FISIOPATOLOGIA DELLA TIROIDE G.D.

CENNI DI ANATOMIA 1 Si forma nel 2° mese di vita intrauterina Ghiandola lobulare a follicoli I tireociti sintetizzano tireotropina, intrappolano lo iodio, rilascio ormoni tiroidei Meccanismo di regolazione alla 12a settimana G.D.

CENNI DI ANATOMIA 2 Situata nella regione anteriore del collo davanti alla trachea Due lobi laterali collegati da un istmo Eventuale presenza di un lobo piramidale Pesa 15-20 g Rivestita da capsula fibrosa che si insinua nei lobuli Altamente vascolarizzata (a. superiore e a. inferiore) Innervazione che regola l’afflusso ematico G.D.

CENNI DI ANTAOMIA 3 Unità funzionale: follicolo di forma sferica Le cellule follicolari (TIREOCITI) delimitano una cavità sferica contenente la SOSTANZA COLLOIDE (TIREOGLOBULINA, precursore degli ormoni tiroidei) Cellule parafollicolari (CELLULE C) che sintetizzano CALCITONINA. G.D.

FOLLICOLO TIROIDEO Piccin Nuova Libraria S.p.A G.D.

FOLLICOLO IN CONDIZIONI PATOLOGICHE Piccin Nuova Libraria S.p.A G.D.

FUNZIONI DELLA TIROIDE METABOLISMO DELLO IODIO BIOSINTESI ORMONI TIROIDEI SINTESI DELLA CALCITONINA G.D.

ASSORBIMENTO DELLO IODIO Lo IODIO è indispensabile per la sintesi degli ormoni tiroidei Lo IODIO è presente negli alimenti (pesce), nell’acqua in forma inorganica (I-) ed organica (IODURI) Il fabbisogno giornaliero è di circa 100-200 mg al giorno L’assorbimento avviene nell’intestino tenue, in minima parte nello stomaco G.D.

APPROVVIGIONAMENTO DELLO IODIO Nel plasma e nel liquido interstiziale gli IODURI (10 mg/litro) affluiscono da: Intestino tenue Tiroide 30-40 mg/die Fegato e tessuti periferici 60 mg/die dalla deiodazione degli ormoni tiroidei Il rene elimina circa il 97% di iodio (ioduro) e le feci il 3% In condizioni fisiologiche il bilancio dello iodio è in pareggio G.D.

SINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEI 1 La tiroide come riserva di iodio dell’organismo (8mg totali) La tiroide come trappola dello iodio La tiroide concentra lo ioduro plasmatico (POMPA DELLO IODURO) Lo iodio presente nei tireociti è 30 volte maggiore che nel plasma La riserva di iodio non varia giornalmente G.D.

SINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEI 2 (ingresso) L’ormone TSH stimola il trasporto dello ioduro nei tireociti Un carrier trasporta lo ioduro e i suoi competitori, il perclorato e il pertecnato In diagnostica si usa il pertecnato g- emittente (99mmTcO4) nella scansione della ghiandola tiroidea G.D.

SINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEI 3 (ossidazione) Nei tireociti lo ioduro endogeno ed esogeno in 1 minuto viene organificato La biosintesi degli ormoni tiroidei avviene in 4 tappe: Perossidasi tiroidea ossida lo ioduro e si forma iodio molecolare (I2) Sostituzione dello ione idrogeno con lo iodio molecolare nei residui tirosinici della tireoglobulina Formazione della monoiodotirosina (MIT) Formazione della diiodotirosina (DIT) MIT E DIT sono i precursori degli ormoni tiroidei G.D.

OSSIDAZIONE DELLO IODURO Piccin Nuova Libraria S.p.A. G.D.

BIOSINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEI Piccin Nuova Libraria S.p.A. RISULTATO Formazione degli ormoni tiroidei: T3 e T4 Solo T3 è biologicamente ATTIVO G.D.

SECREZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEI La tireoglobulina, depositata nella colloide, viene endocitata nei tireociti Per azione enzimatica si formano peptidi intermedi Solo T3 e T4 diffondono nel sangue Le altre molecole iodate (MIT e DIT) vengono deiodate Lo iodio libero viene utilizzato per la sintesi di nuove iodotironine G.D.

PINOCITOSI DELLA TIREOGLOBULINA Piccin Nuova Libraria S.p.A. G.D.

DEGRADAZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEI (DEIODAZIONE) Deiodazone intratiroidea Produzione di T3 per deiodazione di T4 nella tiroide circa il 20% Deiodazione extratiroidea Produzione di T3 (26-39mg al dì) per deiodazione di T4 nel fegato, rene, muscolo (encefalo, milza) circa l’80% G.D.

TRASPORTO DEGLI ORMONI TIROIDEI T3 e T4 nel sangue sono legate a proteine vettrici TBA lega T3 e T4 TTR lega T4 TBG Lipoproteine (HDL) Lo 0,4% di T3 lo 0,04% di T4 sono presenti in forma libera Le tironine in forma libera regolano a feedback l’ipotalamo e l’ipofisi G.D.

REGOLAZIONE DELLA TIROIDE L’ormone TSH (TIREOTROPINA) regola l’attività della tiroide aumentando: Endocitosi della colloide Formazione dei fagolisosomi Idrolisi della tireoglobulina Organificazione dello iodio Attività metaboliche T3 libera inibisce l’espressione dei recettori per TRH ed ne inibisce la sintesi nell’ipotalamo Autoregolazione della tiroide: blocco di Wolff-Chaikoff Inibizione della organificazione dello iodio (I° si complessa con altri ioduri e non c’è iodazione delle tirosine della tireoglobulina) G.D.

MECCANISMO D’ AZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEI Piccin Nuova Libraria S.p.A. G.D.

EFFETTI DEGLI ORMONI TIROIDEI Metabolismo proteico A basse dosi stimolano l’anabolismo A dosi elevate stimolano il catabolismo Gli o. tiroidei sono indispensabili per l’effetto del GH Metabolismo glucidico A piccole dosi favoriscono la glicogenosintesi epatica in presenza di insulina A dosi elevate sono iperglicemizzanti favorendo la glicogenolisi Favoriscono l’assorbimento intestinale di alcuni zuccheri Potenziano l’effetto dell’insulina favorendo l’ingresso del glucosio nel muscolo e nelle cellule adipose Metabolismo lipidico Nell’ipertiroidismo aumenta l’attività lipolitica Nell’ipotiroidismo aumentano i depositi di grassi G.D.

Disordini Tiroidei G.D.

Ipotiroidismo L’ipotiroidismo è un disordine causato da molteplici fattori in cui la tiroide non secerne una quantità adeguata di ormoni tiroidei Il più comune disordine tiroideo Usualmente causato da un’insufficienza primaria tiroidea Può essere anche causato da una riduzione della stimolazione della ghiandola dal TSH Hypothyroidism. Hypothyroidism, known as myxedema when severe, is the most common disorder of thyroid function.1 Most cases of hypothyroidism fall under the category of primary hypothyroidism, in which the thyroid fails to produce sufficient thyroid hormone.1 More infrequently, hypothyroidism is caused by decreased thyroidal stimulation by TSH, which is termed central, hypothyrotropic, or secondary hypothyroidism.2 References 1. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1394. 2. Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:719. G.D.

Ipertiroidismo L’ipertiroidismo si riferisce ad un aumento della sintesi e secrezione degli ormoni tiroidei da parte della ghiandola tiroidea che causa un aumento del metabolismo nei tessuti periferici Hyperthyroidism. The term hyperthyroidism is restricted to those conditions in which thyroid hormones are excessively released as a result of gland overactivity.1,2 Iodine uptake by the gland is increased1 and there can be excessive production of body heat, increased motor activity, and increased activity of the sympathetic nervous system.2 References Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1996:1393-1394. Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:515-516. G.D.

Tipici livelli degli ormoni tiroidei nei disordini TSH T4 T3 Ipotiroidismo alto basso basso Ipertiroidismo basso alto alto Typical Thyroid Hormone Levels in Thyroid Disease. Measurement of the total plasma hormone concentration may not provide an accurate assessment of thyroid gland activity because total hormone concentration is affected by changes in either the amount of thyroxine-binding globulin (TBG) or the affinity of hormones to TBG in plasma.1 For more than 25 years, TSH methods have been able to detect the elevations in TSH that typify hypothyroidism.2 In the past 10 years, the sensitivity of TSH assays has increased to the extent that TSH measurement is now recognized as a more sensitive test than FT4 for detecting both hypo- and hyperthyroidism.2 However, some patients may be incorrectly or incompletely diagnosed if only TSH is measured.3 If serum TSH is high, serum FT4 should be measured to distinguish between mild thyroid failure and overt hypothyroidism.3 If serum TSH is low, both serum FT4 and FT3 should be assayed to identify overt thyrotoxicosis and T3 thyrotoxicosis.3 References 1. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill;1996:1394. 2. Thyroid. 2003;13:33-44. 3. Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:379. G.D.

Ipotiroidismo: Tipi Ipotiroidismo primario Insufficienza tiroidea Ipotiroidismo centrale o secondario Insufficiente secrezione di TSH Generalmente causato da lesioni sellari come tumori ipofisari o craniofaringioma Raramente congenito Ipotiroidismo terziario Da insufficiente stimolazione del TRH, lesioni del peduncolo ipofisario o dell’ipotalamo E’ meno comune dell’ipotiroidismo secondario Hypothyroidism: Types. Primary hypothyroidism is most often caused by a disorder of the thyroid gland that leads to a decrease in thyroidal production and secretion of T4 and T3.1 Primary hypothyroidism is usually accompanied by increased TSH secretion.1 Less frequently, hypothyroidism is caused by decreased thyroidal stimulation by TSH, which is referred to as central, hypothyrotropic, or secondary hypothyroidism.1 This condition can be the consequence of an anatomic or functional disorder of the pituitary gland, the hypothalamus, or both. Formerly, the term secondary referred to a pituitary origin for the TSH deficiency, and tertiary referred to hypothyroidism of hypothalamic origin.1 Central hypothyroidism (CH) results from impaired stimulation by TSH of an otherwise normal thyroid gland.2 Large lesions of the intrasellar or parasellar regions account for most of the sporadic cases of acquired CH, since the secretion of TSH molecules with reduced bioactivity is a common occurrence in patients with hypothalamic-pituitary lesions.2 References 1. Braverman LE, Utiger RE, eds. Werner & Ingbar’s The Thyroid. 8th ed. Philadelphia, Pa; Lippincott Williams & Wilkins. 2000:719. 2. Persani L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:3631-3635 Bravernan LE, Utiger RE, eds. Werner & Ingbar's The Thyroid. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2000. Persani L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:3631-3635. G.D.

Caratteristiche cliniche dell’ipotiroidismo Occhi gonfi Stanchezza Aumento della tiroide (Gozzo) Rallentamento del pensiero Raucedine/Abbassamento della voce Malumore/irritabilità Depressione Persistente secchezza o mal di gola Inabilità a concentrarsi Capelli fini/perdita di capelli Difficoltà a deglutire Perdita di peli Rallentamento della frequenza cardiaca Pelle secca e rugosa Irregolarità mestruale Aumento di peso Infertilità Intolleranza al freddo costipazione Aumento del colesterolo Debolezza muscolare/crampi Storia familiare di malattie tiroide e diabete G.D.

IPOTIROIDISMO PRIMARIO SECONDARIO TERZIARIO DIFETTI RECETTORIALI G.D.

PRINCIPALI CAUSE DI IPOTIROIDISMO L’insufficiente o mancata formazione di ormoni tiroidei è dovuta a numerose cause: Piccin Nuova Libraria S.p.A G.D.

IPOTIROIDISMO PRIMARIO Infantile Insufficiente apporto iodico con conseguente arresto dello sviluppo mentale (cretinismo) e di quello somatico (nanismo); gozzo. Alterazioni irreversibili Giovanile Manifestazioni cliniche intermedie; mixedema Adulto Sintomatologia manifesta solo dopo mesi o anni: ipotermia, bradicardia da sforzo, apatia, mixedema generalizzato G.D.

Ontogenesi della funzione ipotalamo-ipofisi-tiroide G.D.

Quadro clinico dell’ipotiroidismo congenito G.D.

DIFETTI CONGENITI E IPOTIROIDISMO Piccin Nuova Libraria S.p.A G.D.

IPOTIROIDISMO SECONDARIO Ridotta produzione di TSH da parte delle cellule tireotrope dell’adenoipofisi Panipopituitarismo (necrosi ipofisaria post-partum o altre sindromi) L’iniezione di TRH non fa aumentare il TSH G.D.

IPOTIROIDISMO TERZIARIO Ipofunzione tiroidea indotta dalla ridotta produzione di TRH da parte dei nuclei ipotalamici Alterazioni cerebrali compromettenti la regione ipotalamica G.D.

IPOTIROIDISMO DA ALTERAZIONE RECETTORIALE Sindrome molto rara a carattere genetico G.D.

Insufficienza tiroidea subclinica G.D.

Definizione di insufficienza tiroidea lieve Aumento delle concentrazioni di TSH (>4.0 IU/mL) Normali livelli di T4 e T3 totali e liberi Pochi o assenti segni di ipotiroidismo Prevalenza: popolazione generale 1-10% oltre 60 anni: 20 %, nei quali , inoltre, la prevalenza del gozzo è doppia rispetto alla media della popolazione di riferimento Definition of Mild Thyroid Failure. Mild thyroid failure, also known as subclinical hypothyroidism, is defined as an elevated serum TSH level (>4.0 IU/mL) that occurs with normal total or free serum thyroxine (T4) and triiodothyronine (T3) levels1 and that is associated with few or no signs or symptoms of hypothyroidism.2 References 1. McDermott MT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4585-4590. 2. Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000;1001. G.D.

L’ipotiroidismo subclinico Fattori di rischio: Malattie autoimmuni, in particolare diabete tipo 1 Ipertiroidismo trattato Storia di irradiazione della regione del collo Trattamento cronico con amiodarone, litio, IFN-alfa, ecc. Diagnosi differenziale: Malattie sistemiche, nella fase di recupero Non adeguata compliance alla terapia di un ipotiroidismo Insufficienza renale cronica Insufficienza surrenalica primitiva Artefatto dovuto ad anticorpi eterofili contro il TSH Mutazioni del TSHr G.D.

Diagnostica dell’ipotiroidismo ESAME CARATTERISTICHE & INDICAZIONI Scintigrafia tiroidea Ridotta captazione dello I-131 e del Tc-99 indica la riduzione del processo di ormonogenesi o la presenza di processi distruttivi Ecografia tiroidea Disomogeneità strutturale Riduzione del volume Gozzo nodulare Altre alterazioni aspecifiche Esami di laboratorio: indici di flogosi Esprimono una tiroidite acuta o subacuta (distruttiva) Altre indagini: TC Dà informazioni sulle dimensioni del gozzo e l’anatomia topografica del collo/mediastino sup. G.D.

La tiroidite cronica autoimmune -1 Storia: - nel 1912 Hashimoto descrisse 4 donne con gozzo e infiltrazione linfocitaria “struma linfomatosa” negli anni ‘50 vennero descritti gli Ab antitiroide Prevalenza: E’ una patologia molto comune (dati autoptici fanno pensare che il 20-45% dei soggetti di entrambi i sessi presenti qualche grado di tiroidite focale; il 5-15 % degli uomini avrebbe forme più severe). La patologia autoimmune è frequente nei soggetti con altre tireopatie, quali il GMN ed il K tiroideo. La presenza di titoli anticorpali aumenta con l’età. Classificazione Tiroidite cronica autoimmune - forma con gozzo (T. Hashimoto classica) - forma atrofica (T. Atrofica) G.D.

Patogenesi tiroidite autoimmune Attivazione dei linfociti CD4 (helper) a) virus o batterio (?) contenente una proteina simile a quelle presenti sulla membrana del tireocita potrebbe indurre una attivazione dei T linfociti b) I tireociti presenterebbero proteine endocellulari ai linfociti T (le cellule dei pazienti con tiroidite autoimmune esprimono le proteine HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ del sistema maggiore di istocompatibilità (MHC), le quali vengono presentate ai linfociti T CD4). A sua volta la citochina IFN-gamma prodotta dai linfociti T attivati, indurrebbe l’espressione delle proteine MHC classe II da parte dei tireociti, perpetuando il processo autoimmune. 2) Generazione della risposta anticorpale Una volta stimolate, le cellule CD4T stimolerebbero le B cellule autoreattive perché vengano reclutate nella tiroide per secernere anticorpi vs la tireoglobulina, le perossidasi e gli TSHr 3) Meccanismi che portano all’ipotiroidismo I T CD4 recluterebbero linfociti T citotossici (CD8) e linfociti B nella tiroide. I primi agirebbero come killer per i tireociti (meccanismo principale). Anche gli autoanticorpi avrebbero un ruolo ( Ab antiTPO: inibizione della perossidasi, Ab citotossici: lisi dei tireociti attraverso attivazione del complemento, AbTSHr: blocco azione del TSH). G.D.

LA TIROIDITE AUTOIMMUNE 3 Fattori predisponenti A) Fattori genetici - La tiroidite autoimmune è familiare. Più del 50 % dei parenti di 2° grado ha anticorpi (tratto ereditario dominante). Sia il m. di Graves che la tiroidite cronica autoimmune possono svilupparsi (o essersi sviluppati) nei parenti delle persone affette. aplotipo HLA-B8 e DR3 associato con tiroidite atrofica aplotipo HLA-DR5 associato con tiroidite + gozzo possibile coinvolgimento del cromosoma 21 (associazione con s. di Down e Alzheimer) > 50% delle pazienti con S.di Turner ha tiroidite cronica autoimmune B) Fattori ambientali elevato introito di iodio (spontaneo o da supplementi nutrizionali) farmaci ( amiodarone, litio) cancro, sindromi mieloproliferative, epatite cronica HCV correlata in terapia con IFNα (no IFNγ, nonostante sia implicato nella patogenesi) G.D.

La tiroidite cronica autoimmune-4 Tipi di presentazione clinica: - eutiroidismo/ipotiroidismo - Gozzo (semplice o multinodulare)/atrofia tiroidea (raramente oftalmopatia) - Possibile associazione con altre malattie autoimmuni (vitiligine, DMT1, m. di Addison, ipoparatiroidismo, insufficienza ovarica precoce,...) NB: la prevalenza della TCA è del 70 % nei pz con MEN 2, del 50% nella POEMS (polineutrpatia + organomegalia + M proteine + alterazioni cutanee) , del 50% nel Turner, del 20% nell’Addison e del 20 % nel Down. Diagnostica: - Laboratorio: test di funzione tiroidea, test di autoimmunità (anche per valutare associazione con altre pat. Autoimmuni) - Ecografia tiroidea G.D.

ANNOTAZIONI Nella maggior parte dei pazienti l’ipotiroidismo è permanente Il goal della terapia è ripristinare lo stato eutiroideo Un’ appropriata terapia annulla tutte le manifestazioni cliniche e biologiche dell’ipotiroidismo G.D.

Disordini caratterizzati da ipertiroidismo G.D.

IPERTIROIDISMO Aumentata sintesi degli ormoni tiroidei Tireotossicosi Sintesi eutipica Tireotossicosi Sintesi eterotipica G.D.

DEFINIZIONE TIREOTOSSICOSI Quadro clinico caratterizzato da aumentata esposizione degli organi bersaglio all’azione degli ormoni tiroidei (effetto tossico) Essa può essere indipendente da un’aumentata secrezione ormonale della tiroide IPERTIROIDISMO Condizione caratterizzata da un aumento dell’attività secretoria della tiroide di iodotironine associato o no a tireotossicosi (espressione dell’azione tossica delle iodotironine a livello tissutale) Le concentrazioni circolanti delle iodotironine possono essere aumentate o normali G.D.

Epidemiologia delle patologie da iperfunzione tiroidea Ipertiroidismo conclamato: 0.1-0.2 % della popolazione generale Il 60-80% dei pz ipertiroidei ha il Morbo di Basedow Incidenza/anno (donne): 0.5/1000 Picco di età: 40-60 anni Ipertiroidismo subclinico: 3-4 % della popolazione generale Rapporto F/M = 10/1 G.D.

Il paziente ipertiroideo e/o tireotossico: presentazione abituale Segni e/o sintomi / TSH / N /  FreeT4/T3 G.D.

Segni e Sintomi dell’ipertiroidismo Raucedine/ abbassamento del tono della voce Nervosismo/Tremori Disturbi mentali, irritabilità Persistente secchezza o mal di gola Difficoltà a deglutire Difficoltà nel dormire Occhi sporgenti (esoftalmo)/Sguardo Fisso/alterazione della visione Palpitazioni/tachicardia Ridotta fertilità Tiroide aumentata di volume (gozzo) Perdita di peso o guadagno Irregolarità mestruali/ Dismenorrea Signs and Symptoms of Hyperthyroidism. This slide shows systems of the body that are affected by hyperthyroidism. The throat region is strained with hoarseness, dryness, goiter, and difficulty swallowing.1 Rapid heartbeat occurs. There are gynecological problems: infertility, menstrual irregularities and first-trimester miscarriage, as well as excessive vomiting in pregnancy. There is sweating, heat intolerance, and frequent bowel movements. The patient may also be nervous, cranky, and sleepless. The eyes appear bulging and staring. In addition, patients with hyperthyroidism may have tremors, weight loss or gain, and alterations in appetite, changes in vision, fatigue and muscle weakness, and exertional intolerance and dyspnea. Reference 1. Endocr Pract. 2002; 8:458-467. Intolleranza al caldo Aumento della sudorazione Aumento della motilità intestinale Paralisi improvvisa Caldo, mani umide Aborto spontaneo nel primo trimestre Vomito eccessivo in gravidanza Storia familiare di malattia tiroidea e diabete G.D.

Eziologia dell’ipertiroidismo Patologia Meccanismo Morbo di Basedow-Graves Ab anti TSHr Congenito (neonatale) Passaggio transplacentare di IgG ab Ereditario, non autoimmune Mutazione congenita del TSHr Gozzo multinodulare tossico Eccessiva esposizione iodica in pregresso gozzo; Ig tireostimolanti (?) Adenoma tossico Mutazione somatica Gsa o TSHr Iodio-indotto Aumento substrato per ormonogenesi Iatrogeno Iodio, amiodarone, litio (?), agenti contrastografici Iperemesi gravidica, mola vesc. hCG Adenoma ipofisario Secrezione autonoma di TSH Ca tiroideo metastatico Produzione ectopica ormoni tiroidei

CAUSE DI IPERTIROIDISMO E TIREOTOSSICOSI Piccin Nuova Libraria S.p.A G.D.

TIREOTOSSICOSI Sintomatologia che insorge in soggetti psicolabili che autoprescrivono ormoni tiroidei a scopo dimagrante Tessuto tiroideo in sede ectopica ovaio, metastasi funzionanti di carcinoma follicolare tiroideo, mola vescicolare G.D.

MORBO DI GRAVES Malattia autoimmune autoanticorpi verso i recettori del TSH Eccesso di o. tiroidei Gozzo (iperplasia e ipertrofia dei tireociti) Maggior incidenza nel sesso femminile A carattere familiare Sintomi: Oftalmopatia (esoftalmo bilaterale), Dermopatia, Gozzo, Aumento basale del metabolismo (ipertermia), Tachicardia G.D.

Quadro clinico e morfo-funzionale del Morbo di Basedow (gozzo tossico diffuso) G.D.

Clinica dell’oftalmopatia basedowiana G.D.

Patogenesi del Morbo di Basedow-Graves G.D.

Patogenesi dell’oftalmopatia nel M. Basedow-Graves I fibroblasti vengono stimolati da fattori sconosciuti, presumibilmente di origine tiroidea, oppure locali, a trasformarsi in adipociti che esprimono TSHr 1 TSHR 2 TSHR 3 La produzione locale di citokine o altri fattori stimolano l’espressione di immunomoduline immunomodulatrici e la produzione di glicosaminoglicani idrofilici da parte dei fibroblasti orbitali, il che ulteriormente favorisce l’aumento di volume dei tessuti orbitali 4 Volume del tessuto orbitale aumentato e infiltrazione dei tessuti orbitali da parte dei T linfociti che reagiscono con i TSHr 5 Il risultato finale è la proptosi, l’aumento e la disfunzione dei mm extraoculari e la congestione periorbitale G.D.

Fattori predisponenti del Morbo di Basedow/Graves-2 Fattori ambientali Il maggior rischio della donne dipende dalla modulazione della risposta autoimmune da parte degli estrogeni Il ruolo degli eventi stressanti Fumo Il supplemento iodico nelle aree con carenza di iodio (fenomeno del Jod-Basedow) Litio (raramente) La terapia antiretrovirale nei pazienti con AIDS (> numero delle modificazioni dei T linfociti CD4+) Infezioni (non ci sono evidenze) G.D.

M. di Graves-Basedow Laboratorio TSH soppresso Ft4/FT3 elevate Ab-TPO aumentati Ab-Tg aumentati TRAb aumentati (a volte normali) Colesterolo totale ridotto SHBG aumentata G.D.

Fattori predisponenti del Morbo di Basedow-Graves La suscettibilità al Morbo di Basedow-Graves è determinata da vari fattori di tipo genetico, ambientale ed endogeno, che sono responsabili del manifestarsi dell’autoreattività dei linfociti T e B nei confronti del TSHr. I meccanismi coinvolti, peraltro, sono ancora indeterminati. G.D.

MORBO DI PLUMMER Adenoma tossico Ipertiroidismo non autoimmune Conseguente a noduli adenomatosi Autonomia funzionale Produzione di o.tiroidei Con l’asportazione chirurgica la sintomatologia regredisce G.D.

Quadro clinico e morfo-funzionale dell’adenoma tossico G.D.

GOZZO Ingrossamento del collo in seguito all’aumento di volume della tiroide Aumento di TSH con diminuita sintesi di o.tiroidei Gozzo “tossico”: ipertiroidismo Gozzo “non tossico”: normale o ridotta secrezione di o.tiroidei G.D.

Gozzo Multinodulare (MNG) MNG è un aumento del volume della ghiandola contenente numerosi noduli L’incidenza di patologia tiroidea multinodulare aumenta con l’età Nella MNG i noduli hanno dimensioni differenti La maggior parte delle MNG sono asintomatiche MNG può essere tossico o non tossico La MNG tossica occorre quando si sviluppano molteplici siti nodulari di autonomia funzionale iperfunzionanti; come risultato può insorgere un fenomeno di tireotossicosi La MNG tossica è più comune nell’anziano Multinodular Goiter (MNG). The thyroid gland becomes more nodular with age.1 MNG develops in an enlarged thyroid gland and is especially prevalent in populations in iodine-deficient areas.2 Thyroid enlargement may have progressed from a simple nontoxic goiter or have been associated with Hashimoto disease.3 MNG usually results from a low-grade, probably intermittent stimulus to the thyroid gland from iodine deficiency, goitrogens (foods that induce hypothyroidism and goiter in the diet such as cabbage, broccoli, cauliflower, and brussels sprouts),4 decreased thyroid hormone production, or an autoimmune disease, which causes multiplication and growth of small groups of thyroid cells.3 After Graves disease, toxic multinodular goiter (TMG) is the most common cause of hyperthyroidism5 and thyrotoxicosis in the elderly.6 TMG occurs most often in patients aged 50 or older and mainly in women, when the nodules in a nontoxic MNG become autonomous5 and function independent of TSH stimulation.7 It is very prevalent in geographic regions with iodine deficiency and rarely occurs in places where iodine intake is sufficient. Thyroid autonomy is most frequently found in TMGs.7 Patients are often asymptomatic or very mildly toxic, and have a goiter, and lab findings that indicate suppressed TSH with normal FT4 and T3 levels.5 References 1. Hurley DL, et al. Geriatrics. 1995;50:24-26,29-31. 2. Tonacchera M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:352-367. 3. Bayliss RIS, Tunbridge WMG. Thyroid Disease: the Facts. 3rd ed. Oxford, UK: Oxford University Press; 1998:121. 4. Stoewsand GS. Food Chem Toxicol. 1995;33:537-543. 5. Fisher JN. South Med J. 2002;95:493-505. 6. Vitti P, et al. J Endocrinol Invest. 2002;25(10 Suppl):16-18. 7. Krohn K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3336-3345. G.D.

Adenoma tossico e GMNT: Laboratorio TSH soppresso Ft4/FT3 normali o moderatamente elevate Ab-TPO negativi Ab-Tg negativi/positivi TRAb normali Colesterolo totale modestamente ridotto SHBG modestamente aumentata Tg aumentata G.D.

Ipertiroidismo da iodio Eccessivo supplemento di iodio per gozzo endemico Eccessiva somministrazione di iodio a pazienti con M. di Basedow eutiroidei, specialmente in quelli in remissione dopo un trattamento farmacologico con antitiroidei Eccessiva somministrazione di iodio in soggetti eutiroidei con precedente episodio di: tiroidite post-partum distiroidismo indotto da amiodarone Gozzo nodulare non tossico Nodulo autonomo Gozzo diffuso non tossico Somministrazione o assunzione di iodio in pazienti con patologia tiroidea latente, specie nelle aree di deficit iodico lieve-moderato Iodio per uso cosmetico, improprio, alternativo, ecc. G.D.

L’ipertiroidismo subclinico La combinazione di livelli soppressi di TSH (<0.1 mU/L) e normali di iodotironine FT4 ed FT3 definisce il quadro biochimico dell’ipertiroidismo subclinico La sintomatologia è assente o minima D.D. con altre condizioni non ipertiroidee G.D.

Effetto dell’ipertiroidismo subclinico sul cuore < frequenza cardiaca (studi Holter) < prevalenza ed incidenza di FA, soprattutto dopo i 60 anni Non c’è consenso sull’effetto sulla funzione ventricolare sn a riposo. Tutti gli studi hanno evidenziato un aumento della massa vn sn, con tendenza al rimodellamento concentrico. Condizione non classificabile ancora come IVS Riscontro di alterato rilassamento vn, ridotta performance all’esercizio, ecc.- L’effetto positivo indotto sulla performance diastolica è controbilanciato dall’effetto negativo dell’ ipertrofia miocardica sulla funzione diastolica stessa Significato prognostico dell’aumento della massa vn sinistra non chiaro (no studi epidemiologici) G.D.

Ipertiroidismo subclinico Osso e metabolismo minerale: BMD  osteocalcina sierica Altri organi e funzioni: < ore di sonno > enzimi epatici > CPK < qualità della vita (Short-Form score) (nervosismo, cardiopalmo, tremori, sudorazione). G.D.

Ipertiroidismo nell’anziano Ipertiroidismo APATICO No sintomi da iperattività Sintomi cardiopolmonari (tachicardia, FA, dispnea, edema),anoressia, perdita di peso, stipsi, disturbi dell’umore,ecc. G.D.

Ipertirodismo nell’anziano Valori normali TSH 0.1-0.3 Alcune persone anziane con bassi valori di T4 hanno valori inappropriatamente normali di TSH. La discrepanza riflette un più basso set-point della inibizione della secrezione di TSH mediata dall’ormone tiroideo, probabilmente dovuta all’incremento della conversione ipofisaria di T4 a T3. Spesso presente effetto di farmaci steroidi, b-bloccanti, antidepressivi,ecc. G.D.

Ipertirodismo subclinico La disponibilità del metodo di dosaggio immunometrico del TSH sensibile ha consentito l’identificazione di valori ridotti di TSH (<0,5 mU/L) con frazioni tiroidee normali. Prevalenza: 0.7-12.4 % (variabilità dipende dalla definizione di bassi valori di TSH Progressione all’ipertirodismo infrequente (4% dei soggetti) Transitorio – permanente G.D.

Ipertirodismo subclinico Esogeno: - pt che assumono tiroxina (terapia soppressiva del gozzo, follow up k tiroideo) - interferenze (iodio) Endogeno: - adenoma pretossico, gozzo multinodulare pretossico - Tiroidite autoimmune - Iperemesi gravidica - Terapia con tireostatici in corso di Basedow G.D.

hCG e TSH hCG possiede attività tireostimolante Coltura cellulare di tireociti umani: 1 mcU di HCG equivale a 0.0013 mcU di TSH Alfa subunità beta TSH HCG Alfa subunità beta G.D.

IPERTIROIDISMO SUB-CLINICO Cuore: >frequenza, >frequenza di b. atriali prematuri Possibile induzione di tachicardia nodale atrioventricolare da rientro >contrattilità cardiaca Ipertrofia vn sn e settale (proporzionale alla durata dell’ipertiroidismo subclinico) Disfunzione diastolica Peggioramento dell’angina o dell’insufficienza cardiaca congestizia Ridotta tolleranza all’esercizio G.D.

Ipertiroidismo subclinico- diagnosi differenziale Tumori ipofisari o ipotalamici (bassi valori di TSH si associano a ipotiroidismo) Malattie non tiroidee (pz in terapia intensiva o che assumono corticosteroidi di sintesi) Terapia con tireostatici per ipertiroidismo clinico Errore di laboratorio G.D.

TIROIDITI Processo flogistico della tiroide Eziologia infettiva Acuto Cronico Eziologia infettiva Sintomatologia tireotossica Risoluzione spontanea della patologia G.D.

TIROIDITE DI De Quervain Processo infiammatorio della tiroide Inizio brusco Decorso subacuto In concomitanza di infezioni virali Parotite, virus Coxsackie, Adenovirus Colpisce le donne di media età Modesto ipotiroidismo Dolori al collo Istologia reazione flogistica granulomatosa, necrosi del parenchima, distruzione dei follicoli e rilascio del colloide, richiamo dei macrofagi e trasformazione in cellule giganti G.D.

TIROIDITE di Hashimoto Malattia autoimmune Colpisce preferenzialmente le donne Decorso ingravescente Ipotiroidismo conclamato con episodi acuti brevi di ipertiroidismo Atrofia del parenchima ghiandolare o necrosi Citotossicità anticorpo mediata (complemento) e cellulomediata Infiltrazione linfocitaria Autoanticorpi Anti-tireoglobulina, anti-antigeni microsomiali G.D.

Sindrome di Schmidt La tiroidite di Hashimoto si associa ad altre manifestazioni autoimmuni: Anemia perniciosa, insufficienza surrenalica, ipoparatiroidismo, diabete mellito, miastenia grave Infezioni opportunistiche da Candida Albicans G.D.

TIROIDITE DI Riedel Variante della Tiroidite di Hashimoto Estesa reazione fibrotica del parenchima, della capsula e dei tessuti vicini G.D.

Malattia Nodulare Tiroidea I noduli tiroidei sono comuni nella popolazione generale I noduli tiroidei palpabili sono presenti nel 5% della popolazione, soprattutto donne La maggior parte dei noduli tiroidei è benigna Meno del 10% è maligno Soltanto l’ 8% - 10% dei pazienti con patologia nodulare tiroidea sviluppa patologia tumorale tiroidea Thyroid Nodular Disease. Thyroid nodules are the most common endocrine disorder.1,2 Although thyroid nodules commonly occur and their presence raises questions about malignancy, fewer than 5% are found to be malignant3 and only 8%-10% of patients with thyroid nodules have thyroid cancer.2 The prevalence of thyroid nodules is about 4%-7% in iodine-sufficient areas and much higher in iodine-deficient countries.2,4 Thyroid nodular disease is very common in the US, with palpable nodules occurring in approximately 5% of adults, especially women.5 The frequency of thyroid nodular disease increases throughout adult life.2 Nodules can be detected in an otherwise normal gland, but are especially prevalent in iodine-deficient areas in the form of multiple nodules in an enlarged thyroid gland (multinodular goiter).1 Toxic uninodular or multinodular goiter accounts for 10% to 40% of cases of hyperthyroidism and is more common in older patients.2 Thyroid nodules can be divided into 2 types: "hot" or autonomously functioning thyroid nodules (AFTN), and nonfunctioning or "cold" thyroid nodules (CTN).6 AFTN are characterized by nonautoimmune hyperthyroidism and nodular proliferation. CTN are without function and are less differentiated.6 A defect in the expression or structure of the NIS gene is thought to cause impaired iodide trapping in nonfunctioning CTN.1 References Tonacchera M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:352-357. 2. Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, NY: McGraw Hill;1996:1396. 3. Bennedbaek FN, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2493-2498. 4. Tonacchera M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:4155-4158. 5. Singer PA. Otolaryngol Clin North Am. 1996; 29:577-591. 6. Eszlinger M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4834-4842 G.D.

I TUMORI DELLA TIROIDE Tumori benigni Tumori maligni ADENOMI Connettivali Teratomi Tumori maligni Carcinomi (cellule follicolari e parafollicolari) Adenocarcinomi Adenoma metastatizzante (epiteliale) G.D.

Carcinoma Tiroideo Incidenza I tumori tiroidei sono relativamente poco frequenti se confrontati con la patologia benigna tiroidea I tumori tiroidei sono responsabili soltanto del 0.74% della patologia negli uomini e del 2.3 % nelle donne L’incidenza annuale di patologia è aumentata di quasi il 50% dal 1973 Carcinoma Tiroideo (percentuale di casi) Papillare (80%) Follicolare (circa il 10%) Midollare (5%-10%) Carcinoma anaplastico (1%-2%) Linfoma tiroideo anaplastico (raro) Metastasi di altri tumori primari (rari) Thyroid Carcinoma. The annual rate of thyroid cancer in the United States has risen nearly 50% since 1973, striking approximately 18 000 people.1 Thyroid cancers account for about 90% of newly diagnosed endocrine malignancies and cause about 1200 deaths each year.1,2 Thyroid carcinoma is 3 times more common in women than in men.3 Thyroid cancer mortality rates fell significantly (20%) in the US between 1973 and 1996, most likely because of early diagnosis and effective treatment of the common forms of thyroid cancer.1 The decline in mortality was seen only in women, possibly because they undergo routine medical examinations more frequently than men.1 Thyroid cancers comprise 4 carcinoma and 2 miscellaneous types (percentage of thyroid neoplasms in the US): papillary (80%), follicular (about 10%), medullary (5%-10%), and anaplastic carcinomas (1%- 2%); plus primary thyroid lymphoma and sarcoma (rare).3 Anaplastic thyroid carcinomas are invasive and almost always fatal.2 Papillary and follicular thyroid cancers are referred to as differentiated thyroid cancer (DTC), which is usually curable when discovered at an early stage.1 DTC comprises 90% of thyroid cancers and 70% of thyroid cancer deaths.1 A known cause of thyroid carcinoma is low-dose radiation exposure.4 The risk is increased in women, who have a 40% higher rate of radiation-induced thyroid cancer than men, and if radiation exposure occurs before15 years of age.4 Ninety percent of radiation-induced thyroid cancers are papillary thyroid carcinoma; the remaining 9%-10% are follicular carcinomas. Anaplastic or medullary carcinomas are rare.4 References 1. Mazzaferri E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1447-1463. 2. Heaney AT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5025-5032. 3. Sharma PK, Johns MM. Thyroid cancer. [eMedicine Specialties Web site]. September 14, 2001. Available at http://www.emedicine.com/ent/topic646.htm. Accessed July 2, 2003. 4. Yeung S-CJ. Endocr Rev. 1998;19:144-172. G.D.

Associazione tra Gozzo, Noduli Tiroidei e Carcinoma Fattori di rischio associati a carcinoma nella patologia nodulare tiroidea: Noduli tiroidei solitari in pazienti con età > di 60 o < di 30 Terapia radiante del collo o della faccia durante l’infanzia o l’adolescenza Sintomatologia di dolore o pressione (specialmente cambiamenti nella voce) I noduli solitari hanno una tendenza all’aumento del rischio di patologia carcinomatosa se confrontati con i noduli presenti in associazione al gozzo multinodulare Association Between Goiters, Thyroid Nodules, and Thyroid Carcinoma. Thyroid carcinoma is often preceded by other thyroid abnormalities, including endemic and sporadic goiter, benign thyroid nodules, lymphocytic thyroiditis, and Graves disease.1 Data remain inconclusive regarding whether patients with these conditions should be considered at greater risk for developing thyroid carcinoma.1 Cumulative data suggest that a history of goiter or benign thyroid nodules is a thyroid carcinoma risk factor.1 Pain or tenderness in a nodule not caused by thyroiditis increases the chance of malignancy.1 Rapid enlargement of a lesion, especially in patients over 65 years of age, may indicate a malignancy.1 Nodules that continue to enlarge while the patient is receiving thyroid hormone are more likely to be malignant, as is a nodule in a man, although benign and malignant lesions are more common in women.1 The peak age for developing papillary carcinoma is about 30 years, and for follicular cancer, 45 years.1 A thyroid nodule in a very old or very young patient is more likely to contain a carcinoma.1 In one study, clinical criteria (ie, solitary versus multiple nodules, nodule size) did not verify the risk of malignancy; however, solitary nodules presented a higher but not significantly increased risk of cancer when compared to nodules within multinodular goiters.2 References Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:881,898. Papini E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1941-1946. G.D.