Università degli Studi di Padova Tumore dell’ovaio Prof. Guido Ambrosini Università degli Studi di Padova

Epidemiologia 4° posto tra le cause di morte per tumore nel sesso femminile eterogeneità di varianti istologiche il tipo istologico influenza l’età più colpita: i tumori germinali sono più frequenti in donne < 20 anni; i tumori epiteliali > 40 anni

TUMORI OVARICI Anatomia patologica Sierosi Mucinosi A cellule chiare Di Brenner Misti Endometrioidi Tumori epiteliali (85%) Tumori a cellule germinali (5%) Tumori dei cordoni sessuali e dello stroma (10%) Tumori metastatici Disgerminoma Tumore del seno endodermico Teratomi immaturi Ca embrionale Poliembrioma Corioncarcinoma A cellule della granulosa A cellule della teca A cellule di Sertoli-Leydig Ginandroblastoma

TUMORI EPITELIALI Rappresentano l’ 85 % delle neoplasie ovariche. L’incidenza della neoplasia è in aumento nei paesi industrializzati. E’ un tumore età correlato; la sua frequenza aumenta all’aumentare dell’età in particolar modo dopo i 40 anni. Il picco massimo di incidenza è tra i 50 ed i 60 anni.

Tumori epiteliali dell’ovaio

Fattori endocrini Fattori associati a un basso rischio di incidenza di k ovaio (protettivi): Multiparità Allattamento Uso prolungato di contraccettivi orali Fattori associati a un elevato rischio di incidenza di k ovaio: Nulliparità Basso numero di gravidanze Neoplasia mammaria pregressa

Fattori ambientali Sono stati associati a un rischio aumentato di sviluppare la malattia: Esposizione ad asbesto e talco Abuso di alcool Obesità Dieta ricca di grassi

Fattori genetici E’ stato dimostrato che mutazioni dei geni BRCA-1 e BRCA-2 sono responsabili della maggior parte delle forme ereditarie di carcinoma epiteliale. Inoltre sono stati studiati alcuni geni coinvolti nella poliposi familiare del colon ed è stato ipotizzato un loro possibile ruolo nella genesi del carcinoma ovarico epiteliale. Comunque il più importante fattore genetico responsabile dell’insorgenza della neoplasia è la storia familiare della stessa. Inoltre numerosi studi hanno dimostrato che parenti di pazienti affette da carcinoma ovarico hanno un’ aumentata incidenza di carcinoma mammario, endometriale e colo-rettale. NB

Segni e sintomi Il 70 % delle pazienti arriva alla diagnosi quando la neoplasia è ormai ad uno stadio avanzato a causa della scarsità dei sintomi nella fase iniziale della malattia. In questa fase la paziente può lamentare nausea, dispepsia, malessere addominale. Nelle fasi avanzate della malattia, i sintomi sono correlati alla presenza di una massa addominale o pelvica, con aumento di volume dell’addome, ascite, disturbi della minzione o dell’alvo, perdite ematiche vaginali, calo ponderale. Le sedi più frequenti di metastasi sono rappresentate da organi pelvici (utero e tube), superficie peritoneale, omento, colon ascendente, pleura destra. I linfonodi maggiormente interessati sono i retroperitoneali, iliaci e paraortici. La disseminazione per via ematogena non è frequente e gli organi più interessati sono polmone e fegato.

Tumori ovarici maligni DIFFUSIONE Disseminazione diretta (Contiguità) Trasporto linfatico e tramite fluido peritoneale Via linfatica Via ematica (tardiva) Peritoneo parit. e viscerale, omento, fluido peritoneale, intestino e appendice Docce paracoliche, superficie sottodiaframmatica ed epatica Linfonodi retroperitoneali, para-aortici e paracavali (meno frequenti l. pelvici e talora inguinali) Pleura (20%), polmone (15%), fegato (10%), osso (5%)

Diagnosi esame clinico ecografia (TV e TA) TAC o RMN marcatori tumorali LPS esplorativa LPT esplorativa (± operativa)

ECOGRAFIA ed ECO-COLOR-DOPPLER ESAME CLINICO Dell’addome e della pelvi. Consente di evidenziare la presenza di una massa annessiale, di un versamento in sede peritoneale e di eventuali adenopatie in sede inguinale e sovraclaveare. Consente di distinguere lesioni ovariche benigne da lesioni maligne e di valutarne l’estensione. Permette di valutare, inoltre la presenza di un eventuale interessamento epatico e di versamenti peritoneali. ECOGRAFIA ed ECO-COLOR-DOPPLER

MARCATORI TUMORALI TAC e RMN Non sono di ausilio nella diagnosi precoce di neoplasia ovarica epiteliale, ma sono più utile nel periodo di follow-up (Ca 125). Nelle neoplasie germinali, i marcatori tumorali (β-HCG nel coriocarcinoma o nel carcinoma embrionario e α-FP nei tumori del seno endodemico), invece, sono utili sia per la diagnosi precoce che per il follow-up. Permettono di effettuare la stadiazione della neoplasia, di valutarne il rapporto con gli organi vicini e di evidenziare la presenza di eventuali metastasi a distanza. TAC e RMN

LPS ESPLORATIVA LPT ESPLORATIVA E’ utile per l’eventuale effettuazione di biopsie e per valutare l’estensione della malattia a livello peritoneale. Va sempre effettuata in caso di massa ovarica in donne in età prepubere o postmenopausale, in quanto in queste fasce d’età non sono mai presenti cisti ovariche funzionanti. Nel caso in cui la diagnosi venga posta, invece, in una donna in età riproduttiva è ammesso un certo margine di attesa (nuova osservazione dopo 4-6 settimane). LPT ESPLORATIVA

STADIAZIONE (semplificata) TNM FIGO T1 I Limitato alle ovaie T2 II Estensione alla pelvi T3 N III Metastasi peritoneali extrapelviche e/o linfonodali retroperitoneali o inguinali M1 IV Metastasi a distanza (escluse peritoneali)

STADIAZIONE

Prognosi I più importanti fattori prognostici sono rappresentati da: Dimensioni della malattia residua dopo l’intervento chirurgico Estensione della malattia al momento della diagnosi (staging) Grado di differenziazione della neoplasia. Questo fattore è particolarmente importante nelle fasi iniziali della malattia, dal momento che nelle fasi avanzate la neoplasia è quasi sempre a basso grado di differenziazione Età: l’età avanzata si associa quasi sempre ad una prognosi peggiore Istotipo: la variante a cellule chiare ha una prognosi peggiore

Terapia IL TRATTAMENTO PRIMARIO E’ QUELLO CHIRURGICO Incisione ampia che permette di studiare tutte le zone di diffusione della malattia, poi: isterectomia totale con annessiectomia bilaterale omentectomia infracolica appendicectomia linfoadenectomia pelvica e lomboaortica Studiare tutte le zone anche con biopsia se necessario (peritoneo parietale e pelvico, diaframma, retroperitoneo, mesi intestinali) Esplorazione del liquido libero peritoneale o eventualmente del liquido di lavaggio.

Terapia Nel caso in cui il tumore venga diagnosticato in donne giovani, con fattori prognostici favorevoli si può effettuare una terapia conservativa, in cui si asporta la gonade interessata, mentre l’utero e l’ovaio controlaterale vengono preservati. Inoltre qualora esistano fattori prognostici positivi non è necessario effettuare alcuna terapia adiuvante. Le pazienti con tumore allo stadio IA scarsamente differenziato o IB-C devono essere trattate con TERAPIA ADIUVANTE (la chemioterapia con cisplatino è la preferita).

Terapia Negli stadi II e III FIGO il trattamento di elezione è la terapia chirurgica radicale più chemioterapia. In questi casi più citoriduzione si effettua e maggiore è la sopravvivenza dei pazienti. Negli stadi più avanzati della malattia, in cui non è possibile effettuare la terapia chirurgica, la polichemioterapia (cisplatino e taxolo) è il trattamento di elezione, eventualmente seguito da terapia chirurgica. La radioterapia è una terapia di salvataggio in pazienti con neoplasia non operabile non responsiva alla chemioterapia e palliativa nelle pazienti con grosse masse pelviche. Il principale problema legato a questo tipo di trattamento è rappresentato dagli effetti collaterali quali enterite da raggi ed occlusione intestinale.

TUMORI DELLO STROMA GONADICO A CELLULE DELLA TECA A CELLULE DELLA GRANULOSA TUMORI DELLO STROMA GONADICO A CELLULE DI Sertoli-Leydig GINANDROBLASTOMI

Tumori a cellule della granulosa Monolaterali Dimensioni variabili Secernenti estrogeni  ingrandimento dell’utero e iperplasia ghiandolare cistica Segni di pubertà precoce nelle donne prepuberi / perdite ematiche nelle donne in post-menopausa Tumori a cellule della teca Insorgenza in età post-menopausale Consistenza dura, grosse dimensioni, stroma fibroso

Ginandroblastomi Tumori virilizzanti: sintomi quali amenorrea e atrofia mammaria, irsutismo, ipertrofia clitoridea opure pseudopubertà precoce in età prepubere Monolaterali Costituiti da cell. della granulosa e cell. di Sertoli

TUMORI A CELLULE GERMINALI CLASSIFICAZIONE 1.DISGERMINOMA 2.TERATOMI EMBRIONARI IMMATURI 3.TERATOMI EXTRAEMBRIONARI: t.del seno endodermico carcinoma embrionale poliembrioma coriocarcinoma 4. TUMORI MISTI 5. GONADOBLASTOMA

membrane, sacco vitellino) (ectoderma, mesoderma,endoderma) Istogenesi dei tumori germinali dell’ovaio CELLULA GERMINALE DIGERMINOMA CARCINOMA EMBRIONALE POLIEMBRIOMA T. DEL SENO ENDODERMICO CORIONK VIA EXTRAEMBRIONARIA (placenta, funicolo, membrane, sacco vitellino) VIA EMBRIONARIA (ectoderma, mesoderma,endoderma) TERATOMA MATURO/IMMATURO

Epidemiologia 5% di tutte le neoplasie ovariche derivano dalle cellule germinali dell’ovaio > 2/3 insorgono in pazienti giovani sempre monolaterali ad eccezione del disgerminoma distinguibili per produzione AFP e HCG

DISGERMINOMA tumore germinale più frequente privo di attività ormonale >80% dei casi insorge < 30 anni frequentemente unilaterale solido e capsulato Tende ad accrescersi lentamente e non ha aggressività locale finchè la capsula è integra, se questa si rompe si ha una diffusione peritoneale analoga alle neoplasie ovariche epiteliali

Quadro clinico e diagnosi SINTOMATOLOGIA aspecifica e tardiva: dolenzia pelvica, senso di peso massa addominale raramente addome acuto LA DIAGNOSI è: occasionale nelle forme precoci nelle fasi tardive uguale a quello dei k epiteliali il dosaggio di αFP e hCG non aiuta la diagnosi (il tumore è negativo per questi markers, tranne che le forme miste)

Storia naturale Comportamento meno aggressivo rispetto scarsa invasività locale scarsa diffusione peritoneale precoce diffusione linfonodale no diffusione ematica alta sensibilità a CT e RT prognosi favorevole Comportamento meno aggressivo rispetto agli altri tumori germinali

Terapia CHIRURGIA: quanto più possibile conservativa data la giovane età delle pazienti RADIOTERAPIA: generalmente adiuvante CHEMIOTERAPIA: efficace nelle recidive

TUMORE DEL SENO ENDODERMICO Rarissimo, tipico dell’infanzia o dell’adolescenza Unilaterale Crescita rapida intraaddominale Diffusione per via ematica Cresce anche in sedi extragonadiche (mediastino, regione sacro-coccigea) Produce αFP

CORIONCARCINOMA Rarissimo Unilaterale Solitamente di grosse dimensioni Decorso aggressivo, metastasi per via ematica Produce βhCG

CARCINOMA EMBRIONALE POLIEMBRIOMA Stesse caratteristiche delle varianti precedenti con 2 eccezioni: - produce sia αFP che βhCG - dà manifestazioni ormonali (puberà precoce, irregolarità mestruali, irsutismo, ecc) E’ il meno differenziato dei carcinomi a cellule germinali POLIEMBRIOMA è un sottotipo rarissimo di carcinoma embrionale

Sintomi, diagnosi e terapia 60-75% dei casi la sintomatologia iniziale è rappresentata da dolore addomino-pelvico con o senza aumento di volume dell’addome 10-25% dei casi esordio con un addome acuto CHIRURGIA ha un ruolo importante per diagnosi, stadiazione e riduzione della massa neoplastica RADIOTERAPIA non ha indicazione perché, ad eccezione del disgerminoma, i tumori a cellule germinali sono radioresistenti CHEMIOTERAPIA è essenziale, in associazione con la chirurgia

TERATOMA EMBRIONARIO MATURO CISTI DERMOIDE Elementi maturi a derivazione ectodermica Asintomatica Incidenza max 30-40 anni Costituito da tx tiroideo Sintomi di massa addominale + ipertiroidismo STRUMA OVARII TERAPIA CHIRURGICA

TERATOMA EMBRIONARIO IMMATURO composto da elementi maturi e immaturi di ectoderma, endoderma e mesoderma diffusione peritoneale tipico dell’età prepubere ma può insorgere in tutto il periodo fertile CLASSIFICAZIONE: distinzione in 3 gradi istologici secondo il grado di immaturità e la componente neuroepiteliale presente GRADO I qualche immaturità, neuroepitelio assente GRADO II immaturità, neuroepitelio presente GRADO III immaturità, neuropeitelio abbondante

Terapia CHIRURGIA quanto più conservativa possibile RADIOTERAPIA il tumore embrionario immaturo è radioresistente CHEMIOTERAPIA adiuvante, nelle forme avanzate

GONADOBLASTOMA Neoplasia rarissima germinale e stromale, con stroma funzionante, che insorge in una gonade disgenetica facilmente individuabile per lievi segni di virilizzazione, ipertrofia del clitoride, sviluppo mammario scarso, genitali esterni ambigui il sintomo che conduce all’osservazione del medico è l’ AMENORREA PRIMARIA l’importanza oncologica è rappresentata dal fatto che si associa frequentemente ad altre neoplasie (disgerminoma, t. del seno endodermico, cr embrionale, coriocr, teratoma immaturo) la terapia di scelta è la rimozione ovarica bilaterale senza isterectomia motivata dall’esistenza di un elevato rischio di associazione con altri tumori asincroni nella gonade controlaterale disgenetica