terapia medica durante la gravidanza e l’allattamento al seno. Le Malattie Infiammatorie Intestinali al femminile IBD e gravidanza : terapia medica durante la gravidanza e l’allattamento al seno. Anna Kohn UOC Gastroenterlologia San Camillo Forlanini -Roma

Relazione affettiva e attività sessuale Gli effetti diretti e indiretti di malattie come la malattia di Crohn e la Colite Ulcerosa possono “disgregare” l’immagine corporea,l’attività sessuale e i rapporti interpersonali. La paura della gravidanza o un inappropriato consiglio medico possono ambedue contribuire alla decisione di non avere figli La paura di fenomeni di incontinenza ad esempio interferisce pesantemente nella vita di relazione e sull’attivita’ sessuale; in circa 1/3 delle persone prima dell’intervento di colectomia la paura dell’incontinenza limitava significativamente l’attivita’ sessuale (Tiainen 1999).

.... Le pazienti in gravidanza , i medici di famiglia, i ginecologi, i gastroenterologi devono tutti essere edotti del fatto che il maggiore rischio per la gravidanza è la malattia in fase attiva, non il trattamento. “The greatest risk to mother and fetus during pregnancy is active disease, and not the medication used to treat it “ ECCO consensus 2006

NUMBER OF PATIENTS 130 NUMBER OF PREGNANCIES 207 5-ASA 100 (48%) STEROIDS 49 (24%) AZATHIOPRINE/6-MP 101 (48%) METRONIDAZOLE 27 (13%) CIPROFLOXACIN 18 (9%) CYCLOSPORIN 2 (1%) OUTCOME vs CONTROLS p: ns Moskovitz DN, Am J Gastroenterol 2004

332 donne in gravidanza con IBD Bortoli A et al. Aliment Pharmacol Ther 2011 332 donne in gravidanza con IBD 145 donne con colite ulcerosa 187 donne con malattia di Crohn 332 donne in gravidanza non IBD

84% paura che i farmaci possano danneggiare il bambino 19% paura degli effetti della malattia attiva sulla gravidanza 11% hanno cambiato terapia per la gravidanza di cui il 28% all’insaputa dei loro medici Mountifield RE et al , JCC 2010

Mountifield RE et al , JCC 2010

“..preferisco sopportare i sintomi della malattia che danneggiare il bambino con i farmaci” La complicazione più temuta riguarda la possibilità di malformazioni congenite prodotte dai farmaci. In realtà le più comuni complicazioni della gravidanza nelle IBD sono il parto prematuro e il basso peso alla nascita “..é più sicuro usare il cortisone in caso di riaccensione piuttosto che prendere una terapia di mantenimento in gravidanza” Maggiore influenza dei familiari,amici e internet sulla decisione di sospendere le terapie Mountifield RE et al , JCC 2010

Sato A et al, JCC 2010 La sicurezza del farmaco e il mantenimento della remissione piu’ importanti che non assumere farmaci al momento del concepimento

Sato A et al, JCC 2010 terapie in corso al momento del concepimento da parte della partner terapie considerate più accettabili da assumere in vista di un concepimento

Sicurezza dei farmaci in gravidanza FDA ECCO AGA Steroidi “classici” C Considerato sicuro Basso rischio Budesonide Probabilmente sicuro N.R. Mesalazina B Sulfasalazina Colestiramina Metronidazolo Ciprofloxacina Controindicato Azatioprina/6MP D Infliximab/Adalimumab Ciclosporina Metotrexate X Evitare Thalidomide

FDA: sistema di classificazione per l’utilizzo X di farmaci durante la gravidanza A Studi controllati su donne in gravidanza non hanno mostrato rischio aumentato di anomalie congenite nel feto. B Studi su animali  no anomalie sul feto. No studi sull’uomo. Studi su animali  anomalie. Studi sull’uomo non anomalie. C Studi su animali  anomalie sul feto. No studi sull’uomo. Non studi su animali. Non studi adeguati sull’uomo. D Studi sull’uomo hanno mostrato aumentato rischio. I benefici della terapia possono essere superiori al potenziale rischio. X Studi controllati o osservazionali, in animali o sull’uomo hanno evidenziato anomalie fetali. FARMACO CONTROINDICATO.

? Gravidanza programmata remissione clinica e biochimica stabili Gravidanza inaspettata remissione clinica e biochimica stabili “deep remission”? malattia in fase di attività infiammatoria riaccensione in corso di gravidanza Terapia ?

Gravidanza programmata Farmaci controindicati nel periodo peri-concepimento Methotrexate (3-6 mesi prima) Talidomide Metronidazole (fino al II trimestre) Ciprofloxacina (fino al II trimestre) Methotrexate ( 3-6 mesi prima) Sulfasalazina (riduce fertilità)

Effetto dei farmaci sulla fertilità e concepimento Sulfasalazina: possibile riduzione reversibile della conta e motilità degli spermatozoi Methotrexate: può produrre oligospermia che migliora entro pochi mesi dopo la sospensione Infliximab: possibile riduzione della motilità degli spermatozoi anche se la concentrazione del liquido seminale sembra aumentare dopo l’infusione, non sono noti gli effetti sul feto. Birnie GG et al, Gut 1981 ; Levi AJ et al , Lancet 1979 Sussman A et al, Arch Dermatol 1980 Mahadevan U et al, Inflamm Bowel Dis 2005 ; Katz JA et al., Am J Gastroenterol2004

Gravidanza inaspettata Methotrexate: teratogeno e tossico Interruzione di gravidanza o in alternativa un trattamento con dosi elevate di acido folico per tutta la durata della gravidanza che può ridurre leggermente il rischio di malformazioni fetali Thalidomide: teratogeno , mortalità neonatale del 40% Interruzione di gravidanza

Appropriate management of special situations in Crohn's disease: Results of a multidisciplinary international expert panel—EPACT II Mottet C et al, JCC 2009

N= 165 CU N= 165 controlli Diav-Citrin O et al, Gastroenterology 1998

Mesalazina e Salazopirina L’uso della Mesalazina e della Salazopirina non è associato a malformazioni fetali In alcuni studi è stato dimostrato un maggior numero di parti pre-termine e di basso peso alla nascita, ma è difficile distinguere se siano legati al farmaco o alla malattia intestinale in fase attiva Le donne trattate con Salazopirina devono ricevere supplementi di ac folico (2-5 mg/die)

Corticosteroidi e Budesonide I corticosteroidi steroidi si possono usare in gravidanza nel trattamento della malattia attiva Gli steroidi attraversano la placenta in quantità variabile. Il prednisone (es.Deltacortene) e il metiprednisolone (es.Urbason,Medrol) sono da preferire in gravidanza perche’ sono piu’ rapidamente metabolizzati dalla placenta rispetto al Betametasone e al Desametasone. La Budesonide per inalazione si è dimostrata sicura in gravidanza. Mancano dati sugli effetti della formulazione orale sulla gravidanza in donne con MICI.

Thiopurine in Gravidanza : la coorte dello studio CESAME Esito Thiopurine (n=86) Altro (n=84) Nessuna terapia (n=45) Nascite (n) 55 56 27 Parti prematuri (n, %) 12 (21.8%) 9 (16%) 4 (14.8%) Basso peso alla nascita <2500 g (n,%) 8 (14.5%) 7 (12.5%) 2 (7.4%) Anomalie congenite 2 (3.6%) 3 (5.3%) 1 (3.7%) Coelho J, DDW 2009 7

SI sospeso prima del concepimento IBD: 6- MP in gravidanza 6-MP NO continuato sospeso Gravidanze 40 24 15 92 normale 21(53%) 17 (71%) 10 (67%) 65 (71%) Nascita pretermine 3 (7,5%) 0 4 (26,7%) 4 (4,3%) Aborto spontaneo 15 (37,5%) 4 (16,6%) 1 (6,7 %) 21 (22,8%) Malformazione 0 0 1 (6,7%) 4 (4,3%) Infezione 0 2 2 2 Neoplasia 0 0 0 0 Basso peso alla nascita 1 (2,5%) 0 1 (6,7%) 5 (5,4%) Francella et al., Gastroenterology 2003 concepimento con 6-MP SI sospeso prima del concepimento

Pregnancies Fathered by Thiopurine-Exposed IBD patients Teruel C et al, Am J Gastroenterol 2010

Tiopurine: Azatioprina / 6-Mercaptopurina I produttori sul foglio illustrativo consigliano di evitarne l’assunzione in gravidanza I dati disponibili indicano che le tiopurine non inducono malformazioni fetali e sono da considerarsi farmaci sicuri e ben tollerati in gravidanza In alcuni studi viene riportato un maggior numero di parti pretermine e di basso peso alla nascita ma non è possibile differenziare gli effetti dei farmaci da quelli della malattia in fase attiva L’alta classe attribuita dall’FDA (D) è basata su alcuni report di aumentato rischio di aborti spontanei

Infliximab in gravidanza: Malattia di Crohn e Artrite Reumatoide 96 gravidanze 100 nascite % Infliximab Safety Database Katz, Am J Gastroenterol 2004 7

Trattamento intenzionale con IFX in corso di gravidanza in pazienti con MC Gravidanze 10 Terapia di induzione 2 Terapia di mantenimento 8 Mortalità materna Mortalità fetale Malformazioni Nascita pretermine 3 Basso peso alla nascita 1 Parto cesareo Mahadevan U, Aliment Pharmacol Ther 2005 7

Infliximab e Gravidanza nella malattia di Crohn: il registro TREAT 36 Gravidanze non aumento del rischio di malformazioni fetali non aumento del rischio di esito avverso della gravidanza Studio multicentrico prospettico osservazionale nord americano che raccoglie I dati relativi alla safety delle terapie biologihe nelle IBD Lichtenstein G, Gastroenterology 2004 7

gruppo di controllo sano Adalimumab e gravidanza : progetto OTIS sulla gravidanza nelle malattie autoimmuni Esito esposti a ADA (n=34) gruppo di controllo RA (n=55) gruppo di controllo sano (n=52) nati vivi, n (%) 29 (85.3) 50 (90.9) 45 (86.5) aborti spontanei e nati morti , n (%) 5(14.7) 3 (5.5) 2 (3.8) difetti strutturali , n (%) 2 (5.9) 2 (4.3) persi al follow up, n (%) 2 (3.6) 5 (9.6) Johnson D, DDW 2009 7

Esito della Gravidanza in donne con IBD trattate con immunosoppressori e antiTNF Gruppo 1 (105 pz): nessuna terapia, 5ASA, CS, antibiotici Gruppo 2 (50 pz): tiopurine ± farmaci del Gruppo 1 Gruppo 3 (35 pz): IFX,ADA,CZP ± farmaci del Gruppo1&2 4.7% aborti spontanei: nessuna differenza . 5.3% malformazioni congenite: nessuna differenza Non aumento di parti cesarei o complicazioni della gravidanza e del travaglio immunosoppressori associati ad un aumentato rischio di parti pretermine OR 4.3 (1.5-12.5) Mahadevan U, DDW 2009 7

Infliximab e placenta Passaggio transplacentare di infliximab osservato in gravidanza > nel 2° e 3° trimestre Livelli di anticorpo monoclonale di derivazione materna rimangono apprezzabili nel neonato fino a 6 mesi dalla nascita Vasilauskas EA et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006

Infliximab nel peripartum e risposta immune del neonato Valutazione della risposta a vaccinazioni standard ( mesi 0-6) di 9 bambini esposti in utero a Infliximab (8) o Adalimumab (1) Livelli medi Range Range normale Risposta inadeguata (n) IgG (mg/dl) 416 297–510 217–904 IgA (mg/dl) 26 12–46 11–90 IgM (mg/dl) 46 17–129 34–126 4/7* HiB (mcg/ml) 1.09 0.36–9 >1.0 1/9** toxoide del Tetano (IU/ml) 4.91 0.33–3.2 >0.15 499 Uma Mahadevan et al. Methods: In this prospective study, blood collected at least 6 months following delivery from offspring with transplacental peripartum infliximab exposure were assessed for quantitative Immunoglobulin G, A, M; tetanus antibody titers and Haemophilus influenzae (Hib) type antibody titers. Maternal and infant infliximab levels and demographics were also collected. Results: The study cohort consisted of 8 infants born to women (7 Crohn’s, 1 UC) receiving infliximab during pregnancy. The mean maternal age at the time of delivery was 32 years (range 22-38). The mean infusion interval during pregnancy was 5.6 weeks (4-8); 7 patients were on maintenance therapy and one received induction therapy. All received infliximab in the third trimester and 3 of the infants were breastfed. Mean gestational age was 39 weeks (range 36-41). All infants received a standard 6 month cycle of vaccines. Mean age of the infant at time of immune response assessment was 13 months (range 6 -28). Of 6 patients with available results, all had appropriate levels of IgG (mean 408 mg/dl) and IgA (mean 23.8 mg/dl). IgM levels (mean 47 mg/dl) were low (normal 34-126) in 4/6 patients studied. The range of Ig M levels for the infants with low levels were 17-29 mg/dl and they were 7-10 months of age. All 8 patients had an appropriate protective response to tetanus vaccine with a titer > 0.15. 7/8 patients had an appropriate response to Hib, while one 7 month old child failed to develop protective antibody levels (level = 0.36 [normal >1]). This latter child had a birth infliximab level of 8.7 mcg/ml and levels were undetectable by 3 months. Conclusions: Infants exposed to infliximab in-utero generally mount an appropriate response to routine childhood vaccinations. No child exhibited concerning immune deficits. The decreased level of IgM is of unclear significance. Mahadevan U, et al. DDW 2008:

Anti-TNF e gravidanza Se possibile sospendere l’antiTNF nel 3° trimestre La vaccinazione, con vaccini non-vivi,dei bambini esposti in utero agli antiTNF non differisce da quella dei bambini non esposti La vaccinazione con vaccini vivi (BCG, polio, rotavirus) deve essere rimandata alla seconda metà del primo anno

Allattamento I farmaci per le Malattie Infiammatorie Croniche dell’intestino , durante l’allattamento, sono generalmente sicuri ed alle madri dovrebbe essere consigliato l’allattamento

Sicurezza dei farmaci durante l’allattamento ECCO Steroidi “classici” Considerato sicuro Budesonide Non noto Infliximab/Adalimumab Probabilmente sicuro Mesalazina Sulfasalazina Olsalazina Balsalazide N.R. Azatioprina/6MP Ciprofloxacina Ciclosporina Controindicato Metronidazolo Metotrexate

IBD: farmaci e allattamento Salazopirina considerata sicura. La quantità presente nel latte materno é trascurabile Esbjorner E et al , Acta Paediatr Scand 1987 Minime tracce di mesalazina nel latte Dia-Citrin O et al,Gastroenterology 1998 Steroidi in piccola quantità nel latte materno.Per minimizzare l’effetto si raccomanda di posporre l’allattamento di 4 ore dall’assunzione giornaliera Ost L et al, J Pediatric 1985

IBD: farmaci e allattamento Tiopurine : escrete in piccola quantità nel latte materno, non dosabili nel sangue del neonato. Non noti gli effetti a lungo termine nel neonato con metabolismo epatico immaturo Gardiner SJ, et al. Br J Clin Pharmacol 2006 Anti TNF: scarse informazioni sulla quantità presente nel latte materno e nel sangue del neonato. Non segnalazioni di eventi avversi durante l’allattamento, ma pochi casi riportati in letteratura. Kane S et al.,J Clin Gastroenterol 2009 Ber Horin S et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2010

IBD e gravidanza pianificare la gravidanza  malattia in remissione trattare la malattia per ottenere o mantenere la remissione Considerare i farmaci controindicati e i farmaci sicuri durante la gravidanza e l’allattamento corretta informazione per affrontare la gravidanza Equipe multispecialistica ( Gastroenterologo, Medico di Medicina generale, Psicologo, Nutrizionista) e Ginecologo esperto monitoraggio durante la gestazione