Terapia Glivec adiuvante: Temi aperti Gist Study Group Terapia Glivec adiuvante: Temi aperti Medici Prof. Guido Biasco, Dott.ssa Maria A Pantaleo Istituto di Ematologia ed Oncologia Medica “L. A. Seragnoli” Università di Bologna “www.giststudygroup” Bologna Primo Piano www.giststudygroup.it 1

Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Gist Study Group Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti > Definizione > Risultati ad oggi disponibili e risultati attesi Medici > Temi aperti: Domande a chi? per quanto tempo? con che dose? quale ruolo dell’analisi mutazionale? ci sono dati sull’instaurarsi della resistenza? Ricerca quale reale impatto sull’outcome dei pazienti? Fonte Risposte Risultato > Conclusioni generali Scientifico/Legislative Pratica clinica www.giststudygroup.it 2

Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Gist Study Group Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Definizione: Terapia postoperatoria somministrata dopo l’asportazione completa della massa tumorale al fine di ridurre il rischio di recidiva Medici Come si stabilisce il rischio di recidiva? Fletcher et al. 2002 Mitotic Count (HPF) < 5/50 HPF 5-10/50 HPF > 10/50 HPF Tumor size (cm) < 2 cm Very Low Intermediate High 2-5 cm Low 5-10 cm > 10 cm Ricerca www.giststudygroup.it 3

Size (cm) and mitotic count (/50 HPFs) Gist Study Group Come si stabilisce il rischio di recidiva? Miettinen M. et al. 2006 Size (cm) and mitotic count (/50 HPFs) Tumor site Stomach Jejunum/Ileum Duodenum Rectum < 5/50 HPFs ≤ 2 cm No Risk 0% >2 ≤ 5 cm Very Low 1,9% Low 4,3% Low 8,3% Low 8,5% > 5 ≤ 10 cm Low 3,6 % Intermediate 24% High > 10 cm Intermediate 12% High 52% High 34% High 57% > 5/50 HPFs No Risk Unknown High 54% Intermediate 16% High 73% High 50% High 55 % High 85% High 86% High 90% High 71% Medici Ricerca Cosa è cambiato? La valutazione della sede Quale si usa nella pratica clinica? Generalmente quella di Miettinen Quale è usata negli studi clinici di terapia adiuvante? Fletcher, o altri criteri www.giststudygroup.it 4

Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Gist Study Group Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Risultati ad oggi disponibili 2 Studi americani del gruppo De Matteo ACOSOG Z9000 (ASCO GI 2008) Masse di almeno 10 cm (107 pazienti) 1 anno imatinib 400 mg ACOSOG Z9001 (Lancet 2009) Masse di almeno 3 cm (708 pazienti) 1 anno imatinib 400 mg vs placebo Ricerca Risultati > Un anno di Imatinib riduce il rischio di recidiva di malattia > Dopo circa 20 mesi di mediana di studio, 30 pazienti ricaduti nel gruppo Imatinib vs 70 nel gruppo placebo > Il beneficio maggiore si ha per tumori maggiori di 10 cm > Nessun dato sui GIST pediatrici, KIT negativi www.giststudygroup.it 5

Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Gist Study Group Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Risultati attesi 2 Studi europei EORTC (P. Casali) Rischio intermedio e alto sec. Fletcher (chiuso) 2 anni imatinib 400 mg vs osservazione SSGXVIII/AIO (H.Joensuu) Rischio alto sec. Fletcher 1 anno imatinib 400 mg vs 3 anni imatinib 400 mg Dati ancora non disponibili www.giststudygroup.it 6

Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Gist Study Group Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Temi aperti Domanda: chi puo’ beneficiare veramente della terapia adiuvante? Medici Risposta: Fonte > Studi ACOSOG Z9000 e Z9001 stratificano i pazienti solo per dimensioni del tumore (> 3 cm), non considerano il mitotic rate, né le classi di rischio Fletcher o Miettinen > Studi EORTC ed SSGXVIII/AIO utilizzano la classificazione di Fletcher (rischio alto-intermedio ed alto rispettivamente) > Recente valutazione nello studio Z9001 della classificazione di rischio Miettinen Ricerca Il beneficio c’è sicuramente per tumori a rischio alto di recidiva E’ discutibile per il rischio intermedio, ma ci sono nuovi dati a favore Non è indicata terapia adiuvante in pazienti con rischio basso e molto basso Ma come si valuta il rischio nella pratica? www.giststudygroup.it 7

Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Gist Study Group Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Temi aperti: Esempio Domanda: questo paziente puo’ beneficiare della terapia adiuvante? Medici GIST gastrico di 8 cm, indice mitotico di 4/50 HPFs According to Miettinen: size 5-10 cm mitotic rate < 5/50 HPFs site: stomach According to Fletcher: size 5-10 cm mitotic rate < 5/50 HPFs Ricerca Rischio intermedio Rischio basso Secondo ACOSOG Z9000 e Z9001: SI terapia perché 8 cm Secondo EORTC: SI terapia perché rischio intermedio Secondo SSGXVIII/AIO: NO terapia perché rischio intermedio Pratica clinica: NO terapia perché rischio basso ? www.giststudygroup.it 8

Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Gist Study Group Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Temi aperti Domanda: qual è la durata della terapia adiuvante? Medici Risposta: Fonte > Studi ACOSOG Z9000 e Z9001: 1 anno di imatinib > Studi EORTC: 2 anni di imatinib vs osservazione > SSGXVIII/AIO: 1 anno di imatinib vs 3 anni Ricerca Unico dato oggi disponibile è 1 anno di imatinib Probabilmente non è sufficiente Bisogna aspettare gli studi europei Ma come si decide la durata ad oggi? www.giststudygroup.it 9

Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Gist Study Group Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Temi aperti Domanda: qual è la dose ottimale della terapia adiuvante? Medici Risposta: Fonte > Tutti gli studi ACOSOG Z9000, Z9001 EORTC, SSGXVIII/AIO utilizzano la dose standard di 400 mg Ricerca Ad oggi non vi sono dati sufficienti per utilizzare dose di imatinib differenti da 400 mg Qual è il ruolo dell’analisi mutazionale nella terapia adiuvante? I pazienti con malattia con mutazione di KIT esone 9 possono beneficiare di una dose di 800 mg? www.giststudygroup.it 10

Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Gist Study Group Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Temi aperti Domanda: qual è il ruolo dell’analisi mutazionale nella terapia adiuvante? Risposta: Fonte > Nessuno dei 4 studi utilizza l’analisi mutazionale per l’arruolamento > Lo studio ACOSOG Z9000 riporta che pazienti con l’outcome dei pazienti con mutazioni esone 9 era inferiore rispetto a WT ed altre mutazioni Medici No dati sufficienti sul significato prognostico delle mutazioni Non è indicata terapia adiuvante in pazienti con mutazioni resistenti ad imatinib (D842V in PDGFRA esone 18) E’ discutibile nei pazienti WT a seconda di altri fattori di rischio Non ci sono dati per il aumento del dosaggio di imatinib in pazienti con mutazioni in KIT esone 9 Ricerca Quando per un paziente WT è indicata la terapia adiuvante ? La terapia adiuvante con 800 mg puo’ essere indicata in un paziente con mutazione esone 9? www.giststudygroup.it 11

Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Gist Study Group Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Temi aperti: Esempio Domanda: quale terapia per questi pazienti? Medici GIST gastrico, 18 cm, 10 50HPF, WT Imatinib 400 mg? GIST tenue, 8 cm, 8 50HPF, KIT esone 9, rottura tumorale Imatinib 800 mg? Ricerca ? www.giststudygroup.it 12

Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Gist Study Group Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Temi aperti Domanda: ci sono dati sull’instaurarsi di resistenza secondaria? Medici Risposta: Fonte > Ad oggi nessun dato disponibile ed è improbabile dopo 1 anno di imatinib. Si dovranno aspettare risultati studio EORTC che valuta il tempo alla comparsa di resistenza Temi aperti Domanda: la terapia adiuvante previene davvero la recidiva oppure la ritarda? E la sopravvivenza? Risposta: Fonte > Ad oggi nessun dato disponibile > Studio BRF14 condotto su pazienti con malattia metastatica dimostra che l’interruzione di imatinib porta ad una rapida progressione della malattia Tuttavia si ritiene che ci sia un vantaggio in ogni caso specie a breve termine www.giststudygroup.it 13

Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Gist Study Group Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Conclusioni 1. Non esiste una decisione che vale per tutti i pazienti 2. La risposta alle varie domande aperte deriva da informazioni Legislative secondo EMEA Decisione Scientifiche attuali Pratica clinica www.giststudygroup.it 14

Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Gist Study Group Terapia Imatinib adiuvante: Temi aperti Conclusioni Medici Legislative (secondo EMEA): Ricerca Scientifiche attuali: La terapia adiuvante è indicata per pazienti operati di GIST con dimensioni superiori di 3 cm alla dose di 400 mg die, per la durata di 1 anno www.giststudygroup.it 15

Gist Study Group Medici www.giststudygroup.it Tutti gli altri casi Pratica clinica: Sicuramente la terapia è indicata per pazienti con rischio di recidiva alto secondo Miettinen, con malattia con mutazione sensibile come esone 11, al dosaggio di 400 mg per 1 anno Medici Tutti gli altri casi Decisione è la risultante di un processo dinamico ed interattivo tra medico-paziente che scaturisce durante 1 o piu’ incontri Altri fattori Rischio intermedio Tipo di intervento Aspettativa del paziente Età Compliance del paziente Sede Mutazione Malattie concomitanti www.giststudygroup.it 16

www.giststudygroup.it Gist Study Group Pazienti Medici Ricerca Thanks to: Dott.ssa Monica Di Battista Dott.ssa Maria Astorino Dott.ssa Maristella Saponara Dott.ssa Alessandra Maleddu Dott.ssa Margherita Nannini Dott.Cristian Lolli Dott.ssa Annalisa Astolfi Dott. Paolo Castellucci Dott. Valerio Di Scioscio Dott. Fausto Catena Dott.ssa Donatella Santini Dott.ssa Paola Paterini Dott. Pietro Fusaroli Prof. Guido Biasco Medici Ricerca www.giststudygroup.it Primo Piano maria.pantaleo@unibo.it 17