Dieci anni di esperienza con alendronato nel trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa Tratto da Bone HG, Hosking D, Devogelaer J-P, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, Rodriguez-Portales JA, Downs RW, Gupta J, Santora AC, Liberman UA, for the Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. N Engl J Med 2004;350:1189–1199. Contenuti Osteoporosi e 10 anni di esperienza con alendronato Slide #2 Introduzione Slide #3 Obiettivo dello studio Slide #4 Metodi Slide #5 Studi di Fase III sul trattamento dell’osteoporosi Slide #6 Analisi statistica Slide #7 Caratteristiche al basale Slide #8 Progressivo incremento nel tempo della DMO della colonna lombare con alendronato 10 mg nel corso di 10 anni Slide #9 Incremento mantenuto della DMO del femore in toto con alendronato 10 mg nel corso di 10 anni Slide #10 Marker del turnover osseo Slide #11 Stabilizzazione della riduzione di altezza annua con alendronato 10 mg Slide #12 Riduzione delle fratture non vertebrali mantenuta nel corso di 10 anni Slide #13 Eventi avversi gastrointestinali Slide #14 Riassunto Slide #15 Conclusioni Slide #16 Bibliografia Copyright © 2004 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Tutti i diritti riservati. 05-05-FSM-04-I-(W7083-SS)-106-SS www.fosamax.it

Introduzione Le donne in post-menopausa presentano1 Aumentato turnover osseo Riassorbimento osseo più rapido rispetto alla formazione Riduzione della DMO Maggiore predisposizione alle fratture L’alendronato è un potente inibitore del riassorbimento osseo2 Uno studio della durata di 3 anni ha mostrato che l’alendronato1 Ha aumentato la DMO Ha ridotto il turnover osseo entro il range normale pre-menopausale. Ha ridotto il rischio di fratture vertebrali Gli studi iniziali della durata di 3 anni sono stati prolungati per un totale di 10 anni – lo studio di maggiore durata su un trattamento per l’osteoporosi3 L’osteoporosi post-menopausale è una patologia frequente caratterizzata da un aumento del riassorbimento osseo rispetto alla formazione, associato generalmente ad un aumento del turnover osseo. La riduzione progressiva della massa ossea porta ad una aumentata predisposizione alle fratture, che a sua volta risulta in una sostanziale morbilità e mortalità.1 L’alendronato è un potente inibitore del riassorbimento osseo.2 Lo studio iniziale della durata di 3 anni ha mostrato che il trattamento giornaliero con alendronato aumenta progressivamente la massa ossea a livello della colonna, dell’anca e total body e riduce l’incidenza di fratture vertebrali.1 Lo studio è stato prolungato per un totale di 10 anni- lo studio di maggiore durata su un trattamento per l’osteoporosi*,3 *(17/03/04) L’affermazione si basa sulla ricerca bibliografica degli studi clinici pubblicati per risedronato, etidronato, raloxifene, pamidronato, calcitonina e teriparatide. Per tale ricerca sono stati utilizzati i seguenti database: Medline (1966-2004); Current Contents (1994-2004); Biosis (1993-2003) Tratto da Liberman UA et al N Engl J Med 2004;333:1437–1443 and Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

Obiettivo dello studio Questo studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, è stato continuato per un totale di 10 anni per valutare gli effetti della terapia a lungo termine con alendronato e della sospensione del farmaco Per valutare gli effetti della terapia prolungata con alendronato così come della sospensione del farmaco, gli studi iniziali sono stati continuati per un totale di 10 anni.3 Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

Metodi 994 donne con osteoporosi post-menopausale (Studio iniziale di 3 anni) Primi 2 anni, estensione in doppio cieco (N = 727) Successivi 2 anni, estensione in doppio cieco (N = 350) Ultimi 3 anni, estensione in doppio cieco (N = 247) Densità minerale ossea (DMO): DXA Colonna lombare (Primario), collo femorale, trocantere, anca in toto, total body, avambraccio Marker biochimici del turnover osseo (BSAP, NTx) Statura (Stadiometro) Valutazioni della sicurezza clinica e di laboratorio Lo studio è stato disegnato per valutare gli effetti dell’alendronato per via orale, un aminobisfosfonato, sulla densità minerale ossea (DMO), sull’incidenza di fratture e sulla riduzione dell’altezza in donne con osteoporosi post-menopausale.1 Nello studio iniziale, 994 donne in post-menopausa con osteoporosi sono state arruolate in due concomitanti ed identici studi di Fase III della durata di 3 anni, disegnati per consentire di raggruppare i risultati. Tre diversi dosaggi di alendronato somministrato quotidianamente sono stati confrontati con il placebo. Sono state affettuate tre estensioni dello studio mantenendo l’allocazione randomizzata al gruppo di trattamento ed il cieco.1,3 L’endpoint primario era la modificazione della DMO a livello della colonna lombare. Gli endpoint secondari includevano le modificazioni della DMO a livello del collo femorale, del trocantere, dell’anca in toto, total body e dell’avambraccio. I marker biochimici comprendevano l’N-telopeptide del collagene di tipo 1 (NTx) (un marker del riassorbimento osseo),la fosfatasi alcalina ossea sierica (BSAP) e la fosfatasi alcalina totale sierica (indicatore della velocità di formazione ossea).3 Gli endpoint sulla sicurezza includevano gli eventi avversi clinici e di laboratorio, le fratture vertebrali e cliniche (riportate come esperienze avverse) e la statura.3 DXA = Densitometria a doppio raggio fotonico NTx = N-telopeptide del collagene di tipo 1 urinario BSAP = fosfatasi alcalina ossea sierica Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

Studi di Fase III sul trattamento dell’osteoporosi Schema di trattamento con alendronato 1° Estensione 2° Estensione 3° Estensione Anno 1 Anno 2 Anno 3 Anni 4-5 Anni 6-7 Anni 8-10 Placebo 10mg Non elegibile Non elegibile 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 10 mg La figura mostra l’allocazione al trattamento nello studio iniziale e nelle estensioni. Alle donne assegnate al gruppo placebo è stato somministrato alendronato in aperto nel corso degli anni 4 e 5 e successivamente sono state escluse dallo studio. I gruppi che inizialmente assumevano alendronato 5 e 10 mg hanno continuato con gli stessi dosaggi in tutte le tre estensioni dello studio (anni 4-5, 6-7 e 8-10). Il gruppo che inizialmente assumeva 20 mg ha ricevuto 5 mg dal terzo al quinto anno e placebo per gli anni 6-10 (gruppo che ha sospeso la terapia).3 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 5 mg 5 mg Placebo Placebo Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

Analisi statistica DMO: Variazione percentuale all’anno 10: Rispetto al basale Rispetto agli anni 6 e 8 Intention to Treat modificata NTx, BSAP: Variazione percentuale rispetto al basale Per-Protocollo* Profilo di sicurezza: Esperienze avverse (Anni 8–10) Statura (Anni 6–10) Fratture riportate come esperienze avverse (Anni 6–10) L’endpoint primario era la modificazione della DMO a livello della colonna lombare. Gli endpoint secondari comprendevano le modificazioni della DMO a livello di altri siti. 3 L’analisi intention-to-treat modificata per la DMO ha incluso tutte le donne con misurazioni al basale, all’anno 7 e ad almeno un anno successivo al settimo nel quale è stato somministrato un farmaco in studio.3 Gli endpoint secondari includevano le modificazioni dei livelli dell’NTx urinario, un marker biochimico del riassorbimento osseo e modificazioni dei livelli di BSAP sierica, un inidicatore della velocità di formazione ossea.3 L’analisi dei marker biochimici è stata effettuata solo in donne che erano ottemperanti al protocollo (analisi per-protocollo). 3 E’stata confrontata la percentuale di donne con eventi avversi clinici e di laboratorio. 3 I dati sulle fratture vertebrali rilevate mediante morfometria, sulle fratture cliniche e sulla statura, sono stati raccolti come endpoint sulla sicurezza. 3 La riduzione di altezza per anno è stata calcolata principalmente dalla perdita media nel corso degli anni 6-10. 3 DMO = densità minerale ossea NTx = N-telopeptide del collagene di tipo 1 urinario BSAP = fosfatasi alcalina ossea sierica *Comprende i partecipanti allo studio ottemperanti al protocollo Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

Caratteristiche al basale* ALN 20/5/PBO ALN 5 mg ALN 10 mg n=83 n=78 n=86 Media ±DS Media ±DS Media ±DS Età (anni) 63 ±6,2 64 ±7,2 63 ±6,0 Anni dalla menopausa 16 ±7,6 16 ±7,7 15 ±7,7 Indice di massa corporea (kg/m2) 25 ±3,5 24 ±3,6 24 ±2,9 Introito stimato di calcio (mg/die) 704 ±459 838 ±516 747 ±563 DMO vertebrale al basale(g/cm2)** -Hologic, Norland 0,71 ±0,1 0,70 ±0,1 0,70 ±0,1 -Lunar 0,81 ±0,1 0,80 ±0,1 0,82 ±0,1 Le caratteristiche delle 247 donne nella terza estensione dello studio, al momento della loro iniziale randomizazzione, erano simili tra i gruppi.3 * Status pre-trattamento delle pazienti arruolate nella terza estensione di 3 anni dello studio, N = 247 ** T-score medio al basale= -3,1 ALN = Alendronato; PBO = Placebo Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

Variazione percentuale media (±SE) Progressivo incremento della DMO della colonna lombare con Alendronato 10 mg nel corso di 10 anni 2 4 6 8 10 12 14 (13.7%) p<0,001 (9.3%) p<0,001 (9.3%) p<0,001 Variazione percentuale media (±SE) ALN 5 mg (n=78) ALN 10 mg (n=86) La DMO a livello della colonna lombare ha continuato ad aumentare durante gli anni 6-10 e 8-10 nei gruppi alendronato 5 e 10 mg. L’aumento cumulativo medio dopo 10 anni relativo al dosaggio giornaliero di 10 mg è stata del 13,7% (p<0,001), rispetto al valore basale; nel gruppo 5 mg si sono verificati aumenti inferiori .3 Nel gruppo che ha sospeso la terapia (ALN 20/5/PBO), la DMO a livello della colonna lombare non si è modificata significativamente dopo 5 anni.3 ALN 20 mg/ALN 5 mg/Placebo (n=83) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Anno La variazione percentuale media rispetto al basale all’anno 10 è mostrata tra parentesi per ogni gruppo di trattamento. Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

Variazione percentuale media (±SE) Incremento mantenuto della DMO dell’anca in toto con Alendronato 10 mg nel corso di 10 anni 9 1 2 3 4 5 6 7 8 ALN 5 mg (n=78) ALN 20 mg/ALN 5 mg/Placebo (n=83) ALN 10 mg (n=86) (6.7%) p<0,001 Variazione percentuale media (±SE) (3.4%) p<0,001 (2.9%) p<0,05 Il trattamento giornaliero con alendronato 10 mg per 10 anni ha determinato aumenti medi della densità minerale ossea del 6,7% a livello dell’anca in toto rispetto ai valori basali (p<0,001). Nel gruppo trattato con 5 mg/die si sono verificati aumenti minori (p<0,05). Nel gruppo che ha sospeso la terapia (ALN 20/5/PBO), la DMO si è significativamente ridotta ma è rimasta al di sopra dei valori basali (p<0,001).3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Anno La variazione percentuale media rispetto al basale all’anno 10 è mostrata tra parentesi per ogni gruppo di trattamento Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

Marker del turnover osseo NTx urinario BSAP -90 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 Variazione percentuale media L’alendronato ha ridotto i marker di riassorbimento osseo a livelli stabili entro il normale range pre-menopausale. Questo effetto si è mantenuto nel corso dei 10 anni di trattamento.3 Il livello medio dell’NTx urinario nel gruppo trattato con 10 mg si è ridotto da 66,6 nmol/mml al basale a 22 nmol/mmol al termine dei 10 anni.3 Il range normale per questo marker del turnover nelle donne in pre-menopausa è di 3,4-40,2 nmol/mmol per l’NTx/Cr.4 Il livello medio della BSAP sierica nel gruppo trattato con 10 mg si è ridotto da 17,8 ng/ml a 9,1 ng/ml al termine dei 10 anni.3 Il range normale nelle donne in pre-menopausa è di 3,3-14,1 ng/ml per la BSAP.4 Dopo la sospensione dell’alendronato, i marker di rimodellamento osseo sono aumentati entro 1 anno, ma i valori medi sono rimasti al di sotto dei valori basali.3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Anno Anno ALN 10 mg ALN 20 mg/ALN 5 mg/Placebo ALN 5 mg Turnover ridotto entro il normale range pre-menopausale.3,4 NTx = N-telopeptide del collagene di tipo 1 urinario BSAP = fosfatasi alcalina ossea sierica Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

Riduzione di altezza (mm/anno) La riduzione di altezza con Alendronato 10 mg negli anni 6–10 è stata simile a quella con Alendronato negli anni 1–3* Anni 1–3 Anni 6–10 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 Riduzione di altezza (mm/anno) I dati sulla statura sono stati raccolti come endpoint sulla sicurezza. La riduzione della statura nel gruppo trattato con 10 mg durante gli anni 6-10 è stata simile a quella di tutte le donne trattate con alendronato durante i primi tre anni. Durante gli anni 6-10, la riduzione di altezza è stata lievemente, ma non significativamente, maggiore nel gruppo trattato con 5 mg ed in quello che ha sospeso la terapia (ALN/20/5/PBO) rispetto al gruppo trattato con 10 mg.3 Placebo (n=397) Tutti i gruppi con ALN (n=597) ALN/20/5/PBO (n=65) ALN 5 mg (n=57) ALN 10 mg (n=73) *Gli anni 1-3 hanno incluso tutte le donne trattate con alendronato Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199

Riduzione delle fratture non vertebrali mantenuta nel corso di 10 anni 1 2 3 4 5 Donne con fratture per 100 Pazienti-anni I dati sulle fratture sono stati raccolti come endpoint sulla sicurezza, piuttosto che come endpoint sull’efficacia. Negli anni 6-10, l’incidenza di fratture non vertebrali confermate radiologicamente nel gruppo trattato con 10 mg è stata simile a quella del gruppo alendronato valutato globalmente durante i primi tre anni dello studio.3 Sebbene le differenze non siano state statisticamente significative, nel gruppo trattato con alendronato 10 mg è stato osservato un numero inferiore di fratture vertebrali morfometriche ed una più bassa incidenza di fratture non vertebrali; questo gruppo ha avuto inoltre la più elevata esposizione cumulativa al farmaco.3 Il gruppo placebo “stimato” è stato presunto calcolando gli aumenti nell’incidenza delle fratture che sarebbero state attese se l’originale gruppo in placebo (anni 1-3) avesse continuato senza trattamento. La stima è stata calcolata impiegando coefficienti di regressione logistica derivati dallo studio sulle fratture osteoporotiche.3 Placebo (n=397) Tutti i gruppi con ALN (n=597) Placebo stimato ALN 20/5/PBO (n=83) ALN 5 mg (n=78) ALN 10 mg (n=86) Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

Eventi avversi gastrointestinali Anni 8–10 24,1 1,2 2,4 7,2 0 ALN/20/5/PBO (n=83) 14,1 1,3 1,3 1,3 1,3 ALN 5 mg (n=78) 27,9 0 2,3 2,3 0 ALN 10 mg (n=86) % di donne con eventi avversi: Qualsiasi evento del tratto GI superiore Serio Sospensione Esofago SUP Durante gli anni 8-10, l’incidenza di tutti gli eventi avversi a carico del tratto gastrointestinale superiore è risultata simile tra i tre gruppi.3 SUP = Sanguinamenti, Perforazioni, Ulcere Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

Riassunto I risultati del trattamento continuativo con alendronato 10 mg/die per via orale per 10 anni sono stati i seguenti: Significativi aumenti della DMO rispetto al basale fino a 10 anni Colonna lombare: aumento del13,7% Femore in toto: aumento del 6,7% Riduzione mantenuta del turnover osseo entro il range pre-menopausale Incidenza delle fratture non vertebrali negli anni 6-10 simile a quella osservata nei pazienti trattati con alendronato negli anni 1–3 Riassumendo, il trattamento continuativo con alendronato 10 mg per 10 anni è stato associato a prolungati effetti terapeutici sulla densità e sul rimodellamento osseo, con nessuna indicazione relativa ad una riduzione dell’efficacia anti-frattura del farmaco.4 Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

Conclusioni L’alendronato è la sola terapia per l’osteoporosi per la quale sono disponibili dati a 10 anni:*,3 La terapia continuativa con alendronato per 10 anni: Aumenta progressivamente la DMO della colonna lombare Aumenta, poi mantiene la DMO del femore Fornisce effetti maggiori con 10 mg/die rispetto a 5 mg/die Mantiene stabile la riduzione del turnover osseo Rischio di fratture non vertebrali negli anni 6-10 simile agli anni 1-3 (dosaggio di 10 mg) Sospensione della terapia con alendronato dopo 5 anni: E’associata solo con una parziale riduzione dell’effetto Non causa una accelerata perdita di osso La terapia continuativa fornisce maggiori benefici scheletrici In conclusione, l’alendronato è il solo farmaco* per l’osteoporosi per il quale sono stati dimostrati 10 anni di prolungata efficacia.3 *(17/03/04) L’affermazione si basa sulla ricerca bibliografica degli studi clinici pubblicati per risedronato, etidronato, raloxifene, pamidronato, calcitonina e teriparatide. Per tale ricerca sono stati utilizzati i seguenti database: Medline (1966-2004); Current Contents (1994-2004); Biosis (1993-2003) *(17/03/04) L’affermazione si basa sulla ricerca bibliografica degli studi clinici pubblicati per risedronato, etidronato, raloxifene, pamidronato, calcitonina e teriparatide. Per tale ricerca sono stati utilizzati i seguenti database: Medline (1966-2004); Current Contents (1994-2004); Biosis (1993-2003) Tratto da Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

Bibliografia 1. Liberman UA, Stuart RW, Broll J et al. Effect of alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal women. N Engl J Med 1995;333:1437–1443. 2. Tonino RP, Meunier PJ, Emkey R et al. Skeletal benefits of alendronate: 7-Year treatment of postmenopausal osteoporotic women. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3109–3115. 3. Bone HG, Hosking D, Devogelaer J-P et al. Ten years’ experience with alendronate for the treatment of osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004;350:1189–1199. 4. Garnero P, Sornay-Rendu E, Chapuy M-C et al. Increased bone turnover in late postmenopausal women is a major determinant of osteoporosis. J Bone Miner Res 1996;11(3):337–349.

Fase III nel trattamento per l’osteoporosi Gruppo di studio Ricercatori Protocollo 035 Mary Baker* Jeffrey Miller Norman Bell* Anthony Mulloy* Michael Bliziotes* Robert Recker* Henry Bone* Richard Tonino* Robert Downs* Joseph Tucci* Ronald Emkey* Richard Wasnich* Murray Favus* Nelson Watts* C. Conrad Johnston* Robert Weinstein Robert Marcus* Stuart Weiss* Harris McIlwain* * Hanno partecipato alla terza estensione Ricercatori Protocollo 037 Johann Bröll* J.M. Kaufman* Catherine Cormier M.O.R. Leite R. Correa-Rotter* Uri Liberman* David C. Cumming* Joel Menkes J. Dequeker * Pierre Meunier J-P. Devogelaer* Ian Reid* P. Geusens Jose Rodriguez-Portales* David Hosking* Ego Seeman* Phillippe Jaeger*

Dieci anni di esperienza con alendronato nel trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa Prima della prescrizione consultare la scheda tecnica del prodotto Copyright © 2004 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Tutti i diritti riservati. 05-05-FSM-04-I-(W7083-SS)-106-SS www.fosamax.it