoma 6 e nel topo nel cormosoma 17. L'organizzazione è simile nelle due specie. Ci sono due gruppi separati di geni MHCI (rosso) e MHCII (giallo). Alleli DRB1 59 HLA-A 41 HLA-B 60 HLA-C 18 In both species there are three main class I genes, which are called HLA-A, -B, and -C in humans, and H2-K, -D, and -L in the mouse. The gene for β2-microglobulin, although it encodes part of the MHC class I molecule, is located on a different chromosome, chromosome 15 in humans and chromosome 2 in the mouse. The class II region includes the genes for the α and β chains of the antigen-presenting MHC class II molecules HLA-DR, -DP, and -DQ (H-2A and -E in the mouse). In addition, the genes for the TAP1:TAP2 peptide transporter, the LMP genes that encode proteasome subunits, the genes encoding the DMα and DMβ chains, the genes encoding the α and β chains of the DO molecule (DNα and DOβ, respectively), and the gene for tapasin (TAPBP) are also in the MHC class II region. The so-called class III genes encode various other proteins with functions in immunity Allele: singola copia di una coppia di geni che occupa lo stesso locus nei due cromosomi omologhi. Gli alleli di un gene sono simili ma non identici, codificano per proteine leggermente diverse. Aplotipo: insieme degli alleli, presenti in un solo cromosoma omologo, che viene trasmesso in blocco alla prole. Gli ibridi di prima generazione ottenuti dall'incrocio di due topi di ceppo selezionato diverso (es: A e B) accettano il trapianto di cute proveniente dai genitori mentre i genitori rigettano il trapianto proveniente dai figli. Certi tipi di alleli HLA sono associati ad un aumento di probabilità di sviluppare malattie autoimmunitarie (diabete mellito, spondilite anchilosante, artrite reumatoide).

Rigetto di trapianto Il rigetto del trapianto cutaneo è dovuto a una risposta mediata dalle cellule T. I trapianti singenici sono sempre accettati (primo pannello) mentre i trapianti che differiscono per l'MHC vengono rigettati intorno al 10-13 giorno (secondo pannello). Quando un topo viene sottoposto a un secondo trapianto con pelle dallo stesso donatore rigetta il trapianto più velocemente. Se ad un topo vengono iniettate cellule T da un altro topo presensibilizzato da un trapianto, questo si comporta nei confronti del trapianto come se ne fosse già stato sottoposto (ultimo pannello).

Reazione mista linfocitaria Prima dimostrazione sperimentale che alla base del rigetto vi è una reazione immunitaria Si incuba in un terreno di coltura i linfociti del sangue periferico di due individui non identici. I linfociti riconoscono come estranei gli MHC dell'altro individuo e vanno incontro a trasformazione blastica. I linfociti del candidato donatore vengono sottoposti a radiazioni e farmaci antimitotici se si vuole ottenere solo la compatibilità del ricevente verso il donatore. Viceversa nel caso di trapianto di midollo osseo. Gli alloantigeni vengono riconosciuti come estranei in modo: - Diretto: i linfociti interagiscono direttamente con gli MHC estranei e i peptidi da essi esposti - Indiretto: i linfociti riconoscono come estranei pezzi di MHC del donatore caricati sugli MHC di cellule APC endogene.

Via diretta: le molecole MHCI e II del donatore sono riconosciute dalle cellule T del ricevente. Le cellule T CD4 proliferano e producono citochine che provocano danno tissutale e ipersensibilità ritardata e stimolano le cellule B e CD8. Le cellule TCD8 si differenziano in linfociti T citotossici che uccidono le cellule del donatore. Via indiretta: gli antigeni del donatore sono esposti da APC del ricevente e attivano cellule TCD4 che danneggiano il tessuto tramite una ipersensibilità ritardata. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 3 April 2007 10:49 AM)‏ © 2007 Elsevier

Controlli pre-trapianto - Gruppo sanguigno - Tipizzazione tissutale HLA (anticorpi anti MHC)‏ - Tipizzazione genomica HLA (tramite PCR)‏ - Cross-match o incrocio reciproco: incubazione in presenza di complemento dei linfociti del donatore col siero del ricevente, se ci sono Ab preformati contro le molecole MHC del donatore si ha la lisi di queste cellule

Rigetto dei trapianti Reazione del trapianto verso l'ospite (trapianto di midollo osseo)‏ Reazione dell'ospite verso il trapianto: - rigetto iperacuto (dovuto alla preesistenza di anticorpi contro le cellule trapiantate)‏ - rigetto acuto (reazione di anticorpi e linfociti T citotossici contro le MHC dell'organo)‏ - rigetto cronico (reazione di ipersensibilità ritardata) Il trapianto della cornea sopratutto e del cuore e fegato possono avvenire da un donatore con sistema MHC alquanto diverso.