Benefici e Limiti della terapia antivirale nell’Epatite C

Trattamento dell’epatite C 100 PegIFN/ ribavirin (6-12 mos)[6,7] 80 Interferon/ ribavirin (6-12 mos)[3,4] 50-60 60 PegIFN monotherapy (6-12 mos)[5,6] SVR (%) Standard interferon (12-18 mos)[2,3] 38-43 40 Standard interferon (6 mos)[1] 25-30 15-20 20 8-12 1991 1995 1998 2001 1. Carithers RL Jr., et al. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 3. Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 4. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 5. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 6. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 7. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965.

Trattare o non trattare? Genotipo virus, Paziente (IL28B) Stadio istologico e rischio di cirrosi Durata dell’infezione Pianificazione della vita Età Supporto familiare Mentalità del paziente ALT Occupazione Ogni volta che stiamo per iniziare un trattamento ci poniamo la domanda se quel paziente che abbiamo dinanzi può trarre beneficio dalla terapia. Dobbiamo cioè porci la domanda se trattare o non trattare. Per rispondere a questa domanda dobbiamo considerare vari aspetti alcuni riguardanti il virus ed altri inerenti il paziente. Manifestazioni extraepatiche Coinfezioni Comorbidità e controindicazioni

Valutare le opzioni: Trattare o rinviare? Difficile aderenza Già difficile la tollarerabilità con terapia di combinazione Fattore prognostico negativo (null e malattia avanzata) Pazienti non motivati Trattamento non urgente Complicate interazioni farmacologiche Considera la terapia per ogni paziente Soprattutto per naives e relapsers Urgentemente se può migliorare la condizione futura del paziente Pazienti motivati Così potremo prendere decisioni differenziate perché non esiste in realtà un ammalato uguale ad un altro. Per questo dobbiamo attuare la personalizzazione della terapia soppesando nel singolo paziente i pro e i contro della scelta che poniamo in essere

Come i nuovi farmaci miglioreranno la cura del paziente? Ma in questo particolare momento che è segnato dalla comparsa degli inibitori delle proteasi dobbiamo anche chiederci se questi nuovi farmaci rappresentano davvero per il nostro paziente un miglioramento di prospettiva terapeutica. Per farlo dobbiamo sapere quali sono i limiti e i benefici di questi farmaci in ogni singolo paziente che ci troveremo di fronte

SVR con BOC o TVR nei pazienti Naïve Genotipo 1 100 80 63-75 60 SVR (%) 38-44 40 Così dagli studi clinici appena conclusi sappiamo che nel paziente mai trattato affetto da GT1 la probabilità di risposta definitiva alla terapia passa dal 40 al 70% con l’utilizzo dei nuovi farmaci 20 PegIFN/RBV BOC or TVR + PegIFN/RBV Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.

Fattori predittivi di SVR ADVANCE: TVR + PegIFN/RBV nei naïve GT 1 100 79 78 78 74 75 71 62 SVR (%) 50 E che fra i fattori predittivi negativi di risposta continua ad esserci la cirrosi 25 n/ N = 118/ 149 152/ 213 64/ 82 207/ 281 226/ 290 45/ 73 1b 1a Genotipo < 800 ≥ 800 HCV RNA (UI/mL) F0-2 F3-F4 Fibrosi Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.

SVR con BOC o TVR nei pazienti non responders GT1 100 PegIFN + RBV 69-83 BOC or TVR + PegIFN + RBV 80 40-59 60 SVR (%) 40 29-38 24-29 Invece nei pazienti che non hanno risposto alla terapia di combinazione con Peg/RBV dovremo sapere differenziare a quale categoria il nostro paziente appartiene, ed infatti nel paziente relapser al precedente trattamento si raggiunge una SVR prossima al 80%, mentre tale risposta è meno eclatante nei pazienti già risultati partial responder, attestandosi infine intorno al 30% nel paziente già in passato risultato null responder . 20 7-15 5 Relapsers Partial Responders Null Responders Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.

Quali le nuove sfide si presenteranno con Boceprevir e Telaprevir? Ma quali nuove sfide dovremo affrontare nel prossimo futuro con questi nuovi farmaci?

Definire correttamente il precedente profilo di risposta del paziente Sfida in ambulatorio Mancanza di una documentazione dettagliata Mancanza di definizioni standardizzate di risposta Mancata valutazione del paziente in momenti chiave nel corso della precedente terapia Potenziali buchi nella memoria del paziente Differenziare la previous partial response vs null response Difficoltà nel definire l’esatto declino logaritmico dei livelli di HCV RNA nei momenti chiave della terapia Dovremo prima di tutto definire correttamente il precedente profilo di risposta del paziente facendo ricorso alla documentazione in suo possesso. Purtroppo ci potrà capitare che manchino valutazioni in momenti chiave del precedente ciclo di terapia

Aderenza Triplice terapia presenta delle sfide con gli impegni del paziente La dose ogni 8 ore Numero di compresse Esigenze alimentari I dati con pegIFN/RBV dimostrano che l’aderenza diminuisce nel tempo L’aggiunta degli IP può peggiorare questo trend Un altro problema da affrontare sarà sicuramente quello rappresentato dall’ottenere un’adeguata aderenza del paziente ad un regime terapeutico che spesso può rivelarsi complesso. Già con la precedente terapia di combinazione l’aderenza alla terapia andava diminuendo col trascorrere delle settimane. Bisognerà far coesistere le attività del paziente con le esigenze terapeutiche. 5. Lo Re V 3rd, et al. Ann Intern Med. 2011;155:353-360.

L’interazione fra farmaci: una nuova sfida* Drug Class Contraindicated With BOC[1] Contraindicated With TVR[2] Alpha 1-adrenoreceptor antagonist Alfuzosin Anticonvulsants Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin N/A Antimycobacterials Rifampin Ergot derivatives Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine GI motility agents Cisapride Herbal products Hypericum perforatum (St John’s wort) Hypericum perforatum HMG CoA reductase inhibitors Lovastatin, simvastatin Atorvastatin, lovastatin, simvastatin Oral contraceptives Drospirenone Neuroleptic Pimozide PDE5 inhibitor Sildenafil or tadalafil when used for tx of pulmonary arterial hypertension Sedatives/hypnotics Triazolam; orally administered midazolam Orally administered midazolam, triazolam Inoltre dovremo attrezzarci anche in termini di interazioni farmacologiche attraverso una forte collaborazione fra le diverse figure professionali, utilizzando ogni materiale che può rivelarsi utile allo scopo *gli studi attuali sono incompleti 1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011.

Come valutare l’interazione fra farmaci A questo riguardo si potranno consultare siti web capaci di fornire una preziosa collaborazione in tal senso

Resistenza agli inibitori delle proteasi La resistenza può svilupparsi rapidamente È ESSENZIALE che il paziente assuma pegIFN/RBV con gli inibitori delle proteasi MAI ridurre la dose degli inibitori delle proteasi STOPPARE sempre l’inibitore delle proteasi se HCV RNA inizia ad aumentare Un’altra sfida importante con questi nuovi farmaci è rappresentata dalle resistenze e di come evitarle. Noi non abbiamo dubbi sul fatto che se un paziente assume questi farmaci svilupperà resistenza e urtroppo non potremo sfruttare la combinazione fra loro perchè agiscono nello stesso modo. Così se usassimo uno di questi farmaci senza IFN e RBV andremmo incontro sicuramente al fallimento e per questo non dovremo mai usare un IP da solo nè potremo ridurne il dosaggio perchè trasformeremmo un farmaco efficace in un farmaco inefficace ed inoltre indurremmo la resistenza. Così se il farmaco non funzione andrà sospeso: o il paziente assume tutto o niente

Mutazioni emergenti in corso di terapia con DAA Dati derivanti da pazienti con fallimento terapeutico durante i trials con boceprevir or telaprevir Mutazioni diversificate fra genotipo 1a e 1b Resistenze più comuni nei “null responders” e nel GT 1a HCV Genotype 1 Subtype Treatment-Emergent Substitutions Telaprevir[1] Boceprevir[2] 1a V36M R155K Combination of V36M and R155K T54S 1b V36A T54A/S A156S/T V55A A156S I/V170A 1. Telaprevir [package insert]. May 2011. 2. Boceprevir [package insert]. May 2011.

Non detectabilità delle mutazioni nei pazienti che interrompono la triplice Boceprevir*[1] Telaprevir[2] V36M T548 R155K Any mutation Genotipo 1a HCV 100 Genotipo 1b HCV 100 100 98 87 94 80 80 66 60 60 Cumulative Rate of Wild-Type Variant (%) 60 Pts With Wild-Type Virus (%) 46 40 40 32 Nei pazienti che interromperanno la triplice terapia per inefficacia le mutazioni andranno virtualmente a scomparire a distanza di due anni 22 20 16 20 6 12 18 24 3 6 12 16 Mesi dopo la fine della terapia Mesi dopo la fine della terapia 1. Vierling JM, et al. EASL 2010. Abstract 2016. 2. Sullivan J, et al. EASL 2011. Abstract 8.

Boceprevir: eventi avversi Si verificano più frequentemente con Boceprevi rispetto alla combinazione pegIFN/RBV Anemia, neutropenia e disgeusia Adverse Event, % Boceprevir + PegIFN/RBV PegIFN/RBV Treatment-naive patients Anemia Neutropenia Disgeusia (n = 1225) 50 25 35 (n = 467) 30 19 16 Treatment-experienced patients (n = 323) 45 44 (n = 80) 20 11 In relazione agli eventi avversi questi si verificano più frequentemente con BOC ma sono davvero facilmente gestibili, in particolare l’anemia sarà l’effetto collaterale più frequente ed intenso, invece la disgeusia sebbene presente è da considerarsi lieve Boceprevir [package insert]. May 2011.

Telaprevir: eventi avversi Si verificano più frequentemente con telaprevir rispetto alla combinazione pegIFN/RBV Rash, anemia e sinomi anorettali Adverse Event, % Telaprevir + PegIFN/RBV (n = 1797) PegIFN/RBV (n = 493) Rash 56 34 Anemia 36 17 Sintomi anorettali 29 7 Con TVR oltre all’anemia dovremo affrontare quale problema clinico rilevante il rash che in alcuni casi potrà portare alla sospensione del trattamento Telaprevir [package insert]. May 2011.

Quali pazienti hanno maggiore necessità di ulteriori miglioramenti delle cure disponibili? Ma allora considerando questi limiti quali pazienti hanno davvero necessità di ulteriori miglioramenti delle cure disponibili?

Cirrhotic Null Responder SVR con Telaprevir e Boceprevir in base al tipo di paziente da trattare 100 75-83[1,2] 80 68-75[3,4] 53-62[3-4] 60 52-59[1,2] SVR (%) 40 29-38[1,6] 20 14[5]* D questa slide emerge con estrema chiarezza che la categoria di pazienti che ancora necessita che passi in avanti vengano compiuti sono soprattutto i cirrotici che siano in precedenza risultati null responder Relapser Naive White/ Nonblack Naive Black Partial Responder Null Responder Cirrhotic Null Responder *Pooled TVR arms of REALIZE trial. 1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 3. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. 6. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.

Altri pazienti che necessitano di miglioramento delle cure Controindicazioni o scara tollerabilità a pegIFN o RBV Sicurezza ed efficacia di boceprevir e telaprevir non ancora certa in alcune categorie di pazienti Trapiantati Cirrotici Coinfetti HBV e/o HIV Pazienti pediatrici Non utilizzare i nuovi farmaci nella cirrosi scompensata Nonostante pegIFN/RBV siano efficaci nei genotipi 2/3, sono desiderabili migliori opzioni terapeutiche, magari senza l’utilizzo di IFN Altri pazienti che necessitano di ulteriori passi in avanti sono quelli che a causa della malattia avanzata o perché si trovano in un contesto particolare necessitano di terapia che dovranno divenire più tollerabili Boceprevir [package insert]. May 2011. Telaprevir [package insert]. May 2011.

Problemi con l’uso degli Inibitori delle proteasi nella pratica clinica Incremento eventi avversi TVR: anemia, rash BOC: anemia, disgeusia Complessità del regime terapeutico Numero di compresse Aderenza Resistenze Dunque questi farmaci sono davvero efficaci ma hanno effetti collaterali. Per TVR, dobbiamo sapere che l’anemia insorge rapidamente nelle prime 2 settimane e che il problema maggiore è rappresentato dal rash. Nella maggioranza dei casi esso è lieve e somiglia ad un eczema e risponde bene al cortisone topico. Ma una certa quota di paziente sviluppa un rash più impegnativo che può coinvolgere il 20%, 30%, 40%, e persino il 50% del corpo. In questo ultimo caso è davvero importante sospendere I farmaci. Con boceprevir, I pazienti non sviluppano rash mentre l’anemia può essere significativa e richiedere l’utilizzo di EPO. Bisogna tenere presente con questi farmaci la necessità di dover assumere molte compresse tre volte al giorno . È importante che il paziente comprenda che se la terapia è assunta male può portare ad un peggioramento della sua malattia e alla comparsa di resistenze. Perciò è di fondamentale importanza educare il paziente e lavorare in team  

Benefici della Response-Guided Therapy Riduce l’esposizione non necessaria ai farmaci Abbreviando la terapia nei pazienti con alta probabilità di SVR Stoppando precocemente la terapia nei pazienti non responsivi Permette di identificare i pazienti che non necessitano degli inibitori delle proteasi Considerata l’alta probabilità di SVR con pegIFN/RBV Un’altro beneficio è che con Boceprevir è stato introdotta la possibilità della response-guided therapy che permette fra l’altro di ridurre l’esposizione non necessaria ai farmaci e di identificare I pazienti che non necesitano di IP .

Response-Guided Therapy con PegIFN/RBV nei Genotipi 1 Permette l’identificazione dei pazienti che possono abbreviare la terapia da 48 a 24 settimane Cosa dire della response-guided therapy con inibitori delle proteasi? Così la response-guided therapy nel genotipo 1 ci permette di individuare I responder rapidi che possono abbreviare la terapia a 24 settimane. Molti più pazienti potranno con IP raggiungere la RVR

RVR: guida precoce per il successo terapeutico I pazienti con RVR hanno un’alta probabilità di SVR Questo vale per pegIFN/RBV con o senza inibitore delle proteasi Ma Con inibitore delle proteasi, molti più pazienti raggiungono la RVR Essa viene valutata dopo 4 settimane di triplice terapia Infatti con IP la RVR viene ottenuta dal 50% dei pazienti mentre con peg e ribavirin, ciò accadeva nel 15%.

Necessità di futuri trattamenti semplificati e di breve durata Boceprevir/telaprevir 24/28 wks min, 48 wks max Durata variabile: Valutazioni ulteriori di HCV-RNA Nuove opzioni in sperimentazione IP BID in IL28B CC Nuove terapie Boceprevir Telaprevir 4 12 24 28 36 48 4 12 24 48

L’attuale Standard-of-Care è complesso Aderenza a pegIFN/RBV si riduce con il tempo La triplice terapia è complessa: BOC TID: 12 cpr/die TVR TID: 6 cpr/die RBV BID: 4-6 cpr/die PegIFN: 1 fiala/settimana Aumentato rischio di scarsa aderenza e potenziale rischio di resistenza Treatment Wk 100 100 95 95 97 0-12 89 86 84 13-24 80 76 25-36 37-48 60 Mean Adherence (%) 40 20 PegIFN Ribavirin (N = 5706) Lo Re V 3rd, et al. Ann Intern Med. 2011;155:353-360. 27 27

I farmaci futuri: minore numero di somministrazioni QD ABT-072 ABT-267 ABT 450* ACH-1625 BI 201335 Daclatasvir GS 5885 GS9451 IDX 184 INX-189 MK-5172 Narlaprevir* PSI-7977 PSI-938 TMC435 BID ABT-333 Asunaprevir BI 201335 BI 207127 BMS 791325 Danoprevir* Filibuvir GS9256 Mericitabine Setrobuvir Tegobuvir Vaniprevir VX-222 TID BI 207127 Danoprevir *With RTV boosting.

Poche eventi avversi (dati preliminari) Agent AEs More Frequent in Experimental Arm vs PegIFN/RBV Discontinuations due to AEs, % (Wk) Boceprevir/Telaprevir[1,2] Anemia, dysgeusia, neutropenia, rash, anorectal symptoms 13-14 (48) ABT-072[3] (N = 27) Headache 0 (12) ABT-333[3] (N = 18) None ABT-450/r[4] (N = 30) Alisporivir[5] (N = 215) Transient hyperbilirubinemia 5 (48) Asunaprevir[7] (N = 36) Fatigue 11 (12) BI 201335[6] (N = 355) GI events, jaundice, and rash 8 (48) Daclatasvir[8] (N = 36) 8 (12) Danoprevir[9] (N = 194) ALT elevation, neutropenia, nausea, diarrhea 4 (12) Mericitabine[10] (N = 81) 6 (36) PSI-7977[11] (N = 95) 3 (12) Setrobuvir[12] (N = 63) Rash 2 (12) TMC435[13] (N = 309) Mild bilirubin increases 7 (24) Vaniprevir[14] (N = 169) GI events 6 (48) Studies displayed include those with data through at least 12 wks and with discontinuation rates lower than BOC/TVR. 1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011. 3. Gaultier, et al. APASL 2011. 4. Lawitz E, et al. EASL 2011. Abstract 1220. 5. Flisiak R, et al. EASL 2011. Abstract 4. 6. Bronowicki JP, et al. EASL 2011. Abstract 1195. 7. Sulkowski M, et al. EASL 2011. Abstract 60. 8. Pol S, et al. EASL 2010. Abstract 1189. 9. Terrault N, et al. AASLD 2010. Abstract 32. 10. Pockros P, et al. EASL 2011. Abstract 1359. 11. Nelson D, et al. EASL 2011. Abstract 1372. 12. Lawitz E, et al. AASLD 2010. Abstract 31. 13. Fried M, et al. AASLD 2010. Abstract LB-5. 14. Lawitz E, et al. AASLD 2011. Abstract LB-13.

Sommario: Response-Guided Therapy nei pazienti GT 1 PegIFN/RBV Response-guided therapy può essere usata per abbreviare la terapia (pochi i pazienti eleggibili) Con la triplice terapia Lead-in può identificare i pazienti che non necessitano di triplice terapia avendo un’alta probabilità di SVR con pegIFN/RBV da soli Response-guided therapy utilizzata per identificare i pazienti che possono abbreviare la terapia da 48 a 24/28 settimane Più numerosi i pazienti eleggibili Può motivare i pazienti a proseguire la terapia Determinante rispettare le futility rules e interrompere la terapia in assenza di risposta  

Sommario: Response-Guided Therapy con Telaprevir nei pazienti GT1 Per naive e relapsers Valutazione di HCV RNA alla 4 settimana di trattamento Response-guided therapy basata sulla valutazione di HCV RNA alla 4 settimana Stop se HCV RNA > 1000 IU/mL in 4 o12 settimana o detectabile alla 24 settimana di terapia Partial e null responders 12 settimane di telaprevir + pegIFN/RBV seguiti da ulteriori 36 settimane di pegIFN/RBV Futility stopping rules sono le stesse Null responders, potenziale utilità di informazioni derivanti da 4 settimane di lead-in con pegIFN/RBV Pazienti con declino ≥ 1 log di HCV RNA hanno una risposta migliore  

Sommario: Response-Guided Therapy Boceprevir nei pazienti con GT1 PegIFN/RBV x 4 settimane, poi aggiungere boceprevir sino ad un massimo di 44 settimane di triplice terapia Valutare HCV RNA in 4 e 8 settimana Response-guided therapy basata sulla valutazione di HCV RNA in 8 settimana di terapia I naïve sono eleggibili a 28 settimane di terapia Partial responders e relapsers sono eleggibili a 36 settimane Stop se HCV RNA > 100 IU/mL in 12 settimana o detectabile alla 24 settimana I pazienti con cirrosi compensata e i null responders devono ricevere pegIFN/RBV + BOC for 44 settimane

Sommario: Response-Guided Therapy nei pazienti con genotipo 2/3 Generalmente viene raccomanadata una terapia di 24 settimana Una terapia abbreviata di16 settimane può essere considerata se si è RVR SVR più alta nei pazienti con viremie basali più basse

Per il momento è tutto… ma la storia non finisce qui 2001 2011 Beyond PegIFN/RBV Protease inhibitor Nucleos(t)ide polymerase inhibitor Nonnucleoside polymerase inhibitor NS5A inhibitor Host targeting agent