PFO ED EMICRANIA: NECESSITA' DEL TCD? R. PEPE

Patent Foramen Ovale  Facilitates circulation during foetal development  Following birth, pulmonary circulation assumes filtration and oxygenation  Foramen ovale closes during early childhood in most people  Remains patent in 27.6% of the population: 20.3% small, 7.3% large shunts1 Wilmshurst P, Bryson P. Relationship between the clinical features of neurological decompression illness and its causes. Clinical Science 2000; 99:65-75.

Hagen PT et al. Mayo Clinic Proc 1984; 59: 17-20 PFO: età-correlato Mean 27,3% PREVALENZA DIAMETRO Hagen PT et al. Mayo Clinic Proc 1984; 59: 17-20

Gaspardone A. et al. G It Card 2008; 9: 593 Disembriogenesi primitiva del setto, (difetti del Septum Secundum) appartengono ad una serie di anomalie cardiache inclusi i Difetti del Setto Atriale (proteina Csx, fattori Nkx-2.5 e 2.6, eNOS) Cardiomiopatie congenite primitive Cardiomiopatie * congenite secondarie Secondarie ad anomalie del Septum Primum che possono essere correlate a disfunzioni meccaniche e/o emodinamiche. * Per aumento della pressione delle sezioni destre: aneurismi aorta ascendente, pericardite costrittiva, insufficienza tricuspidale, embolia polmonare, pneumonectomia destra, BOC , OSAS Septum Primum (fibrous) Sagittal view Right side Frontal view Septum Secundum (muscular) Gaspardone A. et al. G It Card 2008; 9: 593

Emicrania: prevalenza nei paesi occidentali male-to-female ratio 1:3 1/3 with aura 30 24 25 20 20 16 16 16 prevalence x 100 15 13% 13 13 10 12 8,4 5 7,3 Breslau 1991 D'Alessandro 1988 Edmeads 1993 Henry 1992 Merikangas 1990 Rasmussen 1991 Lavados 1997 Montiel 1997 Sakai 1997 Muniz 1995

% M I G R A N E F R E Q U E C Y AGE (YEARS) Lipton RB, Headache 2001

Emicrania L’emicrania è una patologia neurovascolare del cervello L’OMS riconosce che l’emicrania è la 12° maggiore causa di disabilità nelle donne e la 19° maggiore causa di disabilità in entrambi i sessi: Colpisce circa 50 milioni di persone in Europa Ogni giorno circa 2 milioni di europei ha un attacco di emicrania Questo costa all’economia europea più di 10 miliardi di euro all’anno European Headache Federation e World Headache Alliance (Consensus, 2005)

PFO Left atrium Right atrium

PFO ed EMICRANIA L’Emicrania è una sindrome neurovascolare cronica di frequente riscontro caratterizzata da cefalea severa e persistente associata a disturbi autonomici. E’ relativamente comune negli adulti con cardiopatie congenite associate a shunt dx>sn. Raramente una prolungata crisi emicranica è accompagnata da un infarto cerebrale, complicanza nota come infarto emicranico.

Ipotesi patogenetiche Ripetuta e prolungata ipoperfusione Riduzione del flusso ematico e oligoemia associata ad attivazione della coagulazione Vasocostrizione mediata o indotta da sostanze attive a livello endoteliale (endotelina 1) Disidratazione in corso di attacco emicranico Eccessiva attivazione neuronale, rilascio di citochine e neuropeptidi Apoptosi (emicrania emiplegica ) Forame ovale pervio o prolasso della valvola mitrale Trombosi ischemia Danno tessutale diretto Embolia ischemia

PFO ed embolo paradosso Longitudinal TEE View in the Mid-upper Esophagus MIGRAINE with aura STROKE Kerut JR et al, J ACC 2001;38:613

Aura Emicranica La tipica aura emicranica è caratterizzata da sintomi visivi e/o sensitivi e/o del linguaggio, da sviluppo graduale, durata inferiore ad un’ora e completa reversibilità

Si ritiene che l’aura sia prodotta dalla “Spreading Depression” corticale attraverso il rilascio di vari neurotrasmettitori. I cambiamenti chimici vengono accompagnati da modificazioni del flusso ematico cerebrale che si manifesta inizialmente come iperemia seguita da una diffusa oligoemia. K, NO, glutammato iniziale transitorio del flusso prolungata del flusso ematico corticale

Cortical Spreading Depression 2-3 mm/min Hadjikhani N. et al. PNAS 2001

CORTICAL SPREADING DEPRESSION Silberstein, Lancet 2004

Spreading Depression Slowed arterial flow Oligemia/CVR+/Inflammation Extracerebral vasodilatation/ Inflammation Slowed arterial flow Dehydration/viscocity/spasm OCP/ Platelets/WBC adhesion/ aCL Intravascular coagulation Ischemia/ macro & microvascular Cerebral Infarct / Neuronal necrosis

SAM study: studio prospettico, multicentrico, osservazionale Cephalalgia 2008 Anzola GP, Del Sette M., Adami A. et al. TOT. 460 pz FAMILIARITA’ SUM (shunt non MA correlato) 58% 66% SAM (shunt MA correlato) 42% 76% Lo Shunt dx > sx non avrebbe alcuna influenza sulle caratteristiche dell’emicrania L’alta percentuale di familiarità emicranica nel gruppo Shunt MA correlato suggerisce una possibile genesi comune tra emicrania e PFO

Prevalenza del PFO nell’ Emicrania Migraine Controls Mean 47% Mean 19%

PFO 141 pz: MA 33.7% 51.7% 25% 41.1% 330 pz : stroke EMICRANIA SENZA AURA EMICRANIA CON AURA 33.7% 51.7% PFO 25% 41.1% ETA’ AVANZATA STROKE STROKE GIOVANILE 330 pz : stroke Carod-Artal FJ, Cephalalgia 2006

Prevalenza dell'emicrania in pazienti con PFO Schwedt TJ, Cephalagia 2008

in pazienti emicranici Prevalenza del PFO in pazienti emicranici Schwedt TJ, Cephalagia 2008

Forza dell’associazione tra PFO ed Emicrania Schwedt TJ, Cephalagia 2008 Migraine Migraine with aura

Emicrania e PFO 26.3% 12.5% 1.3% Wilmshurst, Clinical Scientific 2001 200 subaquei Attacco emicranico dopo immersione PFO+ (large) (smaller) PFO – 26.3% 12.5% 1.3%

Prevalenza e grandezza del PFO in MA+ Studio caso-controllo ( 93 MA+/ 93 controllo) 47% pz MA+ 17% pz controllo PFO (p < 0.001) Medio-grande Piccolo 10% MA+ e controllo 38% MA+ 8% controllo (p < 0.001) Schwerzmann, Neurology 2005

Grado di shunt dx>sn ed Emicrania/Ictus 420 patients Mean Bubble Count No CVD No Migraine CVD No Migraine No CVD Migraine CVD Migraine Anzola GP et al, Neurology 2006

PFO, Ictus/TIA & Emicrania Nei pz con Ictus-TIA criptogenico e PFO la prevalenza di emicrania è 2-3 volte maggiore rispetto ai pz senza PFO. %

Emicrania e rischio cardiovascolare nella donna 3610 p. MA 1434 (39.7 %) MA+ 580 CVD maggiori 10 aa OR Stroke ischemico 1.91 IMA 2.08 Angina 1.71 Morte CV 2.33 Kurt, JAMA 2006

Pattern RM in EMICRANIA con aura e PFO La MRI-Diffusion ci permette di identificare multiple lesioni ischemiche nella fase acuta del danno ischemico La MRI-Flair , utilizzata nella pratica clinica, permette di osservare lesioni ischemiche multiple stabilizzate DWI Le White Matter Lesions sono esiti gliotici di danno microvascolare FLAIR

Emicrania e lesioni cerebrali subcliniche Più alta prevalenza di WML e lesioni ischemiche in territorio posteriore nei pazienti MA+ Correlate alla frequenza degli attacchi emicranici Solo le donne MA e MA+ hanno un aumento del rischio di avere importanti lesioni a livello della sostanza bianca profonda indipendentemente dai fattori di rischio cardiovascolare Nessuna associazione tra emicrania e lesioni periventricolari Kruit, JAMA 2004

“RILES does not increase the likelihood of finding WMLs in migraineurs” On logistic regression analysis, only age was associated with WMLs (p < 0.001).

Osservazioni dal SAM study 1) Le WML sono presenti sia nell’MA+ sia nell’ MoA. 2) WML sono correlate all’invecchiamento. 3) WML sono indipendenti dal grado di shunt e dalla frequenza degli attacchi emicranici. 4) Le tipiche lesioni PFO correlate sono distribuite nel circolo posteriore, mentre le WML sono situate solitamente nei territori anteriori. Tuttavia:

WML sono espressione di trombosi del microcircolo PFO può favorire il trasporto con meccanismo paradosso di : a) Microemboli dal circolo venoso b) Peptidi che causano infiammazione locale e danno tossico endoteliale che può determinare micro-trombosi intravascolare in tutte le aree cerebrali. c) Sostanze chimiche che in corso di attacco emicranico inducono l’esaurimento energetico dell’endotelio e la spreading depression. Anzola GP, Del Sette M., Adami A. et al.: Neurology 2008

Chiusura del PFO ed emicrania Studi non controllati hanno dimostrato la risoluzione o il miglioramento dell’emicrania nei paz. con stroke e nei subacquei Study No. migraine/ no. closed (%) % migraine improved or cured Length of follow up (months) Wilmshurst 2000 21/37 (57%) 86% up to 30 Morandi 2003 17/62 (27%) 88% all 6 Schwerzman 2004 48/215 (22%) 81% all 12 Post 2004 26/66 (39%) 65% cured Reisman 2004 50/120 (42%) 90% mean 4 Azarbal 2005 37/89 (42%) 76% all 3 Reisman 2005 57/162 (35%) 70%

Chiusura del PFO ed emicrania Risoluzione: 10.4 – 80% Miglioramento: 14 – 83% Schwedt TJ, Cephalagia 2008

The MIST Trial (Migraine Intervention with ® Technology) A prospective, randomised, multicentre, double-blinded, placebo controlled trial to evaluate the effectiveness of patent foramen ovale closure with the ® septal repair implant to prevent migraine headache. AJ Dowson,1 P Wilmshurst,2 KW Muir,3 M Mullen,4 S Nightingale2 on behalf of the MIST Study Investigators 1 King’s College Hospital, London, UK; 2 Royal Shrewsbury Hospital, Shrewsbury, UK ; 3 Southern General Hospital, Glasgow, Scotland, UK; 4 Royal Brompton Hospital, London, UK

MIST Reduction in Headache Burden (frequency x duration) p=.033 37% 17% MIST Trial, 2005

Quali evidenze? Tutti studi retrospettivi eccetto uno Nessuno studio, tranne uno, aveva un gruppo di controllo Il follow-up era al massimo di sei mesi Tutti i pazienti avevano avuto un ictus. L’intensità dell’Emicrania era valutata soggettivamente Il possibile effetto del trattamento effettuato dopo la procedura, non era preso in considerazione.

PFO ED EMICRANIA: NECESSITA' DEL TCD?

TEE DTC e mdc Soluz. salina agitata specificità 100 % accuratezza 95% sensibilità 90 % Soluz. salina agitata specificità 100 % accuratezza 95% TEE Anzola GP, Cerebrovasc Dis 1995 - Neurology 1999 Zanette EM, Cerebrovasc Dis 2000

4th Meeting European Society of Neurosonology and Cerebral Hemodynamics. Venezia, aprile 1999 Paz. in posizione supina Butterfly da 18 G in vena antecubitale 250 ml sol. fisiol. connessa con deflussore al butterfly 2 siringhe da 20 ml: siringa A – 9 ml sol fisiol siringa B – 1 ml di aria Miscelare il contenuto tramite un rubinetto a 3 vie Iniettare rapidamente MANOVRA DI VALSALVA Comando inizio dopo 5 sec dall’iniezione del mdc Durata 10 sec. Controllo efficacia tramite riduzione della velocità media della MCA del 25%

Paz. in posizione supina Agocannula da 19 G in vena antecubitale connessa con rubinetto a 3 vie 2 siringhe da 20 ml: siringa A – 9 ml sol fisiol siringa B – 1 ml di aria + 1 ml sangue Miscelare il contenuto per almeno 10 volte Iniettare rapidamente MANOVRA DI VALSALVA Comando inizio dopo 5 sec dall’iniezione del mdc Durata 10 sec. Controllo efficacia tramite riduzione della velocità sistolica sul tracciato

basale

SI Alta specificità e sensibilità Non invasiva A basso costo Ripetibile Alta compliance del paziente SI

Transcatheter closure transcatheter closure Asymptomatic Large Shunt MRI + MRI − MA + MA − Wait Test for CADASIL + − Multiple Single Thromb + Thromb − ??? Transcatheter closure Discuss transcatheter closure Medical treatment Patients selection for PFO closure: the neurologist point of view, Anzola 2008

Transcatheter closure transcatheter closure DTC + large shunt MRI + MRI − MA + MA − Wait MRI control Test for CADASIL + − Multiple Single Thromb + Thromb − ??? MRI control Transcatheter closure Discuss transcatheter closure Medical treatment

Fisiopatologia dell’EMICRANIA Goadsby P et al. N Engl J Med 2002;346:257-270