Centro Studi Aurelia Hospital Roma 8 giugno 2005 CAUSE NON ISCHEMICHE DI AUMENTO DELLE TROPONINE FRANCO GASBARRI U.O. Terapia Intensiva Cardiologica Aurelia Hospital

le troponine cardiache sono presenti esclusivamente nei miociti cardiaci pertanto un loro incremento nel siero testimonia inequivocabilmente un aumentato rilascio dal tessuto miocardico (Jaffe AS et al. Circul 2000) per questo motivo rappresentano dei markers caratterizzati da buona sensibilità e specificità nell’ individuare un danno miocardico purtroppo però l’ interpretazione dei risultati pone a volte il clinico di fronte a seri dubbi diagnostici e terapeutici

così come il riscontro di valori di troponina superiori ai valori soglia non determina necessariamente una diagnosi di cardiopatia ischemica la negatività dei markers di danno miocardico non la esclude l’interpretazione dei valori dei markers di ischemia miocardica deve essere condotta valutando attentamente e globalmente l’intero contesto anamnestico-clinico e strumentale

TROPONINOSI (FALSI POSITIVI) presenza di anticorpi eterofili (Fitzmaurice TF et al Clin Chem 1998) fattore reumatoide (Dasgupta A et al Am J Clin Pathol 1999) incompleta separazione del siero (Nosanchuk JS et al Clin Chem 1999) emolisi bilirubina (Dasgupta A. et al J.Clin. Lab. Anal. 2001)

EMBOLIA POLMONARE un incremento delle troponine cardiache è comune in corso di embolia polmonare il fenomeno sarebbe imputabile al danno cellulare relativo allo stress di parete causato da un sovraccarico acuto del ventricolo destro tale incremento permetterebbe di individuare pazienti con maggior compromissione del ventricolo destro e sarebbe direttamente correlato a complicanze, recidive e mortalità intraospedaliera e a breve termine

14 cTnI 16 ventricolo destro Cardiac troponin I elevation in acute pulmonary embolism is associated with right ventricular dysfunction n = 36 14 cTnI 16 ventricolo destro 10 (62.5%) Troponina I un incremento dei valori di cTnI si associa a dilatazione del ventricolo destro (p = 0,009) i pazienti con cTnI mostravano difetti segmentari più marcati alla scintigrafia ventilatoria/perfusionale (p = 0,0002) Meyer et al. JACC 2000

n = 106 Importance of Cardiac Troponins I and T in Risk Stratification Of Patients With Acute Pulmonary Embolism n = 106 n=43 n=39 significativa associazione con disfunzione del ventricolo destro cTnI p = 0.001 cTnT p < 0.05 Konstantinides et al. Circul. 2002

Prevalence of Increased Cardiac Troponin I Levels in Patients With and Without Acute Pulmonary Embolism and Relation of Increased Cardiac Troponin I Levels With In Hospital Mortality in Patients With Acute Pulmonary Embolism EP n = 197 EP no n = 594 % di pazienti con cTnI positiva % mortalità intraospedaliera dei pazienti con EP Yalamanchili et al Am J Cardiol 2004

prognosi direttamente proporzionale al picco di troponina tempi di persistenza nel plasma generalmente più brevi rispetto a pazienti con SCA tipica cinetica spesso simile a quella riscontrabile in corso di SCA (soprattutto casi caratterizzati da lieve e fugace incremento di troponina) problemi di diagnosi differenziale (soprattutto con l’infarto del ventricolo destro)

PERICARDITE ACUTA il rialzo dei valori di troponina sarebbe imputabile ad un danno di tipo infiammatorio a carico dei miociti sub epicardici picco di rilascio intorno al secondo giorno e cinetica simile alle SCA e’ stata notata una correlazione tra valori di troponina e modificazioni elettrocardiografiche (ST ) problemi di diagnosi differenziale

cTnI dosabile n=34 (49%) >1-5 ng/ml n=15 (22%) coronarografia n=7 Serum cardiac troponin I and ST segment elevation in patients with acute pericarditis n = 69 soglia SCA 1 – 5 ng/ml cTnI dosabile n=34 (49%) >1-5 ng/ml n=15 (22%) coronarografia n=7 età 37 + 14 cTnI > 1-5 ng/ml 52 + 16 cTnI < 1-5 ng/ml l’incremento dei valori di cTnI non ha mostrato correlazione con intensità dei sintomi e severità del quadro clinico ulteriori dati sono necessari per stabilire la prognosi a distanza Bonnefoy E et al European Heart Journal 2000

CARDIOPATIA IPERTENSIVA la troponina I può risultare elevata in una significativa percentuale di pazienti con ipertensione arteriosa e ipertrofia miocardica l’aumentato stress di parete sembrerebbe indurre alterazioni della permeabilità di membrana e conseguente rilascio di troponina dal citosol non è da escludere il rimodellamento della microcircolazione coronarica come causa del fenomeno

Troponin I serum concentration: a new marker of left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension n=100 (23 con IVS) cTnI > 0,5 ng/mL Siciliano et al Italian Heart Journal 2000

dati di importante rilievo considerata la prevalenza della malattia è importante valutare variazioni nel tempo ed eventuali picchi di rilascio nella diagnosi differenziale con le SCA è necessario un maggior numero di pazienti e un follow up più lungo per stabilire con esattezza il significato prognostico di questi dati

MIOCARDITE il riscontro di cTnI aumentata è frequente nei pazienti con miocardite l’ aumento dei valori di cTnI nel siero sarebbe evidente soprattutto nelle fasi iniziali della malattia (entro un mese dall’inizio dei sintomi) non sembrerebbe esserci correlazione tra aumento di cTnI e severità del quadro istologico

Elevations of Cardiac Troponin I Associated With Myocarditis miocardite n = 53 controllo n = 35 Smith SC et al Circul 1997

SCOMPENSO CARDIACO il riscontro di troponine aumentate nello scompenso cardiaco è estremamente frequente tale riscontro sarebbe indipendente dall’eziologia dello scompenso l’incremento delle troponine è in genere modesto si assiste in genere ad un picco precoce seguito da un rapido calo

Missov E. et al Circulation 1997 Circulating Cardiac Troponin I in Severe Congestive Heart Failure CHF III-IV NYHA N=35 soggetti sani N=55 leucemie/linfomi N=25 utilizzato un metodo di nuova generazione ad alta sensibilità che opera con valori di concentrazione picomolari e consente il rilevamento di valori minimi di troponina concentrazione media cTnI (pg/ml) 72,1 25,4 N.B. utilizzando un metodo standard solo 1 paziente ha presentato valori di cTnI superiori al valore soglia (0,1 ng/ml) Missov E. et al Circulation 1997

n = 238 Cardiac Troponin I is Associated With Impaired Hemodynamics, Progressive Left Ventricular Dysfunction and Increased Mortality Rates in Advanced Heart Failure n = 238 decremento LVEF Horwich TB et al Circulation 2003

ESRD elevazione dei valori delle troponine cardiache non correlabile direttamente a cardiopatia ischemica è di comune riscontro nei pazienti con insufficienza renale le cause di questo fenomeno non sono state ancora definitivamente chiarite la cTnT è più spesso elevata rispetto alla cTnI i pazienti con troponine cardiache elevate avrebbero una prognosi peggiore rispetto agli altri

IPOTESI reespressione di isoforme cardiache a livello dei muscoli scheletrici (Mc Laurin et al. Clin Chem 1997) aumento dell’ LVMI (Adnan A. et al. Clin Cardiol 2004) perdita dell’integrità di membrana con conseguente continuo outflow della troponina dal citosol (Hamm CW et al Circul 2002) danno diretto sulle cellule miocardiche legato all’uremia (Stolear JC et al Nephrol Dial Transplant 1999) amplificazione dei valori normali dovuta alla diminuita escrezione renale (Jart H.C.Diris et al Circul 2004)

% mortalità Why is Troponin T Increased in the Serum of Patients with End Stage Renal Disease? n = 81 FOLLOW UP = 20 MESI n=7 % mortalità Mc Neil AR et al Clin Chem 1998

Cardiac troponin I (2° generation assay) in chronic haemodialysis patients: prevalence and prognostic value n = 101 dosaggio trimestrale cTnI follow up 1 anno cut off 0,15 ng/ml % eventi cardiaci durante il follow up Beciani M et al Nephrol Dial Transplant 2003

patients without acute coronary syndromes: a 9 month outcome analysis Prognostic value of cardiac troponin T and I elevations in renal disease patients without acute coronary syndromes: a 9 month outcome analysis n = 40 non HD N=20 HD n=20 non HD HD Mockel M et al Nephrol Dial Transplant 1999

da Mockel M Nephrol Dial Transplant 1999 morte cause di morte IMA TnID(mcg/l) TnIB(mcg/L) TnT(mcg/l) 1 HD si <0,35/<0,35 2,31/<0,5 0,012/0,012 2 no HD no <0,35 <0,5 <0,01 3 morte improvvisa 1,35 0,041 4 polmonite 0,083 5 0,6 0,252 6 emorragia cerebrale 7 4,1 4,64 0,273 da Mockel M Nephrol Dial Transplant 1999

n = 129 Cardiac Troponins T and I in Patients with End Stage Renal Disease: The Relation with Left Ventricular Mass and Their Prognostic Value n = 129 secondo gli Autori l’elevazione dei valori di cTnT e cTnI sarebbe significativamente correlata con LWMI (p<0,001 e p=0,002 rispettivamente) tuttavia non rappresenterebbe un predittore indipendente per aumentato rischio di morte nel follow up (2 anni) Adnan Abaci et al Clin Cardiol 2004

n = 733 Prediction Value of Cardiac Troponin I and T for Subsequent Death in End Stage Renal Disease n=239 n = 733 n=214 n=148 n=132 n=45 manufacturer’s stated detection limit: cTnT< 0,01 ng/L cTnI 0,04 ng/L medical decision cutoff for MI: cTnT = 0,1 ng/L cTnI 0,6 ng/L Apple FS et al Circul 2002

ALTRE CAUSE traumi cardiaci chemioterapici sanguinamento gastrointestinale anemia ablazione con radiofrequenze cardioversione elettrica scariche da AICD cirrosi epatica malattia di Pompe ipotiroidismo tachiaritmie shock settico stroke pre eclampsia

insufficienza respiratoria cirrosi sanguinamento gastrointestinale Elevated cardiac troponin levels do not predict adverse outcomes in Hospitalized patients without clinical manifestations of acute Coronary syndromes at least 3 fold increase cTnI CHF stroke insufficienza respiratoria cirrosi sanguinamento gastrointestinale end stage renal disease fibrillazione atriale metastasi L’incremento di cTnI in pazienti senza evidenze cliniche o elettrocardiografiche di ischemia miocardica non è predittivo di eventi cardiaci e/o morte per cause cardiache a breve termine e ad 1 anno 22% 20% 6% 4% n = 50 Barasch E et al Cardiology 2000

11% 4% n = 366 57 cTnI 1.0–3.0 ng/ml 309 cTnI < 1.0 ng/ml Prognostic value of low-level cardiac troponin I elevations in patients without definite acute coronary syndromes n = 366 57 cTnI 1.0–3.0 ng/ml 309 cTnI < 1.0 ng/ml AMI/CHD death a 1 anno 11% 4% valori lievemente elevati di cTnI anche in assenza di una chiara diagnosi di SCA sono predittivi di IMA non fatale e di morte per causa cardiaca ad un anno Pham MX et al Am Heart Journal 2004

che non hanno mostrato, tranne che in 1 caso, Clinical Significance of Increased Cardiac Troponin T and I in Participants of Ultra Endurance Events n = 105 cTnT n = 24 cTnI n = 34 21 soggetti sono stati sottoposti nei tre mesi successivi al prelievo ad approfonditi accertamenti che non hanno mostrato, tranne che in 1 caso, alcun segno di cardiopatia il limitato follow-up impedisce di ottenere dati sulla prognosi a lungo termine che dovrebbe però teoricamente essere ottima visti i dati presenti in letteratura (Sarna S et al. Med Sci Sports Exerc 1993) Urhausen A et al Am J Cardiol 2004

CONSIDERAZIONI FINALI le troponine cardiache sono markers sensibilissimi di danno miocardico e sono pertanto rilevabili in molte situazioni in cui intervenga una seppur minima alterazione a carico dei cardiomiociti data per scontata la coesistenza di patologie gravi per quanto riguarda incrementi consistenti di tali valori permangono dubbi circa il comportamento da tenere nei casi in cui l’incremento sia modesto e il quadro clinico non chiaro (ed in questi casi bisogna agire con la massima prudenza) sono dunque auspicabili ulteriori studi al fine di chiarire una volta per tutte la situazione onde evitare da un lato di assumere atteggiamenti eccessivamente allarmistici e aggressivi dall’altro di sottovalutare situazioni effettivamente pericolose