Il Nodulo Tiroideo dalla Diagnosi ... alla Terapia Dott.ssa Annarita Gregnuoli Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio

Definizione di nodulo tiroideo Alterazione della ghiandola tiroidea caratterizzata da un eccessivo accrescimento e trasformazione strutturale e funzionale di una o più aree, nell’ambito di un tessuto tiroideo normale In assenza di disfunzione tiroidea, ATD, tiroiditi e neoplasie, tale ingrandimento viene descritto come “Gozzo nodulare semplice o multiplo”

Classificazione anatomo patologica Pseudonoduli Tiroidite di Hashimoto Tiroiditi subacute Noduli benigni Nodulo colloideo Nodulo iperplastico Gozzo multinodulare Cisti semplice o emorragica Adenoma Follicolare Noduli maligni Ca. papillifero Ca. follicolare Ca. cellule di Hurthle Ca. midollare Ca. anaplastico Linfoma tiroideo Lesioni metastatiche

Epidemiologia La prevalenza dei noduli obiettivamente palpabili è del 3-5%, mentre quelli rilevabili ecograficamente raggiunge il 20-76% nella popolazione generale. L’incidenza annuale dei noduli tiroidei è stimata attorno allo 0,1%.

Fattori di rischio Età avanzata Sesso femminile Deficit di iodio Pregressa esposizione alle radiazioni Familiarietà

Importanza Clinica dei Noduli Escludere una lesione maligna che è presente nel 5% dei noduli a prescindere dalla loro dimensione Sintomi compressivi locali Noduli iperfunzionanti

Problema clinico La patologia nodulare è molto diffusa (>50% al rilievo ecografico) I tumori sono presenti in circa il 5% di tutti i noduli La sfida diagnostica è trovare il raro nodulo maligno fra il grande numero di tutti i noduli

Sospetto clinico SOSPETTO ELEVATO Storia di midollare o MEN Rapido accrescimento Consistenza aumentata Aderenza alle strutture limitrofe Linfoadenopatie Metastasi a distanza Paralisi corde vocali SOSP. MODERATO Età <20 o >70 anni Sesso maschile Irradiazione del collo Diametro > 4 cm Sintomi compressivi Hegedus, NEJM 2004

Diagnosi - sintomatologia La maggior parte dei noduli tiroidei sono asintomatici e vengono rilevati casualmente durante l’esame obiettivo o esami strumentali eseguiti per altre patologie.

Diagnosi – esame obiettivo L’esame obiettivo è finalizzato alla valutazione della tiroide e dei linfonodi cervicali adiacenti, per determinare: localizzazione, consistenza, dimensione del(i) nodulo (i); presenza di dolorabilità al collo; presenza di adenopatia cervicale.

Diagnosi – esami strumentali Ecografia – esame più adatto a: rilevare la presenza di noduli e definirne morfologia, dimensione, struttura; fornire misure oggettive sul volume di tiroide; evidenziare, assieme al color doppler, elementi suggestivi di malignità e selezionare lesioni da sottoporre a biopsia.

Caratteri ecografici del nodulo tiroideo ECOSTRUTTURA (solida,cistica o anecogena,mista) ECOGENICITA’ (isoecogeno, ipo-iperecogeno) MARGINI CALCIFICAZIONI ALTRE CARATTERISTICHE (sbarramento acustico posteriore, rinforzo acustico posteriore) ECOPATTERN VASCOLARE

Caratteristiche ecografiche di malignità Microcalcificazioni; Margini irregolari o microlobulati Ipoecogenicità marcata; Diametro antero-posteriore>diametro trasverso (più alto che largo in scansione trasversa)

CARATTERISTICHE ECOGRAFICHE DEL NODULO MALIGNO Sensibilità (%) Specificità (%) Valore Predittivo Positivo (%) Valore Predittivo Negativo(%) Microcalcificazioni 26-59 86-95 24-71 42-94 Ipoecogenicità 27-87 43-94 11-68 74-94 Margini irregolari o assenza di alone 17-78 39-85 9-60 39-98 Nodulo solido 69-75 53-56 16-27 88-92 Vascolarizzazione intranodulare 54-74 79-81 24-42 86-97 Society of Radiologists in Ultrasound Consensus Statement Frates et al. Radiology 2005

Diagnosi – test di laboratorio Dosaggio del TSH – non permette di differenziare un nodulo benigno da uno maligno, ma riflette lo stato funzionale della ghiandola. Con un TSH fuori dalla norma, vanno determinati altri parametri. Se TSH aumentato – effettuare dosaggio FT4 e anticorpi anti-tireoperossidasi (TPOAb) per indirizzarsi verso una diagnosi di ipotiroidismo Se TSH ridotto – effettuare dosaggi di FT4, FT3 e anticorpi anti recettore del TSH (TRAb)

Diagnosi – test di laboratorio Calcitonina E’ obbligatoria nei pazienti con storia famigliare o sospetto clinico di carcinoma midollare della tiroide o MEN 2 (grade B; 1) La misurazione della calcitonina basale (non stimolata) è utile nella valutazione iniziale del nodulo tiroideo (grade B; 2) E’ indicata prima della chirurgia tiroidea (grade B; 2)

Diagnosi differenziale Condizioni fisiologiche Sesso Età Attività fisica Farmaci Omeprazolo Cortisonici Beta-bloccanti Glucagone Pancreozimine Patologie non tiroidee Ipergastrinemia Ipercalcemia Insufficienza renale Tumori neuroendocrini Patologie tiroidee Carcinoma follicolare tiroide Carcinoma papillare tiroide Tiroidite cronica di Hashimoto

Valore (pg/ml) Rischio di CMT > 100 Estremamente elevato (100%) Tra 50 – 100 Moderato (25%) Tra 20 – 50 Basso (8,3%) < 8,5 (uomini) / 5 (donne) Normale

Diagnosi - Scintigrafia La scintigrafia tiroidea è l’unico esame in grado di rilevare la funzionalità di aree della tiroide e di definire la presenza di un nodulo autonomamente funzionante ed è da richiedersi SOLO in presenza di TSH ridotto o soppresso

Diagnosi - Scintigrafia In base all’uptake del tracciante, il nodulo viene definito: Ipercaptante o “caldo” – raramente sede di malignità Isocaptante o “tiepido” Ipocaptante o “freddo” – costituiscono la maggioranza dei noduli tiroidei. Comportano un rischio di malignità del 3-15%.

Quando eseguire la scintigrafia ? ATA, 2006 in caso di TSH ridotto ETA, 2006 In caso di TSH ridotto

Elastosonografia La compressione del tessuto esaminato con la sonda dell’ecografo produce una distorsione, maggiore nei tessuti duri e minore nei tessuti soffici, che può essere rilevata e quantificata attraverso una rielaborazione di dati effettuata dall’ecografo. L’elastografia evidenzia i noduli più duri rispetto al tessuto tiroideo circostante, per cui è in grado di individuare quelli maggiormente sospetti per malignità.

Elastosonografia CLASSIFICAZIONE  4 classi di durezza ES1 – nodulo omogeneamente verde (elasticità in tutta l’area esaminata) ES2 – nodulo prevalentemente verde (elasticità nella maggior parte dell’area esaminata) ES3 – nodulo prevalentemente blu (durezza nella maggior parte dell’area esaminata) ES4 – nodulo omogeneamente blu (noduli completamente anelastici)

Elastosonografia Noduli con un’ importante componente liquida o quelli completamente calcifici non sono valutabili dalla metodica elastografica. Tuttavia, salvo rare eccezioni, si può affermare che l’elastografia, associata all’esame ecografico della tiroide, è sicuramente uno strumento innovativo e molto utile nella diagnosi del tumore tiroideo.

Agoaspirato tiroideo Non necessita il digiuno Non esiste alcun rischio di disseminazione di eventuali cellule tumorali Effetti collaterali lievi (stati ipotensivi acuti, emorragia intranodulare, dolore in sede di puntura) E’ meglio sospendere qualche giorno prima aspirina o altri anticoagulanti

Agoaspirato tiroideo L’agoaspirato è raccomandato per i noduli di dimensioni superiori a 1 cm. L’agoaspirato è indicato anche per noduli <1 cm in caso di: storia di irradiazione al collo, famigliarità per carcinoma papillare, carcinoma midollare o MEN 2; caratteristiche ecografiche indicano crescita extracapsulare o presenza di linfonodi metastatici; caratteristiche ecografiche classificabili come sospette (grado C, BEL 4).

Problema della dimensione Il cancro non è meno frequente nei noduli < 10 mm È ingiustificato un cut-off di 10-15 mm per il rischio di cancro Alcuni microcarcinomi possono avere un comportamento aggressivo

Quale nodulo pungere Sono più importanti le caratteristiche ecografiche Importante il rischio clinico Fondamentale il follow-up ecografico del singolo nodulo

DIAGNOSI CITOLOGICA (I) Benigno: abbondante colloide con scarsi gruppi follicolari di cellule tipiche e nuclei nudi; Sospetto: colloide scarsa, cellularità moderata con scarsi quadri di atipie, tipico il quadro di “proliferazione follicolare”; Maligno: assenza di colloide, cellularità elevata e aspetti di malignità, tipico il papillare con inclusi e incisioni intranucleari; l’anaplastico presenta anarchia cellulare e frequenti mitosi; meno tipico il midollare;

Diagnosi citologica (II) Indeterminato: cellularità medio-alta con pattern microfollicolare e presenza di cellule di Hurthle, scarsa colloide, ma assenza di atipie cellulari (20% sono lesioni maligne; si consiglia escissione chirurgica) Inadeguato: campione costituito da meno di 6 gruppi di cellule follicolari composto ciascuno da meno di 10 cellule per gruppo (ripetere agoaspirato – 5% rimane inadeguato chirurgia

AACE AME ETA 2009 ATA 2006 BTA 2007 NCI 2008 1. Non diagnostico American Thyroid Association BTA 2007 British Thyroid Association NCI 2008 National Cancer Institute, USA 1. Non diagnostico Non diagnostico / Inadeguato Non diagnostico Campione non soddisfacente 2. Benigno Non neoplastico Benigno 3. Lesione follicolare Indeterminato Lesione follicolare Neoplasia follicolare 4. Sospetto Sospetto 5. Maligno Maligno

Metodi per ridurre i falsi negativi Eseguire l’agoaspirato sotto guida ecografica Aspirare noduli multipli Tenere sotto controllo i noduli benigni Considerare la ripetizione dell’agoaspirato sui noduli benigni Se sono presenti noduli multipli, eseguire FNA su quelli ecograficamente sospetti Nelle cisti, biopsiare le aree solide ed esaminare anche il liquido cistico Affidarsi ad un citopatologo esperto (grado D; 1)

Noduli benigni-Follow up I noduli benigni devono essere seguiti nel tempo Ripetere valutazione clinica ed ecografica con misurazione del TSH dopo 12-18 mesi Ripetere l’esame citologico in caso di aumento di volume superiore al 50% o in caso di comparsa di caratteri sospetti

Terapia Terapia medica (l-tiroxina) Trattamento chirurgico PEI (Percutaneous Ethanol Injection) Trattamento con Radioiodio LTA (Laser Thermal Ablation)

Terapia con Tiroxina dei Noduli tiroidei benigni La grande maggioranza dei noduli non richiede alcun trattamento La terapia con tiroxina di routine non è raccomandata (grade B; BEL 1) La terapia con tiroxina o la supplementazione può essere considerata nella pazienti giovani con noduli piccoli, in assenza di segni di autonomia funzionale (grade B; BEL 2)

Controindicazioni della l-tiroxina Donne in postmenopausa Età > 60 Osteoporosi o malattie sistemiche Malattie cardiovascolari Grandi gozzi nodulari o sintomi compressivi Sospette aree di autonomia funzionale

Indicazione chirurgica Sintomi compressivi Ipertiroidismo da nodulo o MNG tossico Aumento di volume del nodulo (in particolare durante terapia soppressiva) Citologia maligna o sospetta

PEI (Percutaneous Ethanol Injection) INDICAZIONE Noduli cistici Noduli complessi con maggiore componente fluida Recidiva dopo aspirazione Nodulo tossico <5 ml (elevate recidive) CONTROINDICATA Noduli solidi Nodulo tossico >5 ml G. multinodulare tossico

LTA (Laser Thermal Ablation) Una sottile fibra ottica viene inserita nel nodulo tiroideo attraverso un ago sottile Determina una necrosi termica del tessuto tiroideo Riduzione del 50% del volume tiroideo Indicata in pazienti ad alto rischio chirurgico Possibile danno delle strutture del collo, dolore cervicale

Radiofrequenza Circuito elettrico che surriscalda le molecole di acqua della lesione. La punta dell’ago è raffreddata, perciò, al contrario del laser, non provoca la carbonizzazione.

Trattamento Noduli non diagnostici La biopsia va ripetuta sotto guida ecografica. In caso di nodulo persistentemente non diagnostico: asportazione chirurgica

Trattamento noduli sospetti Lesioni follicolari – ablazione chirurgica (lobectomia con istmectomia o tiroidectomia totale) Noduli sospetti – Ablazione chirurgica

Trattamento noduli maligni L’approccio si differenzia in base al tipo di carcinoma: nel carcinoma differenziato della tiroide :ablazione chirurgica; nelle lesioni di natura metastatica : va ricercato il tumore primario; nei carcinomi anaplastici o nei linfomi : vanno eseguiti ulteriori approfondimenti diagnostici.

TSH + tiroxina libera Calcitonina? Anamnesi Esame obiettivo TSH + tiroxina libera Calcitonina? Ecografia tiroide con focus sulla stratificazione del rischio per malignità TSH normale TSH basso o gozzo multinodulare in regione con deficit di iodio Sospetto di malignità secondo criteri clinici o ecografici Diametro del nodulo < 1 cm senza anamnesi sospetta o referti ecografici sospetti Diametro del nodulo > o < 1 cm con anamnesi sospetta o referti ecografici sospetti Normofunzionante o freddo alla scintigrafia tiroidea No Si Biopsia FNA Chirurgia Sospetta lesione follicolare Positività per cellule maligne Follow up Benigno

Noduli e gravidanza Aumento delle dimensioni di noduli preesistenti Comparsa di nuovi noduli Inefficacia della l-tiroxina nella riduzione del volume o nella comparsa dei noduli Citologia maligna I e II trimestre chirurgia III trimestre Citologia maligna III trim chirurgia post- partum

Noduli tiroidei in eta’ pediatrica Noduli tiroidei possono comparire anche in età pediatrica, con una prevalenza stimata dell’1,8% e con una maggiore incidenza di noduli maligni rispetto alla popolazione adulta. Sono costituiti più spesso da carcinomi papilliferi con buona prognosi, ma con rischio di recidiva. Nei bambini, i noduli caldi sono a maggior rischio di malignità. La valutazione dei noduli nei bambini è analoga a quella negli adulti, mentre la terapia è più spesso chirurgica per la maggior prevalenza di noduli maligni caldi o freddi.

Conclusioni 1 I noduli tiroidei sono molto frequenti e il tumore è invece raro Il rischio di tumore è uguale sia nel nodulo solitario che nel gozzo multinodulare Storia familiare Storia ed esame clinico accurato

Conclusioni 2 Stratificazione ecografica dei noduli tiroidei (descrivere per quanto possibile tutti i noduli presenti) Follow-up ecografico dei noduli (visionare sempre le prime ecografie praticate dal paziente) No agoaspirato nei noduli < 10 mm senza caratteri sospetti Agoaspirato nei noduli >10 mm (in particolare noduli ipoecogeni, margini irregolari, microcalcificazioni, più alto che largo)

GRAZIE!!!