Reazioni Avverse da Farmaci Farmacovigilanza

Reazioni avverse da farmaci Definizioni

REAZIONE AVVERSA DA FARMACO “Risposta ad un farmaco che sia dannosa e non intenzionale e che si verifichi alle dosi normalmente utilizzate nell’uomo per profilassi, diagnosi o terapia” Organizzazione Mondiale della Sanità

REAZIONE AVVERSA DA FARMACO “Risposta dannosa o spiacevole di una certa entità, dovuta all’uso di un medicinale, che rappresenta un rischio per ulteriori somministrazioni, che richiede prevenzione o trattamento specifico o modificazioni del dosaggio o sospensione del prodotto stesso” Edwards and Aronson, 2000

Reazione avversa grave Una reazione avversa è grave quando: è ad esito fatale minaccia la sopravvivenza determina una invalidità, incapacità persistente o significativa provoca o prolunga il ricovero in ospedale determina una anomalia congenita o un difetto alla nascita

Reazione avversa inattesa Una reazione avversa, la cui natura o intensita’ non corrispondono a quanto riportato nella scheda tecnica o nell’autorizzazione rilasciata per la commercializzazione o che sia inaspettata in base alle caratteristiche del farmaco.

Evento avverso Qualsiasi evenienza medica non voluta che può comparire durante un trattamento con un farmaco, ma che non necessariamente abbia una relazione di causalità con il trattamento stesso.

Effetto collaterale Qualsiasi effetto non intenzionale di un farmaco che si verifichi alle dosi normalmente impiegate e che sia connesso alle proprietà del farmaco (ad es. secchezza delle fauci da anticolinergici o gastrite da FANS)

Incidenza delle reazioni avverse Molto frequente > 1/10 esposti (10%) Frequente tra 1/10 e 1/100 (1-10%) Occasionale tra 1/100 e 1/1000 (0.1-1%) Rara tra 1/1000 e 1/10.000 (0.01-0.1%) Molto rara < 1/10.000 (0.01%)

Incidenza di reazioni avverse in relazione al numero di farmaci assunti N° di farmaci assunti >5 6-10 11-15 16-20 >21 % reazioni avverse 4.2 7.4 24.2 40.0 45.0

Incidenza di reazioni avverse in relazione all’età dei pazienti Fascia d’età 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 % reazioni avverse 3.0 5.7 7.5 8.1 10.7 21.3 18.6

Reazioni avverse da farmaci Classificazione

Classificazione delle reazioni avverse da farmaci Definizione Caratteristiche Esempi Tipo A Effetti indesiderati correlati all’azione farmacologica nota di un farmaco Prevedibili Dose-dipendenti Alta frequenza Bassa mortalità Crisi ipoglicemiche da insulina Reazioni emorragiche da anticoagulanti Sedazione da benzodiazepine Tipo B Effetti indesiderati non correlati all’azione farmacologica nota di un farmaco Non prevedibili Non dose-dipendenti Bassa frequenza Alta mortalità Agranulocitosi da clozapina Sindrome maligna da neurolettici Sindrome di Stevens-Johnson da lamotrigina Rawlins and Thomson, 1977

Classificazione delle reazioni avverse da farmaci (Lancet 2000, 356:1255-9) Tipo di reazione Caratteristiche Esempi A (Augmented) Correlate alla dose, comuni, prevedibili, bassa mortalità, collegate ad un’azione farmacologica Sedazione da benzodiazepine Effetti anticolinergici da triciclici Convulsioni da clozapina B (Bizarre) Non correlate alla dose, non comuni, imprevedibili, alta mortalità, non collegate ad un’azione farmacologica Agranulocitosi da clozapina Sindrome maligna da neurolettici C (Chronic) Non comuni, correlate alla dose cumulativa Aumento di peso da antipsicotici Iperplasia gengivale da fenitoina D (Delayed) Ritardate, non comuni, generalmente collegate alla dose, si manifestano a volte alla sospensione Discinesie tardive da neurolettici E (End of use) Non comuni, si manifestano subito dopo la sospensione Insonnia rebound da sospensione di benzodiazepine F (Failure) Inaspettato insuccesso terapeutico, comuni, correlate alla dose, spesso causate da interazioni Antidepressivi triciclici ed induttori enzimatici

Reazioni avverse da farmaci Meccanismi patogenetici e fattori di rischio

Fattori di rischio alle reazioni avverse Farmaco - posologia - via e modalità di somministrazione - indice terapeutico - formulazione Paziente - variabilità farmacocinetica e farmacodinamica a) fattori genetici b) fattori fisiologici (età, sesso, gravidanza) c) fattori patologici (affezioni epatiche, renali, ecc.) d) fattori ambientali (farmaci, alcool, fumo, dieta)

Fattori che influenzano la risposta ai farmaci Genetici enzimi metabolizzanti trasportatori recettori Fisiologici età sesso FARMACOCINETICA FARMACODINAMICA Risposta Patologici malattie epatiche malattie renali Ambientali terapie concomitanti dieta fumo alcool

Reazioni avverse di tipo A Fattori genetici

Controllo genetico della risposta ai farmaci Target farmacogenetici Geni che codificano per gli enzimi del metabolismo Geni che codificano per i trasportatori Geni che codificano per i recettori

Controllo genetico del metabolismo dei farmaci Enzima Frequenza (%) Farmaci Conseguenza CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 Diidropirimidina deidrogenasi Pseudocolinesterasi N-acetiltransferasi Tiopurina metiltransferasi UGT1A1 0.2-1 2-3 3-10 0-1 0-0.5 40-50 0-3 10-15 Warfarina Fenitoina Diazepam Triciclici Beta-bloccanti Antiaritmici Fluorouracile Succinilcolina Sulfonamide Procainamide Mercaptopurina Irinotecano Emorragia Sintomi cerebellari Sedazione eccessiva Cardiotossicità Beta-blocco prolungato Aritmie Neuro- e mielotossicità Apnea prolungata Lupus farmaco-indotto Mielotossicità Diarrea

Reazioni avverse di tipo A Fattori fisiopatologici

Cloramfenicolo: tossicità neonatale Sindrome del bambino grigio Sintomatologia - vomito, respiro rapido e irregolare, colorazione cinerea, ipotermia Meccanismi patogenetici - ridotta coniugazione con acido glucuronico per immaturità enzimatica nelle prime 3-4 settimane - ridotta escrezione renale del farmaco non coniugato

Reazioni avverse di tipo A Fattori ambientali

Le interazioni sono la causa più frequente di reazioni avverse Interazioni farmaco-farmaco Interazioni farmaco-cibo Interazioni farmaco-erba medicinale (fitofarmaco)

Reazioni avverse di tipo B - Allergiche o immuno-mediate - Idiosincrasiche o genetiche

Differenze fra reazioni allergiche ed idiosincrasiche Reazioni idiosincrasiche Richiedono sensibilizzazione, cioè un primo contatto con il farmaco o con farmaci strutturalmente simili (sensibilità crociata) Le manifestazioni allergiche sono uniformi indipendentemente dalla struttura chimica del farmaco Sono in genere dose-indipendenti Sono espressione di una caratteristica genetica individuale e non richiedono sensibilizzazione Le manifestazioni idiosincrasiche sono diverse da farmaco a farmaco E’ presente la relazione dose-effetto

Esempi di reazioni avverse a farmaci su base allergica Cute Orticaria Rush maculopapulare Eritema nodoso Eczema Eruzione lichenoide Vasculite Sindrome di Stevens-Johnson Necrolisi epidermica tossica Sangue Trombocitopenia Agranulocitosi Anemia emolitica Anemia aplastica Fegato Epatite colestatica Epatite epatocellulare Rene Nefrite interstiziale Glomerulonefrite Polmone Polmonite (eosinofila, alveolare, interstiziale) Sistemiche Anafilassi Vasculiti Malattia da siero Lupus eritematoso sistemico

Reazioni immunologiche di tipo I o anafilattiche

Reazioni immunologiche di tipo II o citotossiche

Reazioni immunologiche di tipo III o da immunocomplessi

Reazioni immunologiche di tipo IV o cellulo-mediate o ritardate

Reazioni idiosincrasiche Alterazione genetica Farmaci coinvolti Reazione avversa Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi Deficit di metaemoglobina reduttasi Alterazioni del canale del Ca++ nelle fibre muscolari Deficit di uroporfirinogeno- sintetasi Antimalarici, sulfamidici, cloramfenicolo Prilocaina, lidocaina Alotano, protossido d’azoto Barbiturici, sulfamidici, contraccettivi orali Crisi emolitiche Cianosi da metaemoglobina Ipertermia maligna Porfiria acuta

Definizione ed obiettivi Farmacovigilanza Definizione ed obiettivi

Farmacovigilanza “insieme di attività mirate allo studio sistematico dei rischi e dei benefici derivanti dall’uso dei farmaci” “insieme di attività tendenti a valutare il rischio di effetti indesiderati potenzialmente associati ad un trattamento farmacologico”

Obiettivi della farmacovigilanza Identificazione delle reazioni avverse precedentemente non riconosciute e stima della loro incidenza Quantificazione delle reazioni avverse gravi, ma note, e di quelle meno gravi ma sufficientemente fastidiose da limitare l’utilizzo di un farmaco efficace Identificazione dei fattori di rischio delle reazioni avverse Stabilire profili comparativi di reazioni avverse tra farmaci della stessa classe terapeutica Identificazione delle interazioni tra farmaci

Farmacovigilanza Presupposti storici

“tutte le sostanze sono veleni e nessuna è innocua: la mancanza di effetti tossici, infatti, dipende sempre dalla dose” Paracelso (1493-1541)

Intervallo di tempo tra l’introduzione di un farmaco in commercio e la scoperta di importanti reazioni avverse Farmaco Anno di introduzione Reazione avversa Anno di scoperta Fenacetina Aspirina Fenitoina Cloramfenicolo Carbamazepina Acido valproico Clozapina 1887 1899 1938 1942 1962 1967 1972 Nefropatia Emorragia gastrica Osteomalacia Anemia aplastica Epatotossicità Agranulocitosi 1953 1943 1963 1977 1975

Presupposti storici Il caso talidomide Il caso practololo

Il caso talidomide 1953: sintesi della talidomide, un carbammato con proprietà sedative ed ipnotiche 1956-58: commercializzata in Germania Occidentale (Contergan) e Gran Bretagna (Distaval) 1959-61: segnalazione in Germania Occidentale di numerosi casi di focomelia, attribuiti ad un fattore limitato al territorio tedesco, ad es. una malattia virale 1961: lettera di McBride sul Lancet e ritiro dal commercio

Thalidomide and congenital abnormalities (McBride WG Thalidomide and congenital abnormalities (McBride WG. Lancet December 16, 1961) Sir, - Congenital abnormalities are present in approximately 1.5% of babies. In recent months I have observed that the incidence of multiple severe abnormalities in babies delivered of women who were given the drug thalidomide (“Distaval”) during pregnancy, as an antiemetic or as a sedative, to be almost 20%. These abnormalities are present in structures developed from mesenchyme – i.e., the bones and musculature of the gut. Body development seems to be affected in a very striking manner, resulting in polydactyly, syndactyly, and failure of development of long bones (abnormality short femora and radii). Have any of your readers seen similar abnormalities in babies delivered of women who have taken this drug during pregnancy?

la necessità di test affidabili sugli animali da esperimento la necessità di un comportamento responsabile dell’industria farmaceutica la necessità di sorvegliare i farmaci dopo la loro commercializzazione

Il caso practololo 1970: entra in commercio 1972: primi casi di dermatite 1974: cheratocongiuntivite in pazienti che avevano precedentemente sviluppato dermatite 1974: primi casi di peritonite sclerosante 1975: definizione della sindrome oculo-muco-cutanea 1976: ritiro dal commercio N.B. Nel corso della sperimentazione clinica pre-marketing era stata registrata, ma giudicata irrilevante, una maggiore incidenza (20%) di disturbi oculari nel gruppo trattato vs il gruppo controllo (6%)

Presupposti teorici e pratici Farmacovigilanza Presupposti teorici e pratici

Limiti delle sperimentazioni pre-marketing

N° pazienti richiesto per scoprire 1, 2, 3 casi di reazioni avverse (Legge del tre o Legge di Hanley)

Farmacovigilanza Metodologie

Principali metodologie utilizzate in farmacovigilanza Approccio descrittivo Segnalazione spontanea (non sistematica ed organizzata) Case report Approccio analitico Studi sperimentali: studi o trials clinici randomizzati (RCT) Studi osservazionali: studi di coorte, studi caso-controllo Ulteriori metodologie Prescription Event Monitoring Record-Linkage Metanalisi

Approccio descrittivo Segnalazione spontanea

Segnalazione È la descrizione di un evento clinico non previsto e/o non desiderato che il segnalatore ritiene che possa essere collegato al(i) farmaco(i) che il paziente assume

Segnalazione spontanea Può essere considerata come un classico sistema di segnale ed il suo scopo principale è quello di fornire l’allarme di un possibile rischio il più presto possibile

Dopo la tragedia della talidomide la segnalazione spontanea da: NON SISTEMATICA Non organizzata Non sollecitata Non regolamentata SISTEMATICA Organizzata Sollecitata Regolamentata Inizio della segnalazione spontanea sistematica: USA 1961 UK 1963

Segnalazione spontanea Vantaggi È un sistema semplice, rapido ed economico Può riguardare tutti i farmaci in commercio Può coinvolgere tutti i pazienti Non interferisce con la pratica prescrittiva Fornisce allarme precoce su reazioni non note Limiti È difficile stabilire una relazione causale tra farmaco ed evento È difficile individuare reazioni ritardate Non fornisce direttamente dati di incidenza Determina una sottostima delle reazioni a causa della sottosegnalazione

Esempi di reazioni avverse individuate con la segnalazione spontanea Farmaco Estrogeni Alotano Metoclopramide Amiodarone Clozapina Cisapride Cerivastatina Reazione Tromboembolismo Ittero colestatico Discinesia tardiva Epatite Occlusione intestinale Cardiotossicità Rabdomiolisi

Attualmente 65 Nazioni hanno sistemi di segnalazione spontanea ed aderiscono al WHO International Drug Monitoring Programme La banca dati della segnalazione spontanea dell’OMS contiene circa 3 milioni di report

WHO INTERNATIONAL DRUG MONITORING PROGRAMME NAZIONI ED ANNO DI ADESIONE Sud Africa 1992 Spagna 1984 Svezia 1968 Svizzera 1991 Regno Unito 1968 Tailandia 1984 Tanzania 1993 Tunisia 1993 Turchia 1987 Ungheria 1990 USA 1968 Venezuela 1995 Argentina 1994 Australia 1968 Austria 1991 Belgio 1977 Bulgaria 1975 Canada 1968 Cile 1996 Corea 1992 Costarica 1991 Croazia 1992 Cuba 1994 Danimarca 1968 Filippine 1995 Finlandia 1974 Francia 1986 Germania 1968 Giappone 1972 Grecia 1990 Indonesia 1990 Irlanda 1968 Islanda 1990 Israele 1973 Italia 1975 Malesia 1990 Marocco 1992 Nuova Zelanda 1968 Norvegia 1971 Olanda 1968 Oman 1995 Polonia 1972 Portogallo 1993 Rep. Ceca 1992 Rep. Slovacca 1993 Romania 1976 Russia 1997 Singapore 1993

La segnalazione spontanea in Italia Normativa

Come mi devo comportare?

Decreto Legislativo n. 95 dell’ 8 aprile2003 Compiti dei medici e degli altri operatori sanitari: segnalare tutte le sospette reazioni avverse gravi o inattese di cui vengano a conoscenza nel corso della loro attività segnalare tutte le sospette reazioni avverse osservate (gravi, non gravi, attese, non attese) relative ai vaccini ed ai farmaci posti sotto monitoraggio intensivoed inclusi in elenchi pubblicati periodicamente dal Ministero della Salute trasmettere le segnalazioni di sospette reazioni avverse, tramite l’apposita scheda, tempestivamente, direttamente al responsabile di farmacovigilanza della ASL competente per territorio o, nel caso di cliniche o case di cura, tramite la Direzione Sanitaria

La scheda di segnalazione

Regione e Centri FV EMEA Flusso delle schede di segnalazione di sospette reazioni avverse nel sistema di farmacovigilanza Medici ed altri operatori sanitari Industria Farmaceutica tempestivamente Invio scheda cartacea Responsabili di FV delle Aziende Sanitarie Inserimento nel database ministeriale Informazione di ritorno Regione e Centri FV entro 7 giorni Agenzia Italiana del Farmaco Ufficio di Farmacovigilanza (Ministero della Salute) EMEA Entro 15 giorni per effetti gravi

Studi di coorte e studi caso-controllo Approccio analitico Studi di coorte e studi caso-controllo

STUDI CASO-CONTROLLO Esposizione al farmaco Reazione avversa STUDI DI COORTE

INCIDENZA DELl’EFFETTO Lo studio di coorte INCIDENZA DELl’EFFETTO 2002 2001 2000 1999 Gruppo A trattato con il farmaco Gruppo B controllo

Lo studio caso-controllo FREQUENZA DI ESPOSIZIONE AL FARMACO Gruppo A (casi) Gruppo B (controlli) 2003 2002 2001 Studio retrospettivo Passata esposizione al fattore di rischio 2000

Studi di coorte e studi caso-controllo Vantaggi Raccolta completa di tutti i dati clinici Stima dell’incidenza Stima del rischio assoluto e relativo Effetti rari e/o ritardati Stima del rischio relativo Rapidità esecutiva Poco costosi Limiti Costosi Limitati ad un farmaco specifico Ridotta possibilità di scoprire reazioni ritardate (se prospettici) Efficacia condizionata dalla durata dell’osservazione e dalla numerosità del campione No stima di incidenza Limitati ad una patologia specifica Competenza specialistica per possibili fattori di confondimento Necessità di accedere a dati affidabili

Farmaco Valore terapeutico Verifica dell’efficacia e della tollerabilità Rilevazione ed identificazione delle reazioni avverse - Completamento del profilo di efficacia - Individuazione di nuove indicazioni - Scoperta di nuove interazioni farmacologiche Valutazione dell’impatto sociale Studio dei benefici, dei rischi e dei costi sociali Valore terapeutico