MIELOMA MULTIPLO: COMPLICANZE RENALI Università degli Studi di Perugia MIELOMA MULTIPLO: COMPLICANZE RENALI ORVIETO – 20 Novembre 2009 Dr.ssa Ilaria Angeletti Dr.ssa Roberta Martiniani

25% sviluppa insufficienza renale nel corso della malattia Insufficienza renale in MM di nuova diagnosi creatinina >2 mg/dl: 20-40% creatinina 1,5-2 mg/dl: 30-50% 25% sviluppa insufficienza renale nel corso della malattia

endocitosi nelle cellule del tubulo prossimale PATOGENESI Catene Leggere (LC) glomerulo tubulo prossimale endocitosi nelle cellule del tubulo prossimale

1. Legame LC al sistema cubilina-megalina 2. Endocitosi endosoma/lisosoma clatrina-dipendente 3. Degradazione lisosomiale

Nel MM l'eccesso di LC filtrate supera la capacità di degradazione formazione di aggregati nel tubulo distale LC-UROMODULINA (proteina di TAMM-HORSFALL)‏ glicoproteina prodotta dalle cellule midollari della porzione ascendente dell'ansa di Henle, molto affine alle LC

Nel tubulo prossimale…. Le cellule non riescono ad assorbire l’eccesso di catene leggere Si innesca un processo infiammatorio mediato da NF-kB, con produzione di citochine danno locale (atrofia o morte delle cellule tubulari) + estensione infiammazione alle zone limitrofe

TOSSICITA’ DA LC NEL TUBULO PROSSIMALE Endocitosi delle LC produzione citochine (IL-6, IL-8, TNF-α) attivazione NFkB produzione metalloproteinasi fibrosi NECROSI TUBULARE

OSTRUZIONE TUBULO PROSSIMALE aumento pressione endoluminale riduzione filtrato glomerulare riduzione flusso di sangue nell'interstizio CIRCOLO VIZIOSO: minore è la clearance delle LC, maggiore è la loro concentrazione nel tubulo prossimale

Nel tobulo distale… Le catene leggere in eccesso si accumulano nel lume e si aggregano formando cilindri con proteina THP. I cilindri ostruiscono il lume, bloccano il deflusso dell'urina, provocano danno osmotico e lesione diretta della parete tubulare.

IPERCALCEMIA ridotta capacità di concentrare le urine aumento diuresi ipovolemia vasocostrizione - insufficienza renale prerenale aumento concentrazione urine e diminuzione del flusso aumento formazione aggregati di LC

promozione del legame LC-proteina di TH disidratazione promozione del legame LC-proteina di TH acidosi furosemide aumento formazione aggregati di LC ipercalcemia

INSUFFICIENZA RENALE: creatinina>2 mg/dl Più accurato calcolo clearance creatinina: (140-età) x Kg dosaggio CISTATINA-C (Terpos et al. – Hematologica, 2009) (x 0,85 se F) (72 x Cr plasmatica) Prodotta da tutte le cellule nucleate, è un potente inibitore delle proteasi lisosomiali, in particolare della cisteina-proteasi. Viene filtrata nel glomerulo, riassorbita nel tubulo prossimale e quindi catabolizzata. La sua concentrazione aumenta con la riduzione della funzionalità renale. Non influenzata da sesso, età, massa muscolare, farmaci. Pz con MM in nuova diagnosi o pretrattati avevano creatinina normale e cistatina-C aumentata

Valore prognostico IR nel MM L’insufficienza renale (IR) è una caratteristica frequente del mieloma multiplo ed è considerato un fattore di prognosi negativo1,2 La presenza di insufficienza renale nei pazienti con mieloma è associato a una maggior mortalità2 Uno studio retrospettivo su 756 pazienti di nuova diagnosi ha dimostrato che la mediana di sopravvivenza dei pazienti con IR era inferiore in modo statisticamente significativo rispetto ai pazienti con funzione renale normale (19.5 mesi vs 40 mesi p < 0.001)3 Nella decisione dell’approccio terapeutico, devono essere considerati ad alto rischio i pazienti che presentano5,6: Cytogenetic abnormalities High β2 microglobulin + low albumin Renal dysfunction/failure High plasma labeling index Aggressive disease during induction IR è associata a maggior probabilità di morte e rischio di infezioni4 1 Dimopoulos et al., leukemia 2008 2Clark AD et al. Blood Reviews 1999; 13: 79-90 3 Eleutherakis-Papaiakovou Leuk Lymphoma. 2007 4 Blade et al. Arch Intern Med 1998 5 San Miguel JCO 2008 6Contè rev Med Chil 2008

MENAGEMENT INSUFFICIENZA RENALE NEL PZ CON MM Terapia di supporto (idratazione, bifosfonati se ipercalcemia, no FANS ed antibiotici nefrotossici) Plasmaferesi Dialisi Chemioterapia convenzionale e nuovi farmaci

CHEMIOTERAPIA CONVENZIONALE Agenti alchilanti: miglioramento della funzionalità renale ma AGGIUSTAMENTO DOSE Alexanian et al. (1990) Agenti alchilanti+doxorubicina+steroidi: recupero funzionalità renale (creatinina<1,4 mg/dl) nel 51% dei pz dopo 1,2 mesi (mediana) Outcome dei pz con recupero della funzionalità renale simile a quelli che non la recuperano o a quelli senza IR alla diagnosi Bladè et al. (1998) Terapia di combinazione più efficace di MP o CP 26% recupero funz. Renale dopo 1,6 mesi (mediana) Fattori predittivi negativi: creatinina>4 mg/dl alla diagnosi Bence Jones proteinuria > 1 g/24 ore Ipercalcemia: > probabilità di recupero Risposta alla chemioterapia migliore nei pz con normale funz. Renale (39% vs 56%) Sopravvivenza 8,6 mesi vs 34,5 mesi

Desametasone ad alte dosi Associato a rapido recupero della funz. Renale (1-1,5 mesi nei pz in nuova diagnosi) Indicato nei pz con IRA con necessità di rapida riduzione di LC prodotte Kastritis et al. (2007) – pz con nuova diagnosi di MM e IRA Gruppo A (VAD, VAD-like, M-HDdex, HDdex alone) Gruppo B (HDdex-TAL e/o Velcade) Recupero funz. Renale 73% Probabilità di recupero: simile nei due gruppi (69% vs 80%) Tempo di recupero: significativamente più breve nel gruppo B (0,8 vs 2 mesi)

NUOVI FARMACI Talidomide Minimamente escreta dai reni Harris et al. (2003) Talidomide associata a severa iperkaliemia in pz con IR Montagut et al. (2004) Talidomide aumenta la nefrotossicità da aminoglicosidi Pineda-Roman et al. (2007) Cretinina >3 mg/dl: maggiore tossicità (neuropatia periferica, costipazione, letargia, bradicardia)

Lenalidomide Escrezione prevalentemente per via renale Pochi dati in pz con severa IR perché IR criterio di esclusione dagli studi Nei pz con IR moderata può comunque essere utilizzata ma è più frequentemente associata a trombocitopenia (MM-009; MM-010)

Azione sia nella rapida riduzione delle LC sia nell’inibizione di NFkB Bortezomib Farmacocinetica indipendente dalla funz. Renale e non influenzata dal grado di IR Non richiede aggiustamento di dose Regimi contenenti bortezomib associati con rapido recupero della funz. Renale dopo i primi 2 cicli di trattamento (Richardson et al., Rosinol et al. – 2007) SUMMIT e CREST phase II trials: IR non influenza ORR e tossicità APEX phase III trial: attivo e ben tollerato nei pz con IR anche grave (ClCr<30 ml/min) RR e time to response simili nei sottogruppi di pz con diversi gradi di IR Bortezomib mostra TTP e OS superiori a desametasone in modo statisticamente significativo indipendetemente dal valore della clearance della creatinina (CrCl 50 or >50 ml/min) Azione sia nella rapida riduzione delle LC sia nell’inibizione di NFkB

MIELOMA MULTIPLO: COMPLICANZE CARDIACHE Università degli Studi di Perugia MIELOMA MULTIPLO: COMPLICANZE CARDIACHE ORVIETO – 20 Novembre 2009 Dr.ssa Ilaria Angeletti Dr.ssa Roberta Martiniani

MIELOMA MULTIPLO: amiloidosi sistemica cardiotossicità da chemioterapici scompenso cardiaco ad alta gittata ischemia

scompenso cardiaco ad alta gittata Paziente tipico: malattia con esteso coinvolgimento osseo Scompenso cardiaco che non risponde alla terapia convenzionale con ACEinibitori, betabloccanti e diuretici Possono coesistere le altre cause di ICC ad alta gittata

patogenesi PATOGENESI NON CHIARA – IPOTESI: Aumentato flusso splenico in caso di splenomegalia Produzione da parte delle plasmacellule mielomatose di citochine (IL2, IL6, IFN gamma) Shunt artero-venosi intramidollari

Fistole artero venose midollari: Mc Bride (Am J Med -1990) 34 pz: Metà con Indice cardiaco normale <4 lit/min/m2 Metà elevato indice cardiaco >4 lit/min/m2 Presi in considerazione parametri differenti: -Ca -Hb -CM Unica variabile statisticamente rilevante tra i 2 gruppi: GRADO DI COINVOLGIMENTO OSSEO (p=0,0001)

Inair et al. (J Nucl Med - 1998) relazione tra interessamento osseo e scompenso cardiaco ad elevata gittata: Il Tecnezio-99m-MAA viene intrappolato dal letto microcapillare dopo infusione intra- arteriosa. Quando vi è shunt artero venoso questo bypassa questo passaggio e si accumula nella vascolatura polmonare. DOPO INIEZIONE ARTERIOSA IL RISCONTRO DI TC-99m NEI VASI DEL LETTO POLMONARE DIMOSTRA SHUNT DEI DISTRETTI ESAMINATI

TRATTAMENTO Robin et al.(J Med Case Reports - 2008) miglioramento della funzionalità cardiaca dopo somministrazione di Talidomide/lenalidomide + desametasone IPOTESI: Ridotta produzione di citochine Inibizione angiogenesi ( azione sulle fistole artero-venose) Lo scompenso cardiaco ad elevata gittata nei pazienti affetti da MM è ancora in fase di studio

AMILIOIDOSI CARDIACA IN CORSO DI MM AMILOIDOSI = termine generico per un gruppo di patologie causate dall’accumulo di depositi di proteine fibrillari in diversi tessuti, identificate con la colorazione rosso-Congo. Sono conosciute più di 25 proteine con potenziale amiloidogenico AMILOIDOSI AL è IL SOTTOTIPO PIU’ FREQUENTE IL 94% DEI PZ CON AMILOIDOSI AL PRESENTA UNA DISCRASIA PLASMACELLULARE SOTTOSTANTE 10-20% dei pz con amiloidosi AL soddisfa i criteri diagnostici per MM 31% dei pz con MM presenta depositi di amiloide AL anche senza manifestazioni cliniche

AMILIOIDOSI CARDIACA È la più frequente tra le cardiomiopatie infiltrative I depositi di sostanza amiloide nello spazio extracellulare provocano una RESTRIZIONE FUNZIONALE I miociti rimangono “strutturalmente normali” e mantengono la loro capacità contrattile, ma quando i depositi di amiloide diventano cospicui perdono lo spazio extracellulare, necessario al rilasciamento diastolico Danno nell’architettura del tessuto Danno ischemico per coinvolgimento dei vasi epicardici ed intramurali Danno citotossico (costituenti non amiloide: SAP, proteoglicani, GAG)

Caratteristiche macroscopiche: aumento volume e massa del cuore

Pareti rigide ed ispessite Dilatazione atriale

Possibile interessamento degli apparati valvolari

Caratteristiche microscopiche: rosso-Congo + birefrangenza rosso-verde al microscopio a luce polarizzata

Manifestazioni cliniche: Dipendono dall'estensione dei depositi Inizialmente disfunzione diastolica (CARDIOMIOPATIA RESTRITTIVA) Successivamente può venir meno anche la funzione sistolica (CARDIOMIOPATIA DILATATIVA) Andamento ingravescente, talvolta rapidamente progressivo Angina Morte cardiaca improvvisa Aritmie Sincope

OPZIONI TERAPEUTICHE Chemioterapia sistemica: scelta più appropriata nella maggior parte dei pz ASCT: RR > terapia standard MA ristretti criteri di elegibilità a tale procedura IL TRATTAMENTO IDEALE: MANCA IL “GOLD STANDARD” TERAPEUTICO Ma la diagnosi precoce è fondamentale per maggiori chance terapeutiche Br J Hem – 2007, Wechalekar et al.