Novitá nella Terapia dell’Ipertrofia Prostatica Benigna Dott.ssa Simonetta Fracalanza U.O.C. Urologia Ospedale S. Antonio – Padova Direttore Dott. Massimo Dal Bianco ANZIANO & FARMACI Padova, 16 Maggio 2013

IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA IPB Incremento volumetrico della prostata (>30 ml) legato ad un processo di iperplasia ghiandolare e stromale che riguarda principalmente le zone periuretrale e transizionale Le cellule, individualmente, mantengono le normali caratteristiche anatomo-funzionali. Non e’ una malattia!

QUADRI MACROSCOPICI Ipertrofia diffusa Ipertrofia bilobata Forma mista Ipertrofia del lobo medio

+ IPB CLINICA (SINTOMATICA) ↑volume Interferenza sulla QoL Condizione sintomatica progressiva caratterizzata da fastidiosi sintomi del tratto urinario (LUTS) attribuibili a iperplasia istologica (componente statica) o aumento del tono della ghiandola prostatica (componente dinamica) sintomi ↑volume + Progressiva si intende: Aumento del volume prostatico Peggioramento dei LUTS e dell’interferenza con le attività quotidiane e della qualità di vita Deterioramento della velocità del getto urinario Aumento del rischio di ritenzione urinaria acuta (AUR) Interferenza sulla QoL

SINTOMI Questionario IPSS FASE DI RIEMPIMENTO Pollachiuria diurna Pollachiuria notturna Urgenza minzionale FASE DI SVUOTAMENTO Esitazione minzionale Dolore alla minzione Ipovalidità del mitto Flusso a ventaglio Dribbling minzionale POSTMINZIONALI Sensazione di incompleto svuotamento Sgocciolamento postminzionale Questionario IPSS Sintomi Lievi Sintomi Moderati Sintomi Severi

INCIDENZA L’IPB sintomatica presenta un’incidenza del 15% nella IV decade di età per arrivare a valori superiori al 40% tra gli ultrasettantenni

SCOPO DELLA TERAPIA MEDICA 1. Approccio sintomatico a breve termine Migliorare i LUTS Migliorare la QoL Incremento del flusso urinario (Q max) Trattamento delle complicanze 2. Prevenzione nel lungo termine Prevenire le complicanze correlate alla BPE/BPO Prevenire interventi chirurgici correlati al BPH

TERAPIE A DISPOSIZIONE α-litici in monoterapia Inibitori di 5 α-reduttasi (5-ARI) in monoterapia Terapia di Combinazione Anticolinergici Phytoterapici A tale scopo abbiamo diverse classi di farmaci che possono essere usta ein monoterapia on in associazione. Queste sono…..

TERAPIE A DISPOSIZIONE α-litici in monoterapia Inibitori di 5 α-reduttasi in monoterapia Terapia di Combinazione Anticolinergici Phytoterapici Ci occuperemo qui solamente della prima linea di trattatmento dei LUTS secondari a BPH, ossia degli alpha-litii in monoterapia, dei 5 ARI in monoterapia e della loro combinazione.

α-LITICI IN MONOTERAPIA Alfuozosina ( Xatral, Mittoval) Tamsulosina (Ominc, Pradif, Lura) Terazosina (Teraprost) Doxazosina (Benur, Cardura) Silodosina (Silodyx, URO-REC)

LINEE GUIDA INTERNAZIONALI: RACCOMANDAZIONI Fitoterapici Alfa-bloccanti 5ARIs (alfa-bloccanti + 5ARI) EAU Le linee guida EAU non sono in grado di formulare raccomandazioni specifiche sulla fitoterapia nei sintomi delle basse vie urinarie a causa della eterogeneità dei prodotti e dei problemi metodologici connessi alle meta-analisi. Dovrebbe essere offerto ai pazienti con LUTS da moderati a gravi. Dovrebbe essere offerto ai pazienti con LUTS da moderati a gravi e ingrossamento della prostata (>40 ml) o elevato PSA (>1.4-1.6 μg/L). Il trattamento con 5 ARI può prevenire la progressione della malattia in particolare la AUR e l’intervento chirurgico IPB correlato. Dovrebbe essere offerto agli uomini con LUTS da moderati a gravi, ingrossamento della prostata (>40 ml), e ridotto Qmax (uomini con probabilità di sviluppare progressione della malattia). Non è raccomandata per il trattamento a breve termine (<1 anno). AUA I dati disponibili non suggeriscono che il saw palmetto ha un effetto clinicamente significativo sui LUTS causati da IPB. La scarsità di pubblicazioni di alta qualità su Urtica dioica non forniscono una base sufficiente per una raccomandazione a favore o contro nel trattamento dei LUTS dovuti a IPB. Per i pazienti con disturbi fastidiosi, LUTS da moderati a gravi (AUA-SI ≥ 8). Per pazienti con LUTS e dimostrato ingrossamento della prostata; possono essere utilizzati anche per prevenire la progressione della malattia e per ridurre il rischio di ritenzione urinaria e di un futuro intervento chirurgico prostata correlato Appropriati ed efficaci per i pazienti con LUTS associata a dimostrata ipertrofia prostatica sulla base di misurazione del volume, del livello di PSA come surrogato del volume e/o ingrossamento prostatico valutato tramite DRE. NICE (UK) Non offrire agli uomini con LUTS omeopatia, fitoterapia e agopuntura Offrire agli uomini con LUTS da moderati a gravi. Offrire agli uomini con LUTS e prostata più grande di 30 cc o PSA> 1,4 ng / mL, e che sono considerati ad alto rischio di progressione (ad esempio gli uomini più anziani). Considerare da offrire agli uomini con LUTS fastidiosi da moderati a gravi e prostata con volume superiore a 30 g oppure con PSA maggiore di 1,4 ng / mL. Quali sono le raccomandazioni delle principali linee guida internazionali sull’utilizzo degli alpha-litici in monoterapia?

α-LITICI IN MONOTERAPIA Gli alpha-litici dovrebbero essere offerti ai Ptz con LUTS moderati-severi (IPSS>/=8) secondari a BPH Sebbene vi siano lievi differenze nel profilo degli effetti collaterali, tutti hanno dimostrato uguale efficacia clinica. Sono una terapia appropriata ed efficace nei pt zcon LUTS moderati o severi secondati a BPH Tamsulosina ha il piu’ alto tasso di eiaculazione retrograda, e il pu’basso di ipotensione Doxazosina e Terazosina il maggiore per ipotensione e la Doxazosina il piu basso per eiaculazione AUA Guidelines on the Management of Benign Prostatic Hyperplasia EAU Guidelines on Conservative Treatment of Non-neurogenic Male LUTS NICE clinical guideline on LUTS

INIBITORI DELLE 5-AR (5-ARI) Finasteride (Finastid, Proscar) Dutasteride (Avodart) Blocco dell’isoforma II della 5-AR Blocco dell’isoforma I e II della 5-AR

LINEE GUIDA INTERNAZIONALI: RACCOMANDAZIONI Fitoterapici Alfa-bloccanti 5ARIs (alfa-bloccanti + 5ARI) EAU Le linee guida EAU non sono in grado di formulare raccomandazioni specifiche sulla fitoterapia nei sintomi delle basse vie urinarie a causa della eterogeneità dei prodotti e dei problemi metodologici connessi alle meta-analisi. Dovrebbe essere offerto ai pazienti con LUTS da moderati a gravi. Dovrebbe essere offerto ai pazienti con LUTS da moderati a gravi e ingrossamento della prostata (>40 ml) o elevato PSA (>1.4-1.6 μg/L). Il trattamento con 5 ARI può prevenire la progressione della malattia in particolare la AUR e l’intervento chirurgico IPB correlato. Dovrebbe essere offerto agli uomini con LUTS da moderati a gravi, ingrossamento della prostata (>40 ml), e ridotto Qmax (uomini con probabilità di sviluppare progressione della malattia). Non è raccomandata per il trattamento a breve termine (<1 anno). AUA I dati disponibili non suggeriscono che il saw palmetto ha un effetto clinicamente significativo sui LUTS causati da IPB. La scarsità di pubblicazioni di alta qualità su Urtica dioica non forniscono una base sufficiente per una raccomandazione a favore o contro nel trattamento dei LUTS dovuti a IPB. Per i pazienti con disturbi fastidiosi, LUTS da moderati a gravi (AUA-SI ≥ 8). Per pazienti con LUTS e dimostrato ingrossamento della prostata; possono essere utilizzati anche per prevenire la progressione della malattia e per ridurre il rischio di ritenzione urinaria e di un futuro intervento chirurgico prostata correlato Appropriati ed efficaci per i pazienti con LUTS associata a dimostrata ipertrofia prostatica sulla base di misurazione del volume, del livello di PSA come surrogato del volume e/o ingrossamento prostatico valutato tramite DRE. NICE (UK) Non offrire agli uomini con LUTS omeopatia, fitoterapia e agopuntura Offrire agli uomini con LUTS da moderati a gravi. Offrire agli uomini con LUTS e prostata più grande di 30 cc o PSA> 1,4 ng / mL, e che sono considerati ad alto rischio di progressione (ad esempio gli uomini più anziani). Considerare da offrire agli uomini con LUTS fastidiosi da moderati a gravi e prostata con volume superiore a 30 g oppure con PSA maggiore di 1,4 ng / mL. RACCOMANDAZIONI PER LA TERAPIA MEDICA DEI LUTS SECONADRI AD IPB

5-ARI IN MONOTERAPIA Dovrebbero essere offerti ai Ptz con LUTS moderati-severi, aumentato volume prostatico (>30-40 ml) e PSA>1.5 ng/ml. Usati per prevenire il rischio di progressione di malattia, il rischio di RAU e di interventi correlati. Da usare per periodi prolungati di terapia (non <1 anno) EAU Guidelines on Conservative Treatment of Non-neurogenic Male LUTS AUA Guidelines on the Management of Benign Prostatic Hyperplasia NICE clinical guideline on LUTS

TERAPIA DI COMBINAZIONE Razionale α-litici Combination therapy offers rapid onset and durable symptom relief and long-term reductions in progression Blocco recettori α-1 adrenergici Riduzione tono muscolatura liscia 5AR2 5AR1 Finasteride Dutasteride Riduzione sintesi DTH Riduzione volume prostatico 5ARIs

MTOPS: DISEGNO DI STUDIO 3047 pazienti Dati Studio: trial US, randomizzato, doppio-cieco Durata: follow-up medio di 4.5 anni Screen and placebo run-in Doxazosin 4 or 8 mg once daily Finasteride Combination I primi risultati sulla terapia di combinazione sono derivati da uno studio cardine….Trial clinico randommizato doppio cieco che ha valutato efficacia e sicurezza della terapia di combinazione tra Finasteride e Doxazosina versus le singole monosomministrazioni piu’ placebo ad un fowwu-up medio di 4.5 anni sulla progressione del BPH Placebo 0 4 weeks 48 months McConnell JD, et al. N Engl J Med. 2003; 349(25):2387-98

RISULTATI 1- La terapia di combinazione riduce rischio di progressione del 66% vs placebo Il primo risultato e’ stato che la terapia di combinazione riduce il rischio di progressione rispetto placebo e anche rispetto le singole monomministrazioni in maniera statisticamente significativa McConnell JD, et al. N Engl J Med. 2003; 349(25):2387-98

RISULTATI 3-Riduce il rischio di intervento del 67% vs placebo 2-Riduce il rischio di RAU dell’ 81% vs placebo 3-Riduce il rischio di intervento del 67% vs placebo Cosi’ come riduce il rischio di RAU e il rischio di intervento McConnell JD, et al. N Engl J Med. 2003; 349(25):2387-98

STUDIO CombAT: (Dutasteride + Tamsulosina) Valuta se la terapia di combinazione (Dutasteride + Tamsulosina) e’ piu’ efficace di ciascuna monoterapia nel: - miglioramento dei sintomi; - riduzione degli eventi di RAU - Riduzione n. atti chirurgici Nei Ptz ad aumentato rischio di progressione (LUTS moderati-gravi, volume prostatico  30 cc, PSA≥1.5 ng/ml) Trial clinico randomizzato doppio cieco in gruppi di studio in parallelo che valuta l’efficacia e la sicurezza del trattamento di combinazione tra Avodart 0.5 mg e Tamsulosina 0.4 mg somministrati giornalmente in combinazione e singolarmente per 4 anni, nel migliorare I sintomi, e gli outcome clinici nei pazienti con disturbi del basso apparato urinario da moderati a severi secondari a BPH. Uguale sicurezza Siami et al. Contemp Clin Trials 2007;28:770–9

DISEGNO DELLO STUDIO Tamsulosin 0.4 mg Dutasteride 0.5 mg Combination 4-week placebo run-in Safety follow-up Screening Screen Baseline M48 Single-blind Double-blind Visits every 3 months, QD dosing M24 IPSS AUR Surgery Primary Measures Follow-up (End of treatment +16 W) Pre-screen Following screening, all eligible men entered a 4-week single-blind placebo run-in phase and were then randomised to receive: Avodart (0.5 mg) and tamsulosin (0.4 mg) in combination; Avodart (0.5 mg) and placebo tamsulosin; or placebo Avodart and tamsulosin (0.4 mg) for 208 weeks (4 years). Visits to the clinic were scheduled every 13 weeks and a final safety follow-up is planned for 16 weeks after the last dose of study medication. Separate primary and secondary endpoints are being assessed at 2 and 4 years. Siami et al. Contemp Clin Trials 2007;28:770–9

CRITERI MAGGIORI DI INCLUSIONE Eta’ ≥50 anni BPH Diagnosi clinica di BPH (anamnesi e RR) IPSS ≥12 (sintomi moderati - severi) Volume Prostatico ≥30 cc alla TRUS PSA sierico ≥1.5 – ≤10.0 ng/mL Qmax >5 e ≤15 mL/s Minimo volume vuotato ≥125 mL The principal inclusion criteria were: Men aged 50 years Clinical diagnosis of BPH Screening IPSS score of 12 points PV 30cc Total serum PSA level 1.5 ng/mL Qmax >5 mL/s and 15 mL/s, and minimum voided volume of 125 mL at screening Exclusion criteria included: History or evidence of prostate cancer Previous prostatic surgery Screening total serum PSA >10.0 ng/mL Thus, men with BPH and a high risk of disease progression were selected for the CombAT trial. Reference Siami P, Roehrborn C, Barkin J, et al. Combination therapy with Avodart and tamsulosin in men with moderate-to-severe BPH: the CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) trial rationale and study design. Contemp Clin Trials 2007;28:770–9 CDRK75 Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179 :616-621

MTOPS e COMBAT: Caratteristiche Ptz Mean ± S.D. CombAT (n=4844) MTOPS (n=3047) Age (years) 66.1 ± 7.01 62.6 ± 7.3 Total IPSS 16.4 ± 6.16 16.9 ± 5.9 Prostate volume (cc) 55.0 ± 23.58 36.3 ± 20.1 Serum PSA (ng/mL) 4.0 ± 2.08 2.4 ± 2.1 Qmax (mL/sec) 10.7 ± 3.62 10.5 ± 2.6 Post-void residual volume (mL) 67.7 ± 64.87 68.1 ± 82.9 Lo studio MTOPS non aveva tra i criteri di arruolamento un valore minimo di PSA o di volume prostatico, e difatti ………… Quelli del COMBAT sono pazienti peggiori (>PSA, > volume prostatico) quindi a rischio piu’ alto di progressione cioe’ piu’ appropriati. McConnell JD, et al. N Engl J Med. 2003; 349(25):2387-98 Roehrborn CG , et al. J Urol. 2008;179(2):616-21

END POINTS A 2 ANNI DI STUDIO Primario: Miglioramento dell’IPSS iniziale Secondari: Proporzione di PTZ con riduzione nell’IPSS di ≥2 punti, ≥3 punti, ≥25% Proporzione di PTZ con miglioramento del Qmax ≥30%, e ≥3 mL/s Volume Prostatico Tot e della zona di transizione Miglioramento QoL correlata al BPH (HRQoL) L’end point primario a 2 anni di trattamento e’ stato quello di valutare se la terapia di combinazione fosse superiore delle singole monosomministrazioni nel miglioramento dei sintomi del basso apparato urinario. Gli end point secondari a due anni sono stati: Qmax ……. Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179 :616-621

RISULTATI A 2 ANNI 1- EFFICACIA: La terapia di combinazione porta a significativo miglioramento: - dei disturbi urinari (IPSS) - del flusso massimo (Qmax) - della QoL …………..rispetto a ciascuna monoterapia

RISULTATI A 2 ANNI 2 – SICUREZZA: L’incidenza globale di effetti collaterali e’ simile in tutti in gruppi; Il tasso dei disturbi dell’eiaculazione e’ risultato maggiore della somma dei tassi delle singole monosomminisrtazioni (eiaculazione retrograda + riduzione volume liquido seminale). The rates of ejaculatory dysfunction were higher in the combination arm than the sum of the two monotherapy arms. This is concordant with findings from the MTOPS study (Proscar product information) and the VA cooperative study (Lepor et al. 1996). Both tamsulosin and Avodart have been reported to have an effect on ejaculatory function. Tamsulosin has been associated with retrograde ejaculation and Avodart has been associated with decreased semen volume (Hellstrom et al. 2006; Amory et al. 2007). The different mechanisms may explain the more than additive effect with the combination therapy, although the absence of a placebo group confounds interpretation of this observation in CombAT. However, it should be noted that the elevated incidence of ejaculatory dysfunction in the combination arm did not lead to a substantial discontinuation rate in this population of elderly men. References Amory JK, Wang C, Swerdloff RS et al. The effect of 5-alpha-reductase inhibition with dutasteride and finasteride on semen parameters and serum hormones in healthy men. J Clin Endocinol Metab 2007;92:1659–65. Hellstrom WJ, Sikka SC. Effects of acute treatment with tamsulosin vs. alfuzosin on ejaculatory function in normal volunteers. J Urol 2006;176:1529–33. Lepor H, Williford WO, Barry MJ et al. The efficacy of terazosin, finasteride or both in benign prostatic hyperplasia. Veterans Affairs Cooperative Studies Benign Prostatic Hyperplasia Study Group. N Engl J Med 1996;335:533–39. Product information for Proscar (finasteride), March 2007. Roehrborn CG, Siami P, Barkin J et al. The effects of dutasteride, tamsulosin, and combination therapy on lower urinary tract symptoms in men with prostatic enlargement: Two-year results from the Combination of Avodart and Tamsulosin (CombAT) study. J Urol 2008;179:616–21.

STUDIO CombAT : RISULTATI A 4 ANNI Tamsulosin 0.4 mg Dutasteride 0.5 mg Combination 4-week placebo run-in Safety follow-up Screening Pre-screen Screen Baseline M48 Follow-up (End of treatment +16 W) Single-blind Double-blind Visits every 3 months, QD dosing M24 IPSS AUR Surgery Primary Measures Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131

END POINTS A 4 ANNI DI STUDIO Primari: Tempo al primo evento di RAU Tempo al primo intervento BPH-correlato Secondari: Tutti gli end points primari e secondari testati a 2 anni: - IPSS - Qmax - Volume Prostatico Gli end points primari a 4 anni di terapia sonostati iltempo al primo evento di di Rau e al primo intervento chirurgico (definiti come numero di gg dall’inizio della randomizzazione) Gli end point secondari sono stati tutti gli endpoints primari e secondari testati a due anni. ……. Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179 :616-621

RISULTATI A 4 ANNI N. Ptz Tot 4844 Combinazione 1610 Ptz Dutasteride Randomizzazione Combinazione 1610 Ptz Dutasteride 1623 Ptz Tamsulosina 1611 Ptz Tasso di abbandono Dei 4844 ptz arruolati, il 66% arrivati alla fine; il piu’ alto tasso di abbandono dello studio si e’ registrato nel gruppo della tamsulosina (39%) rispetto alla combinazione (31%), per la maggior parte dei casi docuto a mancanza di effetto. 497 Ptz (31%) 530 Ptz (33%) 622 Ptz (39%) Il 66% dei Ptz ha completato lo studio Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131

RISULTATI A 4 ANNI P<0.001 P<0.001 P<0.001 p=0.37 p=0.07 In questa figura vediamo rappresentata la riduzione del rischio relativo di andare incontro ad un episodio di RAU o un intervento chirurgico nei pazienti trattati con terapia di combinazione rispetto alle singole monosomministrazioni. Si nota come la terapia di combinazione porta ad una RRR del 65.8% rispetto ai ptz trattati con Tamsulosina (quindi statisticamente significativa) e del 19.6% rispetto a quelli trattati con solo Avodart (non significativa). Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131

Incidenza cumulativa di RAU o interventi correlati a BPH RISULTATI A 4 ANNI Incidenza cumulativa di RAU o interventi correlati a BPH durante lo studio P<0.001 L’incidenza cumulativa di RAU o interventi chirurgici secondari a BPH durante lo studio e’ visibile in questa figura. A partire dall’8 mese di trattamento vi e’ una piu’ alta incidenza di episodi di RAU o chiru nei Ptz trattati con sola Tamsulosina e tale differenza e’ via via maggiore sino al 48 esimo mese. Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131

RISULTATI A 4 ANNI P<0.001 P<0.001 P<0.001 P<0.001 p=0.37 Considerando poi separatamente RAU e il primo intervento BPH correlato, la terapia di combinazione porta ad una RRR statisticamente significativa rispetto a Tamsulosina sia per il tempo al primo episodio di RAU che al primo intervento chirurgico; mentre non c’e’ significativita’ rispetto a Dutasteride. Anche Per quanto riguarda gli endpoints secondari il tempo di progressione clinica e’ stato significativamente a favore della terapia di combinazione rispetto ciscuna monoterapia Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131

RISULTATI A 4 ANNI Variazioni IPSS Riduzione statisticam significativa dell”IPSS nei ptz trattati con terapia di combinazione risetto sia aquelli trattati con tamsulosina, visibile a partire dal 9 mese, che verso quelli trattati con dutasteride, visibile a partire dal terzo mese.. Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131

Variazioni del Picco di Flusso (Qmax) RISULTATI A 4 ANNI Variazioni del Picco di Flusso (Qmax) Si puo’ notare come esista una differenza statist significativa nell’incremento medio del picco di flusso,gia’ a partire dal 6 mese di trattamento a favore della terapia di combinazione(dove l’incremento a 48 mesi e’ di 2.4 ml/sec) rispetto al trattamento con sola Tamsulosina (dove l’incremento e’ 0.7 ml/sec), e che questa differenza duri sino a fine studio; mentre sebbene vi sia una differenza con il trattamento con sola Dutasteride questa non sia statisticamente significativa. Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131

CombAT: EFFETTI COLLATERALI % of Subjects Combination n=1610 Dutasteride n=1623 Tamsulosin n=1611 Any AE 73% 72% Any drug-related AE 28%* 21% 19% Any serious AE 22% Any serious drug-related AE <1% Any AE leading to withdrawal 13% 12% 14% Any drug-related AE leading to withdrawal 6% 4% Non vi e’ stata nessuna differenza statisticam significativa nell’incidenza globale degli effetti collaterale. E’ stata registrata una differenza statisticamente significativa (p<0.001) nell’incidenza di effetti collaterali correlati alla terapia stessa tra i ptz in associazione e quelli delle due monoterapia. tuttavia. Il tasso di sospensione del trattamento e’ stato ≤5% in tutti I gruppi. *p <0.001 vs. Combination

CombAT: EFFETTI COLLATERALI Terapia Correlati Combination (n=1610) Dutasteride (n=1623) Tamsulosin (n=1611) Erectile dysfunction 9% 7% 5% Retrograde ejaculation 4% <1% 1% Altered (decreased) libido 3% 2% Ejaculation failure Semen volume decreased Loss of libido Dizziness Breast enlargement Nipple pain Breast tenderness Gli effetti collaterali correlati a terapia sno stati numericamente superiori rispetto ai due grupppi delle monoterapie sono stati la disfunzione erettile, l’eiaculazione retrograda, il calo della libido,ridotto volume liquido seminale, eiaculazione retrograda, e calo libido. Serious drug-related AEs were rare and did not differ in nature or incidence between study groups. There was also no difference between groups in the nature and incidence of cardiovascular events.

QUALE 5-ARI ? Nickel JC et al BJU Int 2011; 108, 388 – 394 Lo studio EPICS HA RANDOMMIZATO I PTZ A FINASTERIDE E DUTASTERIDE PER 1 ANNO AVENDO COME END POINT PRIMARIO LA % DI RIDUZIONE DEL VOLME PROSTATICO E COME 2ARIO IL MIGLIRAMENTO DELL’IPSS E DEL Q MAX Nickel JC et al BJU Int 2011; 108, 388 – 394

LINEE GUIDA INTERNAZIONALI: RACCOMANDAZIONI Fitoterapici Alfa-bloccanti 5ARIs (alfa-bloccanti + 5ARI) EAU Le linee guida EAU non sono in grado di formulare raccomandazioni specifiche sulla fitoterapia nei sintomi delle basse vie urinarie a causa della eterogeneità dei prodotti e dei problemi metodologici connessi alle meta-analisi. Dovrebbe essere offerto ai pazienti con LUTS da moderati a gravi. Dovrebbe essere offerto ai pazienti con LUTS da moderati a gravi e ingrossamento della prostata (>40 ml) o elevato PSA (>1.4-1.6 μg/L). Il trattamento con 5 ARI può prevenire la progressione della malattia in particolare la AUR e l’intervento chirurgico IPB correlato. Dovrebbe essere offerto agli uomini con LUTS da moderati a gravi, ingrossamento della prostata (>40 ml), e ridotto Qmax (uomini con probabilità di sviluppare progressione della malattia). Non è raccomandata per il trattamento a breve termine (<1 anno). AUA I dati disponibili non suggeriscono che il saw palmetto ha un effetto clinicamente significativo sui LUTS causati da IPB. La scarsità di pubblicazioni di alta qualità su Urtica dioica non forniscono una base sufficiente per una raccomandazione a favore o contro nel trattamento dei LUTS dovuti a IPB. Per i pazienti con disturbi fastidiosi, LUTS da moderati a gravi (AUA-SI ≥ 8). Per pazienti con LUTS e dimostrato ingrossamento della prostata; possono essere utilizzati anche per prevenire la progressione della malattia e per ridurre il rischio di ritenzione urinaria e di un futuro intervento chirurgico prostata correlato Appropriati ed efficaci per i pazienti con LUTS associata a dimostrata ipertrofia prostatica sulla base di misurazione del volume, del livello di PSA come surrogato del volume e/o ingrossamento prostatico valutato tramite DRE. NICE (UK) Non offrire agli uomini con LUTS omeopatia, fitoterapia e agopuntura Offrire agli uomini con LUTS da moderati a gravi. Offrire agli uomini con LUTS e prostata più grande di 30 cc o PSA> 1,4 ng / mL, e che sono considerati ad alto rischio di progressione (ad esempio gli uomini più anziani). Considerare da offrire agli uomini con LUTS fastidiosi da moderati a gravi e prostata con volume superiore a 30 g oppure con PSA maggiore di 1,4 ng / mL. RACCOMANDAZIONI PER LA TERAPIA MEDICA DEI LUTS SECONADRI AD IPB

TERAPIA DI COMBINAZIONE Da offrire a Ptz con LUTS da moderati a gravi associati a elevato rischio di progressione (vol. 30 cc e PSA ≥1.5 ng/ml) con impatto sulla HRQol; Periodi di trattamento > 1 anno Migliorare i parametri soggettivi e oggettivi Ridurre il rischio di RAU, di chirurgia IPB-correlata, di peggioramento della QoL e di peggioramento dei sintomi ……………. MA ALLORA COME POSSIAMO SCEGLIERE….. POTREMMO EAU Guidelines on Conservative Treatment of Non-neurogenic Male LUTS AUA Guidelines on the Management of Benign Prostatic Hyperplasia NICE clinical guideline on LUTS

TAKE HOME MESSAGE: α-litici: nei Ptz con LUTS non a rischio di progressione; 5-ARI: nei Ptz con LUTS ad impatto sulla QoL, Vol prost ≥30 cc, per migliorare i parametri soggettivi ed oggettivi e ridurre rischio progressione; Associazione: nei Ptz con LUTS fastidiosi ad impatto sulla QoL, a rischio di progressione (Vol.prost. ≥30 cc e PSA ≥1.5 ng/ml), per migliorare i parametri soggettivi ed oggettivi e ridurre rischio progressione.

“COST EFFECTIVENESS” Dalle conclusioni emerge che la Dutasteride, in una proiezione di tempo di 4 e 15.5 anni, e’ la terapia meno costosa delle diverse opzioni, seguita da Finasteride, Tamsulosina ed in ultimo dalla TURP.

TERAPIE A DISPOSIZIONE α-litici in monoterapia Inibitori di 5 α-reduttasi in monoterapia Terapia di Combinazione Anticolinergici Phytoterapici Ci occuperemo qui solamente della prima linea di trattatmento dei LUTS secondari a BPH, ossia degli alpha-litii in monoterapia, dei 5 ARI in monoterapia e della loro combinazione.

ANTICOLINERGICI Nicotinici Muscarinici: Ossibutinina Tolterodina Solifenacina Fesoterodina

ANTICOLINERGICI Gli anticolinergici muscarinici possono essere considerati in Ptz con LUTS moderati-severi e prevalenti sintomi della fase di riempimento. La terapia di combinazione tra α-litico e antimuscarinico puo’ essere offerta a Ptz con LUTS moderati severi se ciascuna monoterapia ha fallito. Attenzione nei pazienti ostruiti con elevato RPM (>200 ml)

FITOTERAPICI Le Linee Guida Internazionali non sono in grado di dare specifiche raccomandazioni sull’uso dei Fitoterapici nei Ptz con LUTS per: Eterogeneicita’ prodotti (Serenoa Repens, pygeum, urtica dioica…) Problemi metodologici nelle meta-analisi Gli studi sono fatti con diversi tipi di serenoa Repens e lo stesso prodotto estratto in maniera differente e questo porta a EAU Guidelines on Conservative Treatment of Non-neurogenic Male LUTS

FITOTERAPICI E’ comunque giá dimostrata la loro azione antinfiammatoria e l’effetto che l’infiammazione ha sull’eziologia e sulla progressione dell’IPB Sono in corso ulteriori studi i cui risultati potranno meglio chiarire i potenziali benefici di tali sostanze nel migliorare i disturbi del basso apparato urinario e la QoL dei pazienti affetti da IPB.