PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE E TRAPIANTO. POTENZIALE RUOLO “TERAPEUTICO” DELLA ATTIVITA’ FISICA Giovanni Mosconi, Laura Panicali, Sergio Stefoni Cattedra di Nefrologia Servizio di Nefrologia e Dialisi Centro Trapianti di Rene Policlinico S.Orsola Direttore Prof. S. Stefoni

Mortalità Cardiovascolare Trapianto di Rene USRDS 2008 Aakhus S et al, Clin Transpl 2004

Patologia Cardiovascolare dopo Trapianto R. N. Mitchell. Ann. Rev. Pathol. 2009 Heart Transplant …the major cause of late (>1 year) mortality is cardiac allograft vasculopathy (CAV), which is seen as an accelerated form of coronary artery disease… Salyer J Heart and Lung 2001 Liver Transplant …the major causes of mortality more than 1 year are malignancy, disease recurrence, infections, chronic renal failure, cardiovascular events and chronic rejection... Rabkin JM Am J of Surgery 2001

Nutritional and Metabolic Issues in Solid Organ Transplantation Obesity Dyslipidemia Hypertension Diabetes mellitus Osteopenia/osteonecrosis Impaired growth in children Mineral and electrolyte losses Protein-calorie malnutrition (muscle wasting syndrome) Micronutrient malnutrition Anemia Microinflammation (cytokines) Increased C-reactive protein Increased adiponectin Altered adiponectin/leptin ratio Hyperhomocysteinemia Increased plasma asymmetric dimethylarginine Hyperuricemia Ward J. Journal of Renal Nutrition 2009, vol 19, n 1

Sindrome Metabolica Patologia Cardiovascolare Infiammazione Cronica Obesità Trigliceridi > 150 mg/dl HDL < 40 mg/dl PA > 130/85 Iperglicemia ≥ 110 mg/dL Insulino resistenza Patologia Cardiovascolare Infiammazione Cronica I sintomi correlati alla SM sono dei fattori di rischio che fanno parte (come causa o come effetto) della patologia cardiovascolare (che si potenziano l’un l’altro) e che favoriscono l’ insorgenza di diabete, di disfunzione cronica dell’organo trapiantato e di uno stato infiammatorio cronico sistemico. Diabete Mellito Post-Trapianto Disfunzione Cronica da Trapianto Crutchlow M , CJASN, 2007 5

Incremento Ponderale post Trapianto Trapianto di Rene Mortalità del Paziente Rischio Relativo No Incremento ponderale Incremento ponderale > 20% Graft Survival 1 1.8 p < 0.05 Normopeso Chang SH et al, Transplant, 2008 Fra le tante, le più recenti correlazioni fra l’incremento ponderale “addomonale” e la mortalità o la sopravvivenza del graft Obesità Gore JL et al, Am J Transplant, 2006

Alterazioni Metaboliche ed Eventi Cardiovascolari H. Valantine J Heart and Lung Trasnplantation 2004 Tx di cuore Tx di rene Cosio F. Kidney Int 2005 Tx di fegato M. Laryea Liver transplantation 2007

IPERGLICEMIA DOPO TRAPIANTO DI RENE Fattori di Rischio Pre esistenti Associati al Tx ● Età ● Ripresa del metabolismo dell’insulina nel graft ● Sesso ● Razza ● Incremento ponderale ● Familiarità ● Steroidi ● Obesità ● Inibitori della calcineurina ● Inattività ● Inibitori di mTOR ● HCV Meglio dire “Intolleranza Glucidica”. Fra i fattori di rischio della iperglicemia associata al trapianto mi soffermerò brevemente su quelli più specifici del trapianto: ● ……………… ● ……………… Crutchlow M , CJASN, 2007

ATTIVITA’ FISICA AEROBICA E PROFILO METABOLICO Glicemia ed Insulina dopo carico di glucosio Reduced insulineamia Increased somatotrope (GH) Increased cortisol Increased catecholamine Increased lipoprotein lipase activity (increased lipolysis) Increased activity of the lecithin-cholesterol-acetyltransferase (LCAT) Reduced activity of hepatic triglyceride lipase (HTGL) P <.01 before after 12 weeks of aerobic training Nassis GP. Metabolism: Clinical and Experimental (2005)

MODIFICAZIONI STILE DI VITA ED ANDAMENTO GLICEMICO Pazienti con Trapianto di Rene Intensive lifestyle modification No lifestyle modification NODAT NORMAL GLUCOSE TOLERANCE Change in the diagnosis of glycemic state, comparing baseline to follow-up, by means of an oral glucose tolerance test in group 2 patients diagnosed with normal glucose tolerance. IGT (A) Change in the diagnosis of glycemic state, comparing baseline to follow up by means of an oral glucose tolerance test Modificato da Sharif A. Transplantation 2008, vol 86, n 3

Attività fisica e diabete P<0.001 per ogni confronto 3234 soggetti con ridotta tolleranza glucidica Placebo (n. 1082) Metformin: 850 mg b.i.d. (n. 1073) Life style: low calorie-low fat diet (- 450 kcal/die) and moderate exercise intensity of 150 min/week (brisk walking) (n. 1079) Diabetes Prevention Program Research Group, NEJM 2002; 346: 393-403

Anti-inflammatory effect of lifestyle changes p = 0.0003 Changes at 1 year in serum concentrations of CRP and IL-6 in the control group (n = 199) and the intervention group (n = 207). Plasma P-selectin and ICAM-1 concentrations in 16 overweight, non-smoking, older type 2 diabetic patients before and after 6 months of moderate-intensity exercise training. Herder C. Diabetologia (2009) 52 Zoppini G. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases (2006) 16

Corpeleijn E. Eur J Epidemiol 2009 STILE DI VITA E PREVENZIONE PATOLOGIA D’ORGANO Corpeleijn E. Eur J Epidemiol 2009 D. Serón NDT 2008

Management of Comordidity in Liver Transplant Recipients Diabetes Step one: Therapeutic lifestyle change; patient education Step two: Monotherapy with an oral antidiabetic medication Step three: Oral combination therapy to the maximally effective dose of agents in each class Step four: Insulinþ/oral agent Step five: Insulin monotherapy adjusted to achieve target glucose levels Hypertension Increased physical activity Weight loss for those who are overweight Dietary sodium restriction Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) eating plan Judicious intake of alcohol Smoking cessation Osteoporosis 1. Make therapeutic lifestyle changes: a. Stop smoking b. Reduce intake of alcohol, if excessive c. Take regular, weight-bearing exercise 2. Optimize nutrition 3. Measure serum vitamin D; supplement if low (calcium 1 g/d and vitamin D 800 U/d); repeat to ensure replacement is adequate Dyslipidemia Step 1: therapeutic lifestyle change Step 2: statins (see text) Step 3: addition of ezetimibe Mells G. Seminars in Liver Disease. Vol 29, n 1; 2009

PREVENZIONE DELLA PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE Primary prevention …Large-scale studies have established that physical activity improves the subject’s prognosis in terms of survival…. physical activity significantly reduces cardiovascular events in women and that a regime of light-moderate activity is of benefit to elderly people…. Secondary prevention … the results of the meta-analysis revealed a reduction of about 20% in total mortality and 26% in cardiovascular mortality among patients who underwent training in comparison with the control group… Recommendations …Moderate-intensity physical activity performed for more than 30 min, even if not continuously, three to five times a week is undoubtedly beneficial… Giada F. Journal of Cardiovascular Medicine 2008, vol 9 n 5

Cost/effectiveness Ratio of some diagnostic and therapeutic means modificato da Am J Managed Care 1997

Capacità di Esercizio Fisico e Mortalità N. 2534 N. 3679 Myers et al., NEJM 2002, 346:793-801

ATTIVITA’ FISICA E PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE The evidence available indicates beyond any reasonable doubt that physical activity has a favourable influence on cardiovascular morbidity and mortality. The programme of physical training significantly improved the cost/effectiveness ratio in preventing coronary disease in comparison with the sedentary control group. Among nonpharmacological measures, physical exercise has proved to be the most interesting, in that it is efficacious in controlling the various risk factors and can, at the same time, signyficantly improve quality of life.

Attività Fisica e Salute L’attività fisica comporta un beneficio per la salute a qualunque livello di intensità Effetto su fitness di attività fisiche diverse: 15-20 settimane di allenamento. Beneficio sulla salute (riduzione rischio / entità di malattie croniche): tempi molto più lunghi, non noti con precisione. L’incremento dei carichi di lavoro deve essere progressivo ed individualizzato Sostanzialmente equivalente il beneficio fornito dai diversi sport aerobici Attività “di base” consigliata: 20-60 min: continua intermittente (2-6 ripetizioni durata minima 10 min. nel corso del giorno). La durata è inversamente proporzionale all’intensità: per attività di bassa intensità  durata  30 min. Prescrizione Attività Fisica nel Paziente Trapiantato Prevenzione della patologia cardiovascolare e correzione delle alterazioni metaboliche (carichi di lavoro da definire e personalizzare). Dati scientifici non ancora adeguatamente strutturati. In corso programmi di studio.

Attività Fisica e Benessere “Se potessimo dare ad ogni individuo la giusta quantità di nutrimento e di esercizio fisico, né troppo né poco, avremmo trovato la giusta strada per la salute” Ippocrate, 460-377 a.C “La ginnastica rientra nell’ambito dell’igiene e le è sottoposta, perciò il giudizio su questa arte attiene al potere curativo che spetta al medico…..l’igiene quindi fa parte della medicina ed a sua volta la ginnastica fa parte dell’igiene.” Galeno, 129-201 d.C. “La ginnastica giova alla salute…..la giusta miscela di comportamenti corretti può prolungare lo stato di benessere delle persone” Mercuriale, 1530-1606 d.C. ANNO 2009: ATTIVITA’ FISICA E PREVENZIONE DELLA PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE NEL PAZIENTE TRAPIANTATO AMPIO MARGINE DI MIGLIORAMENTO