Ormonoterapia adiuvante nel carcinoma mammario postmenopausale: Ormonoterapia adiuvante nel carcinoma mammario postmenopausale: stato dell’arte Ormonoterapia adiuvante nel carcinoma mammario postmenopausale: stato dell’arte Enrico Aitini L’Aquila settembre 2003

Early breast cancer trialist’s collaborative group (Lancet, May 1998) Ha valutato i risultati ottenuti nel corso di 10 anni in 55 trials randomizzati sul trattamento adiuvante con Tamoxifen in 37000 donne di 15 Paesi.

Early Breast Cancer - Trialists’Collaborative Group (I) Tamoxifen given for approximately five years after surgery to patients with early, estrogen-receptor-positive breast cancer is the current standard of care worldwide. Lancet May 1998

Early Breast Cancer - Trialists’Collaborative Group (II) This approach reduces the risk of death by about 25%*, a reduction that translates into an absolute improvement in 10-year survival of more than 10% for patients N+ and 5% for patients N- Lancet May 1998

Early Breast Cancer - Trialists’Collaborative Group (III) * TAM in adiuvante riduce rischio relativo di morte del 25%** (rischio assoluto = 10% N+ “ “ 5% N-) ** sottostima? Lancet May 1998

Early Breast Cancer - Trialists’Collaborative Group (IV) Questo risultato si traduce in molte migliaia di vite salvate ogni anno e costituisce uno dei più importanti successi nella storia dell’oncologia medica…

La storia è dunque finita?

La storia continua… 25 Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (December 2002) Primary Therapy of Early Breast Cancer (St Gallen, March 2003)

Ormonoterapia adiuvante in postmenopausa: quesiti A quali pazienti? Con tamoxifen o altri SERMs? Per quanti anni? In combinazione con chemioterapia? Quale ‘timing’? Quale rapporto tra TAM e HER-2/neu? Quale ruolo per gli inibitori dell’aromatasi?

NIH Consensus Conference, 2000 Ormonoterapia adiuvante Tamoxifen raccomandato nelle pazienti con tumori a recettori per estrogeni e/o progesterone positivi o sconosciuti. NON indicazione al trattamento adiuvante con Tamoxifen nelle pazienti con recettori negativi.

St. Gallen Consensus Conference 2001 Ormonoterapia adiuvante Tamoxifen NON indicato nelle pazienti con tumori RE – e può risultare perfino dannoso se somministrato in associazione a chemioterapia. Non identificato un VALORE SOGLIA per la positività dei RE: anche un basso numero di cellule positive (1%) identifica tumori che presentano in qualche misura una risposta alla terapia ormonale  valore soglia ragionevole: circa il 10% di cellule positive per entrambi i recettori.

St. Gallen Consensus Conference 2003 RECETTORI ORMONALI Testing Dosaggio PgR Riportare la % di positività, non solo la categoria  Quantificare

Pagani O et al (IBCSG) Pagani O et al (IBCSG) Randomized comparison of adjuvant toremifene versus tamoxifen for postmenopausal women with node-positive and estrogen receptor-positive early stage breast cancer ASCO May 2003

Tamoxifen versus Raloxifene Tra i SERMs, probabilmente, il confronto attuale più interessante riguarda: Tamoxifen versus Raloxifene (studio di prevenzione NSABP – P 2) STAR trial

TAM in terapia adiuvante Quanti anni?

Early breast cancer trialist’s collaborative group (Lancet 1998) E’ stato confermato che il trattamento per 5 anni consente di ottenere migliori benefici rispetto al trattamento per 1 o 2 anni. E’ stato rilevato che la notevole differenza tra la riduzione delle ricadute con 5 anni di terapie rispetto a 1 o 2 anni non è influenzata in maniera significativa dallo stato linfonodale, dalla contemporanea chemioterapia, dall’età e dallo stato menopausale. Il trattamento oltre i 5 anni è tuttora oggetto di discussione.

Fornander T et al Stockholm, Sweden Adjuvant tamoxifen in early breast cancer: occurrence of new primary cancers Lancet, January 1989

Fisher B et al (NSABP-B14) (I) Five versus more than five years of tamoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph-nodes and estrogen receptor positive tumors J Natl Cancer Inst May 1996

Fisher B et al (NSABP-B14) (II) Lo studio fu interrotto perché nel gruppo ‘more than five years’ si osservò un incremento di tossicità dovuta a patologia tromboembolica, carcinomi endometriali e ictus, a fronte di nessun vantaggio in ricaduta e sopravvivenza (pz N- RE+) 5 years STOP

Altri due studi randomizzati SCTB e ECOG-E 4181 hanno valutato dopo 5 anni di Tamoxifene la sospensione del trattamento verso la prosecuzione per altri 5 anni. Nessun beneficio con la somministrazione prolungata ma: - inadeguata dimensione del campione E’ necessario un più lungo follow-up. In attesa risultati dello studio ATLAS* *Adjuvant Tamoxifen Long Against Short.

CT + Tamoxifen vs Tamoxifen Studio n CT Vantaggio su Tam INT 0100 1477 Postmenop RE+ LFN+ CAF+Tam CAFTam Tam Significativo in DFS a 8 anni per CAFTam FASG-08 338 E sett+Tam Significativo in DFS a 8 anni per E sett+Tam IBCSG IX 1715 RE+/-; LFN+ CMF+Tam Non differenza in RE + NSABP 20 2306 Pre/Postmen RE+ LFN- CMF o MF+ Tam Significativo in DFS a 8 anni e OS per CMF/MF+ Tam

R TIMING Tamoxifene Tamoxifene 1477 donne postmenopausa; RE+; LFN+ CAF + Tamoxifene CAF  Tamoxifene Tamoxifene Vantaggio significativo in DFS a 8,5 anni per trattamento sequenziale R Albain KS, ASCO 2002

St. Gallen Consensus Conference 2003 Ormonoterapia adiuvante Timing Tamoxifene in sequenza al termine della Chemioterapia “Standard of care”

HER 2/neu e Tamoxifen HER 2/neu e Tamoxifen ?

Interazione tra HER 2 e recettori per gli estrogeni Diversi studi segnalano che i tumori della mammella HER2 + presentano resistenza all’ormonoterapia adiuvante con TAM. Una parola definitiva?

HER2 status as a predictor of response to hormonal therapy 1° EIA = enzyme immunoassay IHC = immunohistochemistry

HER2 status as a predictor of response to hormonal therapy 2° ELISA = enzyme-linked immunosorption assay IHC = immunohistochemistry

Twenty-year results of the Naples GUN randomized trial De Placido S Napoli Twenty-year results of the Naples GUN randomized trial: predictive factors of adjuvant tamoxifen efficacy in early breast cancer Clin Cancer Res March 2003

Biological markers assayed De Placido S Napoli Biological markers assayed: estrogen ++ progesteron ++ prolactine receptors --- microvessel count --- S-phase fraction --- tumor ploidy --- epidermal growth factor receptor --- HER2 +

Qualcosa di nuovo oltre il tamoxifen?

Aromatase inhibitors come of age Dowsett M London UK Aromatase inhibitors come of age Annals of Oncology July 1997

Studio ATAC, Lancet 2002 Anastrozolo Tamoxifene Alone or in Combination Pazienti in postmenopausa RE + o sconosciuti

ATAC: disegno dello studio Trattamento primario standard: Chirurgia  RT  CT Anastrozolo 1 mg + Placebo Tamoxifen 20 mg + Placebo Anastrozolo 1 mg + Tamoxifen 20 mg Follow-up Obiettivi dello studio: DFS Tollerabilità ed eventi avversi

% stimata senza ricaduta Confronto risultati ATAC con la metanalisi EBCTCG del 1995* pazienti con recettori positivi e con età > 50 anni 100 % libera da ricaduta a 4 anni: 89.6% 92.2% 90 % stimata senza ricaduta 80 70 1 2 3 4 5+ years Controllo (EBCTCG) Tam (EBCTCG) Anastrozolo (ATAC) * Lancet 1998; 351: 1451–1467 Tam (ATAC)

Tollerabilità - Eventi avversi pre-definiti (I) A vantaggio di Anastrozolo Anastrozolo Tam (n=3092) (n=3093) N % N % Eventi tromboembolici venosi 68 (2.2) 116 (3.8) Ischemie cerebrovascolari 34 (1.1) 70 (2.3) Ca. endometriale 3* (0.1) 15 (0.7) Sanquinamento vaginale 147 (4.8) 270 (8.7) Perdite vaginali 94 (3.0) 378 (12.2) Vampate di calore 1082 (35.0) 1246 (40.3) * Escluse la pazienti isterectomizzate prima dell’inizio dello studio

Tollerabilità - Eventi avversi pre-definiti (II) A vantaggio di Tam Anastrozolo Tam (n=3092) (n=3093) N % N % Disordini muscoloscheletrici 936 (30.3) 732 (23.7) Fratture 219 (7.1) 137 (4.4)

ATAC: Risultati dello studio Anastrozolo si è dimostrato, dopo 4 anni di follow-up mediano, superiore al Tamoxifen sia in termini di efficacia clinica che di tollerabilità. Una completa analisi dei rischi/benefici sarà possibile dopo un follow-up più lungo e dovrà tenere in particolare considerazione la densità minerale ossea.

St. Gallen Consensus Conference 2003 Anastrozolo farmaco alternativo al Tamoxifen per tutte le pazienti in postmenopausa con recettori ormonali positivi se Controindicazioni al Tamoxifen Scarsa tolleranza al Tamoxifen

Anastrazole as adjuvant therapy for early-stage breast cancer Buzard A MD Anderson Anastrazole as adjuvant therapy for early-stage breast cancer: implications of the ATAC trial Clin breast cancer April 2003

…new adjuvant trials are currently using anastrazole in the control arm… Buzard A MD Anderson “…new adjuvant trials are currently using anastrazole in the control arm…” Clin breast cancer April 2003

expert consensus on the primary therapy Meeting highlights Goldhirsch A et al IBCSG Meeting highlights: update international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer J Clin Oncol Sept 2003

Definition of risk categories (patients node negative) Minimal risk: ER and /or PgR expressed *pT </= 2 cm *Grade 1 *Age >/= 35 years Average risk ER and /or PgR expressed ** pT > 2 cm ** Grade 2 – 3 ** Age < 35 years * = all; ** at least one;

Adjuvant systemic treatment for patients with operable breast cancer (endocrine-responsive disease) Node-negative disease (minimal risk) Tamoxifen or none Node-negative disease (average risk) Tamoxifen or chemotherapy > tamoxifen Chemotherapy > tamoxifen or tamoxifen Node-positive disease

Immagine (I)