Il valore aggiunto di Levosimendan nella terapia dell’insufficienza cardiaca Gian Piero Perna

Levosimendan in HF Guidelines Recommendations Class Level Reference

Acute Heart Failure Chronic Heart Failure Decompensated HF Worsening Acute Onset Chronic Heart Failure “De Novo” HF Slow onset Stable

Strategia “a breve termine” Strategia “a lungo termine”

Pochi Trial Studi di piccole dimensioni Registri Mortalità (%) nel registro ADHERE Nitrati Diuretici PDI Dobutamina

Frazione Sopravvissuti FIRST Trial: Corretto per sopravvivenza 1.00 No dobutamina (n = 391) dobutamina (n = 80) P=0.0001* 0.75 Frazione Sopravvissuti 0.50 0.25 0 0.25 0.75 1.25 1.50 Follow-Up, anno * Pazienti NYHA III-IV. O’Connor CM, et al. Am Heart J. 1999;138:78-86.

Miglioramento parametri emodinamici, Sintomi Aumento aritmie, ischemia miocardica, mortalità Aumento Apoptosi e Miocitolisi, MVO2

Peggioramento dell’Insufficenza ↑ Flusso Coronarico Stunning Hibernation ↑ Contrattilità = MVO2 Riacutizzazione ↑ BNP ↑ TpI ↑ PCR Ca++sensitization Vasodilatazione Coronarica e Periferica Ischemia, Stress di parete, Neuroormoni, Infiammazione, Stress ossidativo Levosimendan KATP sarcolemma VMC Perdita Miociti Necrosi Apoptosi KATP Mitocondriale Miociti Preconditioning Remodeling Peggioramento dell’Insufficenza Cardiaca ↓Citokine, ↑Vie metaboliche AI Stress ossidativo ↑ NO

Levosimendan : effetti emodinamici

Levosimendan : effetti emodinamici

Levosimendan : effetti vs placebo Mortalità a 30 gg Ipotensione ≈ 50% ; nitrati + diuretici in pompa in corso No Ipotensione  Sintomi – BNP - Durata Ospedalizzazioni

Efficacy and Safety at 24h and 5 days PORTLAND (Survey) 127 pts – ADHF ; LVEF < 40% Efficacy and Safety at 24h and 5 days S. Cardoso et al : J Cardiac Failure 2004

Metanalisi studi di confronto Dobutamina - Levosimendan GP Perna et al ; It Heart J 2008 Mortalità a 30 gg Mortalità a 180 gg HR CI LIDO 0.41 0.15 – 1.07 0-58 0.30-1-10 CASINO 0.43 0.13 – 1.27 0.26 0.12-0.55 SURVIVE 0.81 0.51 – 1.26 0.91 0.71-1.17 Pooled (Fixed) 0.66 0.45 – 0.96 0.75 0.60-0.92 Pooled (Random) 0.62 0.38-0.99 0.27-1.11

Riduzione durata degenza : -1.31 (-1.95 to – 0.31) giorni p = 0.007 Landoni et Al : Crit Care Med 2012; 40: 634-646 Metanalisi di 45 Trials (5480 pts) in: Cardiologia Cardiochirurgia Levosimendan vs Controlli : Placebo Dobutamina Mortalità (%) p < 0.01 RR = 0.80 (0.72-0.89) p < 0.01 NNT = 17 Riduzione durata degenza : -1.31 (-1.95 to – 0.31) giorni p = 0.007

HR CI p Controlli 0.80 0.72-0.89 0.01 Placebo 0.82 0.69-0.97 0.02 Dobutamina 0.75 0.63-0.91 0.003 Cardiologia 0.75 0.63 – 0.91 0.003 Cardiochirurgia 0.52 0.35-0.76 0.001 Landoni et Al : Crit Care Med 2012; 40: 634-646

SURVIVE Levosimendan 12% Dobutamina 14% Max riduzione BNP

Baseline β-blocker use SURVIVE All cause mortality by History of CHF (75% of pts) All cause mortality by Baseline β-blocker use (50% of pts)

Gli insegnamenti del SURVIVE : No bolo ( aumento effetti avversi) Uso preferenziale in Centri Esperti Massima efficacia in ADHF Eccellente effetto in fase intraospedaliera GP Perna : G Ital Cardiol 2008 Parissis , 2007

SURVIVE Intermittent Levosimendan Infusion : 18% ADHF Inotropic Agents Levosimendan Dobutamine Mortality at 30 days (prior HF= 75%) p < 0.05 Intermittent Levosimendan Infusion : Maintain Optimal Hemodinamic Attenuate HF worsening Improve outcome SURVIVE

Infusione ripetuta ogni 3-4 w Levosimendan in infusione ripetuta Levosimendan  Dobutamine OR-1896  Effetto emodinamico 7 14 31 (Effetti infusione singola 24 h Non interferenza (sinergia) con β – blocco Effetto antiapoptotico Effetto sul preconditioning Riduzione stunning e hibernation Miglioramento emodinamico “persistente” Non aumento MVO2 Infusione ripetuta ogni 3-4 w o secondo BNP

LIDO: effetto dei b-bloccanti Analisi sottogruppo pazienti arruolati nello Studio LIDO * LEVO, n = 103 DOB, n = 100 * +b +b +b +b † senza b-bloccanti con b-bloccanti *P=0.01; †P=0.03 † con b-bloccanti Modificata da (33) Follath F, et al. Lancet. 2002;360:196-202.

Levosimendan dose ripetuta Parissis JT (Heart 2006) 25pts Parle NM (EJHF 2006) 93pts Vassiliadis I (EJHF 2006) 12pts Farmakis D (EHJ 2006) 25pts Branzi G (EHJ 2006) 7pts Mavrigeni (2007) 50pts Parle NM (2008) 44pts Bonios (2011) 62pts Perna GP (ITHJ 2012) 48 pts Totale 366pts VTD e VTS del VSn * NT-proBNP, BNP * IL-6 * CRP ** Sintomi e classe NYHA * Tp-T ** TNF- * PASP Trattamento ben tollerato *p < 0.01 ** p < 0.05

44 pts (EM = 50 aa, maschi 82%) FEVS 23.7% ; 50% CAD 2008

International J Cardiology 2011

37 maschi , 8 femmine ; Età media 66.8 ± 10 (38-80 aa) TRATTAMENTO INFUSIVO INTERMITTENTE CON LEVOSIMENDAN IN REGIME DI “CICLO BREVE” 48 pts  3 esclusi dopo 1 ciclo , 2 per eccesso gravità, 1 per FEVS ↑ 45 pts con Scompenso Cardiaco Avanzato, 35 in Classe NYHA IV e 10 pts in classe NYHA III ; LVEF ECHO 24  3.5% 37 maschi , 8 femmine ; Età media 66.8 ± 10 (38-80 aa) 29 CAD, 6 VHD, 10 NI-DCM ( 42 pts “no-option”)* BNP persistentemente > 500 pg/ml Instabilizzazioni Ripetute (>2 ospedalizzazioni per SC nei 6 mesi precedenti l ‘ arruolamento) Trattamento con Levosimendan in corso di ICA *19 ICD-BIV, 11 ICD ; 12 BPAC/VS

> 2 Ospedalizzazioni in 6 mesi LVEF < 35% CI < 2.2 l/min/mq IDCM, NIDCM, VDCM NYHA III/IV > 2 Ospedalizzazioni in 6 mesi LVEF < 35% CI < 2.2 l/min/mq SBP > 85 mmHg BNP > 500 pg/ml “No options” per CRT/BPAC/MVR Consenso informato Levosimendan in corso di ADHF Criteri inclusione PAS < 85 mmHg Creatinina > 2.5 mg/dl Epatopatia cronica nota Aritmie severe non controllate Comorbilità grave No consenso informato Criteri esclusione

LEVOSIMENDAN IN DOSE RIPETUTA : protocollo SIMDAX ® 1 FL IN 500 CC GLUCOSATA 5% PER 24 ORE INFUSIONE PRIMO CICLO : 0.05-0.2 mcg/Kg/min INFUSIONE CICLI SUCCESSIVI : 0.1 – 0.2 mcg/Kg/min No bolo ECG-M PA - M PA > 90-100 mmhg Levosimendan 0.1 mcg/Kg/min 0.2 mcg/Kg/min PA < 90-100 mmhg Levosimendan 0.05 mcg/Kg/min 0.1 mcg/kg/min

LEVOSIMENDAN IN DOSE RIPETUTA Ciclo infusione : 21- 28 gg con “aggiustamento” secondo BNP/clinica (media attuale = 34.8 ± 3.5 gg) Follow – up attuale : 28.5 mesi (6 – 36 ) Media giorni di ricovero/ciclo = 1.2 ± 1 Valutazione dati : 6 mesi “storici” vs primi 6 mesi di “intervento” Mortalità e morbilità attuariali Durata della terapia ?

Ospedalizzazioni a 6 mesi Mortalità a 6 mesi < 10% , a 12 mesi : 16% p < 0.001 Ospedalizzazioni “cliniche” Ospedalizzazioni “programmate”

BNP, TpI, PAPS, NYHA, LVEF, SF a 6 mesi

T0 6 M P value FS(%) 12±3 15±3 11±3 0.006 LVEF (%) 22±6 28±7 22±5 21±4 Levosimendan (25 pts) Controls (25 pts) T0 6 M P value FS(%) 12±3 15±3 11±3 0.006 LVEF (%) 22±6 28±7 22±5 21±4 0.003 EDV (ml/m2) 138±20 120±20 145±30 157±25 0.0001 ESV (ml/m2) 98±25 82±20 99±28 107±21 0.044 MR grade 2.4±1 1.5±0.8 2.5±0.6 2.7±0.6 RVSP 61±16 50±13 61±14 63±14 0.052 Mortality 8% (2) 32% (8) 0.05 S Mavrogeni - J Cardiac Failure 2007; 13: 556-559

Mortalità nei pazienti in “cure palliative” I Battistoni et Al : It Heart J 2012 (41 pts) (36 pts) (50 pts)

Levosimendan in ADHF No bolo (6-12μg/Kg per effetto < 2 h) Conclusioni Levosimendan in ADHF (Follath), 2005 No bolo (6-12μg/Kg per effetto < 2 h) Infusione 0.05-0.2 μg/Kg/min’ in 24h Correzione ipovolemia dopo pretrattamento con diuretici ad alte dosi e/o nitrati, per PVC < 12 mmHg , oliguria Monitoraggio diuresi , PVC , PA, ECG, Elettroliti (K+ 4.5-5.5, Mg++ 1.0-1.3 mmol/l) “Personalizzata”

Levosimendan nella HF Meccanismo di azione peculiare Farmacocinetica e farmacodinamica peculiari Disponibilità di studi sui parametri emodinamici ed efficacia clinica a breve termine Disponibilità di studi clinici su end-points hard vs placebo e verso altri inotropi Ampia casistica (> 5000 pts)  Survey Efficace e sicuro in ADHF (pts in β-Bloccante) Efficace e sicuro in Cardiochirurgia Efficace e sicuro in infusione periodica

Levosimendan in dose ripetuta Razionale “clinico” Razionale “fisiopatologico” Sicurezza Miglioramenti clinici Riduzione delle Ospedalizzazioni e dei costi correlati Uso “pilota” in HFU Studio Multicentrico (ELEVATE) Ospedalizzazione domiciliare (telecardiologia per HF management) “ Off Label ” Modalità di attuazione Modalità di “rimborso”