CASO CLINICO 2 IPERTENSIONE E DANNO D’ORGANO Realizzato con il contributo educazionale di

Dati salienti dell’anamnesi Iniziali del paziente: C.C. Sesso: femminile Età: anni 67 Professione: ex impiegata in pensione Madre vivente, di 88 anni, ipertesa con esiti di recente ictus cerebri Padre affetto da diabete mellito di tipo 2, deceduto a 78 anni per IMA Paziente In menopausa fisiologica, non ha mai fumato 8 anni fa riscontro di ipercolesterolemia (mai trattata farmacologicamente) 5 anni fa riscontro di ipertensione arteriosa (mai trattata in alcun modo). Da un anno valori sistolici spesso = 160 mmHg e diastolici spesso = 105 mmHg (la paziente non ha portato il proprio medico a conoscenza di questi valori) Da circa 6 mesi episodi di “cardiopalmo” (aritmico a detta della paziente) della durata di pochi secondi, che regrediscono da soli La paziente – che fino a quel momento era seguita da altri, di cui la stessa non è contenta – viene nel nostro ambulatorio per un ennesimo episodio di cardiopalmo, della durata però questa volta superiore al minuto, che la ha spaventata. Dati salienti dell’anamnesi

Presentazione del caso clinico e storia clinica Esame obiettivo (dati salienti) Buone condizioni generali Altezza: cm 168; Peso: Kg 75; BMI: 26.6; circonferenza della vita: 83 cm Attività cardiaca regolare a frequenza media, toni validi, assenza di soffi patologici e/o di toni aggiunti Non stasi polmonare, non edemi periferici Pressione arteriosa (posizione assisa): 168/102 mmHg (media di tre misurazioni)

Esami ematochimici * Glicemia: 91 mg/dL Colesterolemia totale: 238 mg/dL Colesterolemia HDL: 36 mg/dL Trigliceridemia: 140 mg/dL Emocromo, indici aspecifici di flogosi, di funzionalità epatica e renale: nei limiti della norma Funzione tiroidea: nella norma Esame delle urine: nella norma * Non prescritti da noi, ma recentemente eseguiti dalla paziente di propria volontà e portati alla nostra attenzione

Esami strumentali * Elettrocardiogramma (sintesi del referto) “Ritmo sinusale con FC 75/min. …..Deviazione assiale sinistra del QRS…” Rx torace (sintesi del referto) “…. Ombra cardiaca con salienza del III arco inferiore di sinistra….” * Non prescritti da noi, ma recentemente eseguiti dalla paziente di propria volontà e portati alla nostra attenzione

Quesito 1 In base ai dati anamnestici disponibili ed agli accertamenti eseguiti, la Signora C.C. che tipo di rischio cardiovascolare manifesta ? Basso Moderato Elevato Molto elevato

Moderato Elevato Quesito 1 In base ai dati anamnestici disponibili ed agli accertamenti eseguiti, la Signora C.C. che tipo di rischio cardiovascolare manifesta ? Basso Moderato Elevato Molto elevato

Linee Guida ESH-ESC 2007 Fattori che influenzano la prognosi nel paziente iperteso (e, quindi, nella Signora C.C., 67enne ipertesa e dislipidemica) Fattori di rischio cardiovascolare per la stratificazione Patologie CV o renali accertate Danno d’organo sub-clinico Diabete Mellito Ipertrofia ventricolare sinistra ECG (Sokolow-Lyon>38 mm; Cornell>2440mm*ms - ECO (MVSI U 125 e D 110 g/m2) Ispessimento Intima-Media carotideo 0,9 mm o placca PWV carotideo-femorale>12 m/s Indice gamba/braccio<0,9 Ipercreatininemia lieve (U 1,3-1,5 mg/dL o D 1,2-1,4 mg/dL) Filtrato glomerulare ridotto (<60 ml/min) o clearance della creatinina (<60 ml/min) Microalbuminuria (30-300 mg/24 ore; albumina/creatinina U 22 e D 31 Cerebrovascolari Ictus, TIA, emorragia cerebrale Cardiache IMA, angina, rivascolarizzazione coronarica, scompenso Renali Nefropatia diabetica, insufficienza renale (SCr U>1,5 mg/dl D>1,4 mg/dl, protenuria (>300 mg/24 ore) Vasculopatia periferica Retinopatia ipertensiva avanzata: emorragie o essudati, papilledema PAS/PAD - PP (nell’anziano) Uomo >55 anni Donna >65 anni Fumo Colesterolo totale >190 mg/dL o C-LDL >115 mg/dL o C-HDL U < 40 o D <46 mg/dL; TG>150 mg/dl FPG 102-125 mg/dl Anormale OGTT Familiarità per MCV precoci Obesità addominale (U 102 e D 88 cm) Glucosio plasmatico a digiuno (≥126 mg/dL) Glucosio plasmatico postprandiale (>198 mg/dL) I pochi dati in nostro possesso ci permettono, al momento, di classificare il rischio cardiovascolare globale della Sig.ra C.C. come moderato. Questa valutazione, tuttavia, dovrà essere supportata da altre indagini. In accordo con quanto indicato dalle linee guida della European Society of Hypertension/European Society of Cardiology, esistono molteplici fattori che, influenzando il rischio cardiovascolare globale del paziente, sono a loro volta responsabili della prognosi. A tale riguardo, si può osservare come accanto ai fattori di rischio tradizionali (demografici, antropometrici, familiarità per malattie cardiovascolari in giovane età, livello di pressione arteriosa, abitudine al fumo, profilo lipidico e glucidico) ve ne siano altri che richiedono maggiori approfondimenti diagnostici in grado di svelare eventuali condizioni di danno d’organo e/o concomitanza di malattia cardiovascolare o renale accertata. Nota: la presenza contemporanea da 3 a 5 fattori di rischio compresi tra obesità addominale, alterata glicemia a digiuno, PA≥130/85 mHg, basso HDL-colesterolo e ipertrigliceridemia indica la presenza di sindrome metabolica 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension J Hypertens 2007;25:1105–1187 8 8

IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE PRESSIONE ARTERIOSA (mmHg) …..e della Signora C.C. (ipertensione di grado 2 con elevazione della colesterolemia ed un’età > 65 anni) PRESSIONE ARTERIOSA (mmHg) Normale Normale elevata Grado 1 IA Grado 2 IA Grado 3 IA Altri FR OD o Malattia PAS 120-139 o PAD 80-84 PAS 130-139 o PAD 85-89 PAS 140-159 o PAD 90-99 PAS 160-179 o PAD 100-109 PAS ≥180 o PAD ≥110 Nessun altro FR Rischio Medio Rischio Medio Basso rischio aggiuntivo Moderato rischio aggiuntivo Elevato rischio aggiuntivo 1-2 FR Basso rischio aggiuntivo Basso rischio aggiuntivo Moderato rischio aggiuntivo Moderato rischio aggiuntivo Rischio aggiuntivo molto elevato >3 FR, Sindrome metabolica, OD o DM Moderato rischio aggiuntivo Elevato rischio aggiuntivo Elevato rischio aggiuntivo Elevato rischio aggiuntivo Rischio aggiuntivo molto elevato In accordo con quanto indicato dalle linee guida della European Society of Hypertension/European Society of Cardiology, la valutazione del rischio cardiovascolare globale del paziente iperteso dovrà vertere non solo sulla semplice rilevazione dei valori tensivi, bensi sulla complessità individuale del rischio [comprendente la presenza di altri fattori di rischio, la presenza di diabete mellito (DM), di sindrome metabolica e/o di danno d’organo subclinico (OD), oltre, naturalmente, alla eventuale espressione concomitante di malattia cardiovascolare o renale]. CHD = malattia coronarica su base aterosclerotica, FR = fattore di rischio cardiovascolare, IA = Ipertensione arteriosa, PAS = Pressione arteriosa sistolica, PAD = Pressione arteriosa diastolica. NCEP-ATP III = National Cholesterol and Education Program – Adult Treatment Panel III. Presenza di malattia cardiovascolare o renale Rischio aggiuntivo molto elevato Rischio aggiuntivo molto elevato Rischio aggiuntivo molto elevato Rischio aggiuntivo molto elevato Rischio aggiuntivo molto elevato 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension J Hypertens 2007;25:1105–1187 9

* Formula di Friedewald: LDL-C = TC – (VLDL-C* + HDL-C) Diagnosi in itinere Il quadro clinico complessivo, in atto, permette di diagnosticare: Ipertensione arteriosa (di grado 2) Dislipidemia (Ipercolesterolemia totale, con LDL = 174 mg/dL - come facilmente calcolabile con la formula di Friedewald, essendo la trigliceridemia < 400 mg/dL – e riduzione della HDL colesterolemia) * Sovrappeso Diversi, recenti episodi di cardiopalmo in paziente con un ECG alterato (deviazione a sinistra del QRS) e, infine, con salienza del III arco inferiore di sinistra nella radiografia del torace * Formula di Friedewald: LDL-C = TC – (VLDL-C* + HDL-C) Pro:Facile esecuzione (essendo note colesterolemia totale HDL-colesterolemia e trigliceridemia) Contro: non attendibile per valori di trigliceridemia > 400 mg/dl (spesso dubbia tra 200 e 400) *VLDL = Trigliceridi / 5

Gli accertamenti che la Sig.ra C.C. ci mostra non sono sufficienti. Quesito 2A Gli accertamenti che la Sig.ra C.C. ci mostra non sono sufficienti. A quali altri esami – tra i tre sottostanti – è secondo Voi opportuno sottoporla ? Ecocardiogramma Ecodoppler TSA ECG Holter

Gli accertamenti che la Sig.ra C.C. ci mostra non sono sufficienti. Quesito 2A Gli accertamenti che la Sig.ra C.C. ci mostra non sono sufficienti. A quali altri esami – tra i tre sottostanti – è secondo Voi opportuno sottoporla ? Ecocardiogramma Ecodoppler TSA ECG Holter

Linee Guida ESH-ESC 2007 Fattori che influenzano la prognosi nel paziente iperteso (e, quindi, nella Signora C.C., 67enne ipertesa e dislipidemica) Fattori di rischio cardiovascolare per la stratificazione Patologie CV o renali accertate Danno d’organo sub-clinico Diabete Mellito Ipertrofia ventricolare sinistra all’ECG (Sokolow-Lyon>38 mm; Cornell >2440mm*ms ) o ECO (MVSI U 125 e D 110 g/m2) Ispessimento Intima-Media carotideo 0,9 mm o placca PWV carotideo-femorale>12 m/s Indice gamba/braccio<0,9 Ipercreatininemia lieve (U 1,3-1,5 mg/dL o D 1,2-1,4 mg/dL) Filtrato glomerulare ridotto (<60 ml/min) o clearance della creatinina (<60 ml/min) Microalbuminuria (30-300 mg/24 ore; albumina/creatinina U 22 e D 31 Cerebrovascolari Ictus, TIA, emorragia cerebrale Cardiache IMA, angina, rivascolarizzazione coronarica, scompenso Renali Nefropatia diabetica, insufficienza renale (SCr U>1,5 mg/dl D>1,4 mg/dl, protenuria (>300 mg/24 ore) Vasculopatia periferica Retinopatia ipertensiva avanzata: emorragie o essudati, papilledema PAS/PAD - PP (nell’anziano) Uomo >55 anni Donna >65 anni Fumo Colesterolo totale >190 mg/dL o C-LDL >115 mg/dL o C-HDL U < 40 o D <46 mg/dL; TG>150 mg/dl FPG 102-125 mg/dl Anormale OGTT Familiarità per MCV precoci Obesità addominale (U 102 e D 88 cm) Glucosio plasmatico a digiuno (≥126 mg/dL) Glucosio plasmatico postprandiale (>198 mg/dL) Secondo quanto indicato dalle linee guida della European Society of Hypertension/European Society of Cardiology l’ipertrofia ventricolare sinistra di tipo concentrico rappresenta l’alterazione strutturale cardiaca che incrementa in modo cospicuo il rischio cardiovascolare. Nota: la presenza contemporanea da 3 a 5 fattori di rischio compresi tra obesità addominale, alterata glicemia a digiuno, PA≥130/85 mHg, basso HDL-colesterolo e ipertrigliceridemia indica la presenza di sindrome metabolica 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension J Hypertens 2007;25:1105–1187 13 13

Commento La presenza di ipertensione arteriosa in una paziente con deviazione assiale sinistra del QRS e salienza del III arco inferiore di sinistra alla radiografia del torace è decisamente suggestiva per la presenza di ipertrofia ventricolare sinistra. Dovendo – per motivi didattici – scegliere quale esame effettuare per primo, riteniamo senz’altro giustificato (se non doveroso) “partire” con l’ecocardiogramma

Ecocardiogramma VENTRICOLO Sinistro: normali dimensioni cavitarie con marcata ipertrofia simmetrica di parete e setto *. Normale contrattilità segmentaria e globale. ATRIO Sinistro: lievemente dilatato AORTA: lieve sclerosi delle semilunari. Normale la radice. * La risposta viene riportata come era, cioè senza l’indicazione della massa ventricolare sinistra e delle dimensioni atriali

Frazione Eiezione del Ventricolo Sinistro Ipertrofia Ventricolare Sinistra (IVS) Fisiopatologia e storia naturale Ipertensione Fattori genetici Sovraccarico pressorio 60% Elevazione SRA tissutale Attivazione neurormonale Frazione Eiezione del Ventricolo Sinistro Danno secondario Numerosi studi hanno confermato il ruolo prognostico negativo dell’ipertrofia ventricolare sinistra. Essi hanno, inoltre evidenziato una maggiore prevalenza di questa complicanza nei pazienti ipertesi rispetto agli individui normotesi. Rimodellamento ventricolare 20% Tempo (anni) Douglas M. Mann, Circulation 1999

Ipertrofia Ventricolare Sinistra (IVS) Cause e conseguenze CARICO EMODINAMICO Età Sesso Razza Apporto di Na+ Sistema R.A.A. Sistema adrenergico IVS Ischemia miocardica Ridotta contrattilità Ridotta compliance Aritmie ventricolari MORTE IMPROVVISA INFARTO MIOCARDICO SCOMPENSO CARDIACO

Ipertrofia Ventricolare Sinistra (IVS) Correlazione tra tipo anatomico ed incidenza di eventi CV 4 Koren 1991 3,6 Verdecchia 1995 & 1996 3,5 Krumholz 1996 3,2 3,1 3 3 Agabiti-Rosei 1997 2,5 2,4 2,3 2,2 2,2 2,1 N° eventi/100 Pz/anno 2 2 1,5 1,5 1,3 La valutazione ecocardiografica dovrebbe essere sempre raccomandata per identificare in maniera chiara ed approfondita la presenza di ipertrofia ventricolare. Questa metodica, inoltre, consente di definire i diversi modelli geometrici di ipertrofia ventricolare sinistra. Ciò è importante soprattutto considerando che l’ipertrofia concentrica si associa più direttamente ad un incremento tanto del rischio quanto degli eventi cardiovascolari. 1,2 1,1 1,1 1 0,6 0,5 VS normale Rimodellamento concentrico Ipertrofia VS eccentrica Ipertrofia VS concentrica Normal LV Conc Rem Ecc LVH Conc LVH

Gli accertamenti che la Sig.ra C.C. ci mostra non sono sufficienti. Quesito 2B Gli accertamenti che la Sig.ra C.C. ci mostra non sono sufficienti. A quali altri esami – tra i due rimasti oltre l’ecocardiogramma – è secondo Voi opportuno sottoporla ? Ecocardiogramma Ecodoppler TSA ECG Holter

Gli accertamenti che la Sig.ra C.C. ci mostra non sono sufficienti. Quesito 2B Gli accertamenti che la Sig.ra C.C. ci mostra non sono sufficienti. A quali altri esami – tra i due rimasti oltre l’ecocardiogramma – è secondo Voi opportuno sottoporla ? Ecocardiogramma Ecodoppler TSA ECG Holter

Commento Avevamo scritto: “La presenza di ipertensione arteriosa in una paziente con deviazione assiale sinistra del QRS e salienza del III arco inferiore di sinistra alla radiografia del torace è decisamente suggestiva per la presenza di ipertrofia ventricolare sinistra. Dovendo – per motivi didattici – scegliere quale esame effettuare per primo, riteniamo senz’altro giustificato “partire” con l’ecocardiogramma” Tuttavia, il sintomo che ha portato la paziente alla nostra attenzione era rappresentato dai ripetuti episodi di cardiopalmo: un ECG Holter è pertanto obbligatorio

Esito dell’ECG secondo Holter * ECG secondo Holter (sintesi del referto): …..Presenza di molte extrasistoli sopraventricolari (840 nelle 24 ore), talvolta presenti in coppia. Non episodi di run e/o di fibrillazione atriale” * La risposta, come già in precedenza, viene riportata come era, solo estrapolando il dato saliente a fini didattici

Gli accertamenti che la Sig.ra C.C. ci mostra non erano sufficienti. Quesito 2C Gli accertamenti che la Sig.ra C.C. ci mostra non erano sufficienti. Eseguireste comunque anche l’esame “rimasto fuori” dalla precedente scelta ? Ecocardiogramma Ecodoppler TSA ECG Holter

Gli accertamenti che la Sig.ra C.C. ci mostra non erano sufficienti. Quesito 2C Gli accertamenti che la Sig.ra C.C. ci mostra non erano sufficienti. Eseguireste comunque anche l’esame “rimasto fuori” dalla precedente scelta ? Ecocardiogramma Ecodoppler TSA ECG Holter

Commento La presenza di ipertensione arteriosa con ipertrofia ventricolare sinistra (ed extrasistolia sopraventricolare accertata mediante ECG Holter), unitamente alla tanto evidente quanto inveterata – e mai trattata in alcun modo – dislipidemia, giustificano l’esecuzione di un esame atto a valutare lo stato dei TSA, pur in assenza di reperto auscultatorio. Studi recenti hanno dimostrato che in assenza di una valutazione ultrasonografica cardiovascolare finalizzata ad identificare la presenza di ipertrofia ventricolare sinistra e di ispessimento della parete vascolare o di placche aterosclerotiche, circa il 50% della popolazione ipertesa potrebbe essere classificata erroneamente come a rischio basso o moderato.

piccola placca sulla carotide EcoDoppler TSA * “…presenza di una piccola placca sulla carotide interna sinistra.…” * La risposta, ancora una volta come in precedenza, viene riportata come era (priva cioè della misurazione dimensionale della placca), solo estrapolando il dato saliente a fini didattici.

Quesito 3. L’esito degli accertamenti eseguiti modifica il profilo di rischio cardiovascolare della Signora C.C. ? NO SI

Quesito 3. L’esito degli accertamenti eseguiti modifica il profilo di rischio cardiovascolare della Signora C.C. ? NO SI

Linee Guida ESH-ESC 2007 Fattori che influenzano la prognosi nel paziente iperteso (e, quindi, nella Signora C.C., 67enne ipertesa e dislipidemica) Fattori di rischio cardiovascolare per la stratificazione Patologie CV o renali accertate Danno d’organo sub-clinico Diabete Mellito Ipertrofia ventricolare sinistra ECG (Sokolow-Lyon>38 mm; Cornell>2440mm*ms - ECO (MVSI U 125 e D 110 g/m2) Ispessimento Intima-Media carotideo 0,9 mm o placca PWV carotideo-femorale>12 m/s Indice gamba/braccio<0,9 Ipercreatininemia lieve (U 1,3-1,5 mg/dL o D 1,2-1,4 mg/dL) Filtrato glomerulare ridotto (<60 ml/min) o clearance della creatinina (<60 ml/min) Microalbuminuria (30-300 mg/24 ore; albumina/creatinina U 22 e D 31 Cerebrovascolari Ictus, TIA, emorragia cerebrale Cardiache IMA, angina, rivascolarizzazione coronarica, scompenso Renali Nefropatia diabetica, insufficienza renale (SCr U>1,5 mg/dl D>1,4 mg/dl, protenuria (>300 mg/24 ore) Vasculopatia periferica Retinopatia ipertensiva avanzata: emorragie o essudati, papilledema PAS/PAD - PP (nell’anziano) Uomo >55 anni Donna >65 anni Fumo Colesterolo totale >190 mg/dL o C-LDL >115 mg/dL o C-HDL U < 40 o D <46 mg/dL; TG>150 mg/dl FPG 102-125 mg/dl Anormale OGTT Familiarità per MCV precoci Obesità addominale (U 102 e D 88 cm) Glucosio plasmatico a digiuno (≥126 mg/dL) Glucosio plasmatico postprandiale (>198 mg/dL) Nota: la presenza contemporanea da 3 a 5 fattori di rischio compresi tra obesità addominale, alterata glicemia a digiuno, PA≥130/85 mHg, basso HDL-colesterolo e ipertrigliceridemia indica la presenza di sindrome metabolica 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension J Hypertens 2007;25:1105–1187 29 29

IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE PRESSIONE ARTERIOSA (mmHg) …..e della Signora C.C. (ipertensione di grado 2 con elevazione della colesterolemia, età > 65 anni e danno d’organo subclinico - OD) PRESSIONE ARTERIOSA (mmHg) Normale Normale elevata Grado 1 IA Grado 2 IA Grado 3 IA Altri FR OD o Malattia PAS 120-139 o PAD 80-84 PAS 130-139 o PAD 85-89 PAS 140-159 o PAD 90-99 PAS 160-179 o PAD 100-109 PAS ≥180 o PAD ≥110 Nessun altro FR Rischio Medio Rischio Medio Basso rischio aggiuntivo Moderato rischio aggiuntivo Elevato rischio aggiuntivo 1-2 FR Basso rischio aggiuntivo Basso rischio aggiuntivo Moderato rischio aggiuntivo Moderato rischio aggiuntivo Rischio aggiuntivo molto elevato >3 FR, Sindrome metabolica, OD o DM Moderato rischio aggiuntivo Elevato rischio aggiuntivo Elevato rischio aggiuntivo Elevato rischio aggiuntivo Rischio aggiuntivo molto elevato Presenza di malattia cardiovascolare o renale Rischio aggiuntivo molto elevato Rischio aggiuntivo molto elevato Rischio aggiuntivo molto elevato Rischio aggiuntivo molto elevato Rischio aggiuntivo molto elevato 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension J Hypertens 2007;25:1105–1187 30

Quesito 4. Quali antiipertensivi sono particolarmente indicati in questa paziente? 1) Beta-bloccanti 2) Diuretici 3) ACE inibitori 4) Bloccanti dei recettori dell’angiotensina II Calcio antagonisti

Commento Per scegliere correttamente il primo farmaco antiipertensivo, è opportuno ottenere tanto la normalizzazione pressoria quanto la regressione della compromissione degli organi bersaglio. In questo caso, i dati in nostro possesso sino ad ora mostrano una evidente compromissione cardiaca (ipertrofia ventricolare sinistra) e vascolare (placca carotidea). Di rilievo, tanto la dilatazione atriale quanto l’extrasistolia sopraventricolare potrebbero essere conseguenti alla stessa ipertrofia ventricolare sinistra

Analizziamo come prima cosa quanto è importante far regredire l’ipertrofia ventricolare sinistra…….

La regressione dell’IVS ha un valore prognostico decisamente positivo Probabilità di sopravvivenza libera da eventi Percentuale di eventi (per 100 anni-paziente) 100 7 Regressori (n = 52) 6 90 5 80 p = 0.002 4 (%) 70 3 60 2 Non-regressori (n = 60) 50 1 40 100 200 300 400 500 Regressori Non- Regressori Tempo all’evento (sett.) Verdecchia P et al. Circulation 1998;97:48–54.

Ipertrofia Ventricolare Sinistra (IVS) Valore prognostico della regressione e della mancata regressione Incidenza di eventi cardiovascolari N° Eventi CV Persistenza IVS Regressione IVS Rif. biblio N°Pz No IVS Muiesan et al, 1995 151 23 38% 12.5 % 5 % Verdecchia et al, 1998 430 31 21 % 6.2 % 5.4 % Diversi studi hanno dimostrato che il trattamento farmacologico antiipertensivo induce ad una regressione dell’ipertrofia ventricolare sinistra con conseguente miglioramento della prognosi e del rischio di eventi cardiovascolari. Koren et al, 2002 172 34 19.8 % 8.8 % 9.6 % Totale 753 88 26.3 % 9.2 % 6.7 %

E quali farmaci siano particolarmente efficaci in tal senso……. Analizziamo come prima cosa quanto è importante far regredire l’ipertrofia ventricolare sinistra……. E quali farmaci siano particolarmente efficaci in tal senso…….

Variazioni dell’indice di massa ventricolare sx con terapia antiipertensiva differenziato per classe di farmaco META-ANALISI derivata da 80 TRIAL comprendenti 3767 pazienti LVMI SBP/DBP P<0.05 P<0.01 P<0.05 % di riduzione I bloccanti del recettore AT1 per l’angiotensina II (ARB), più di altri farmaci antiipertensivi, si sono dimostrati in grado di far regredire l’ipertrofia ventricolare sinistra, inclusa la componente fibrotica Valore di P verso i ß-bloccanti Klingbeils AU et al, Am J Med, 2003

Analizziamo adesso se è possibile intervenire nei meccanismi dell’aterogenesi a livello carotideo……

Angiotensina II e aterosclerosi Stress ossidativo Infiammazione NAD(P)H ossidasi  Permeabilità vascolare , infiltrazione leucocitaria  Radicali liberi  Attivazione di vie di segnale (Nf-kß) Perossidazione LDL, LOX-1  Mediatori dell’infiammazione Molecole adesione (VCAM-1, ICAM-1...) Chemochine (MCP-1, interleukin 8…) Citochine (interleukin 1 & 6, TNFα) Fattori di crescita Angiotensina II Ossido nitrico  Vasocostrizione Proliferazione cellule muscolari lisce Attivazione del PAI-1 Deposizione di matrice L’’angiotensina II (agendo attraverso i recettori AT1) gioca un ruolo chiave in tutti quei processi patogenetici (infiammazione, stress ossidativo, attivazione e disfunzione endoteliale, stiffness arteriosa etc.) specificamente coinvolti nelle fasi di inizio, sviluppo e progressione dell’aterosclerosi. Bloccare l’azione dell’ìangiotensina II a livello dei propri recettori AT1, pertanto, può rendere ragione di tutta una serie di benefici conseguenti alla inibizione dei suddetti meccanismi fisiopatologici sullo sviluppo dell’aterosclerosi, sulla protezione dal danno d’organo e quindi sulla prevenzione e la riduzione del rischio e del numero di eventi cardiovascolari. Aggregazione piastrinica Attivazione metalloproteinasi (MMP) Disfunzione endoteliale Rimodellamento vascolare Schmieder et al. Lancet 2007

Riduzione nel tempo del volume di placca (VP) indotto da olmesartan in pazienti il cui VP al basale era maggiore della mediana dell’intera popolazione studiata 4 *p=0.044 vs basale, 0.083 vs atenololo **p=0.036 vs basale, 0.032 vs atenololo ***p=0.014 vs basale, 0.023 vs atenololo Atenololo –4 Olmesartan Δ del VP (µL) –8 * ** –12 *** Nello studio MORE dopo somministrazione di olmesartan, i pazienti che presentavano un valore basale di volume di placca (VP) ≥ al valore basale mediano, il volume della placca si riduceva progressivamente e significativamente rispetto al valore basale. In questi pazienti, la somministrazione di olmesartan comportava riduzioni significative del volume della placca a 28, 52 e 104 settimane (p<0.05). Differenze significative tra I due gruppi di trattamento erano, invece, osservate dopo 52 e 104 settimane di trattamento (p<0.05). –16 28 52 104 Settimane Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007

Quali antipertensivi sono particolarmente indicati in questa paziente? Quesito 4. Quali antipertensivi sono particolarmente indicati in questa paziente? 1) Beta-bloccanti 2) Diuretici 3) ACE inibitori 4) Antagonisti del recettore AT1 dell’angiotensina II Calcio antagonisti

La nostra scelta terapeutica Per la presenza di: ipertrofia ventricolare sinistra e placca carotidea in paziente ipertesa e dislipidemica decidiamo di prescrivere come terapia antiipertensiva: - Terapia non farmacologica (consigli su dieta iposodica, ipolipemizzante e blandamente ipocalorica ed attività fisica prima verbali, poi consegnati in un breve pro-memoria alla paziente) - Terapia farmacologica fondata su: Olmesartan 20 mg + idroclorotiazide 12.5 mg in combinazione fissa, da assumersi in monosomministrazione al risveglio del mattino

Quesito 5. E’ stato corretto combinare ab initio l’olmesartan con l’idroclorotiazide ? Si No

Quesito 5. E’ stato corretto combinare ab initio l’olmesartan con l’idroclorotiazide ? Si No

Nella Signora C.C., l’elevato rischio cardiovascolare suggerisce di partire con la terapia di combinazione Linee Guida ESH-ESC 2007 Criteri di scelta tra monoterapia e terapia di associazione Considerare: Il livello di pressione arteriosa Gli altri fattori di rischio Il danno d’organo Le comorbidità La rapidità con cui si vuole arrivare al target La Signora C.C. ha queste caratteristiche - Incremento moderato della PA - Rischio CV basso o moderato - Obiettivo PA convenzionale Scegliere tra - Incremento marcato della PA - Rischio CV elevato o molto elevato - Obiettivo PA inferiore al convenzionale Monoterapia a basso dosaggio Associazione di 2 farmaci a basso dosaggio Flow chart dell’approccio terapeutico al paziente iperteso secondo le Linee Guida dell’ipertensione arteriosa ESH/ESC 2007. Se l’obiettivo pressorio non è raggiunto Raggiungere il dosaggio massimo Cambiare farmaco Iniziando a basso dosaggio Raggiungere il dosaggio massimo della combinazione Aggiungere un terzo Farmaco a basso dosaggio Se l’obiettivo pressorio non è raggiunto Associare tra loro 2-3 farmaci Monoterapia a dosaggio pieno Associare fra loro tre farmaci a dosi efficaci 45

La nostra scelta terapeutica Per la presenza di: ipertrofia ventricolare sinistra e placca carotidea in paziente ipertesa e dislipidemica decidiamo di aggiungere alla terapia antiipertensiva: Pravastatina 20 mg, una compressa dopo cena Acido acetilsalicilico 100 mg, una compressa dopo cena

Follow-up a 2 mesi Perdita di 3 kg di peso Incremento (riportato) dell’attività fisica Sodiuria delle 24 ore comprovante l’esecuzione della dieta iposodica (sodiuria = 83 mEq nelle 24 ore) Buona risposta antiipertensiva (PA = 138/88 mmHg all’ultimo controllo in ambulatorio). Scomparsa del “cardiopalmo”

La nostra scelta terapeutica Per il persistere di valori superiori o eguali a 130/85 mmHg, la paziente non può dirsi normalizzata in termini pressori. Pertanto, decidiamo di aumentare il dosaggio di uno dei due componenti la terapia di combinazione: Olmesartan 20 mg + idroclorotiazide 25 mg

Quesito 6. E’ stato corretto aumentare la dose di idroclorotiazide, pur essendo la PA < 140/90 mmHg ? Si No

Quesito 6. E’ stato corretto aumentare la dose di idroclorotiazide, pur essendo la PA < 140/90 mmHg ? Si No

* 51 Popolazione generale Pazienti a rischio ipertesa La corretta stratificazione del rischio cardiovascolare è indispensabile ai fini del corretto approccio terapeutico e dell’individuazione del target individuale Popolazione generale ipertesa ≥ 140/90 < 140/90 Pazienti a rischio elevato/molto elevato * ≥ 130/85 < 130/80 Soglia Obiettivo Concetto di soglia/obiettivo flessibile in relazione al rischio cardiovascolare totale * Pazienti a rischio elevato/ molto elevato - PAS ≥180 mmHg e/o PAD ≥110 mmHg - PAS >160 mmHg con bassa PAD (<70 mmHg) - Diabete mellito - ≥3 fattori di rischio cardiovascolare - Uno o più dei seguenti danni d’organo subclinici - IVS elettrocardiografica o ecocardiografica - evidenza ecografica di ispessimento o placca carotidea - aumento della rigidità (stiffness) arteriosa - moderata ipercreatininemia - ridotti filtrato glomerulare stimato o clearance della creatinina - microalbuminuria o proteinuria - Patologie cardiovascolari o renali accertate Rappresentazione schematica di obiettivo pressorio a seconda del rischio cardiovascolare, secondo le LInee Guida dell’ipertensione arteriosa ESH/ESC 2007. 51 51

Follow-up a 6 mesi Perdita di 4 kg di peso Incremento (confermato) dell’attività fisica Buona compliance (riferita) nei confronti della dieta Normalizzazione pressoria (PA = 128/78 mmHg all’ultimo controllo in ambulatorio). Persiste scomparsa del “cardiopalmo” LDL = 128 mg/dL , HDL = 40 mg/dL “…Riduzione dell’IVS” (ancora una volta, si riporta la risposta come era)

Commento La corretta scelta del trattamento (terapia non farmacologica più olmesartan 20 mg in combinazione fissa con idroclorotiazide 25 mg) ha consentito di normalizzare la pressione arteriosa, raggiungendo il target individuale (<130/80 mmHg). La stessa strategia ha indotto la riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra in sei mesi (manca, purtroppo, il dato quantitativo). Persiste – sia pur in forma molto ridotta – la dislipidemia. Programmiamo, pertanto, un ulteriore controllo ecocardiografico ed il controllo dei TSA dopo 1 anno di terapia. Inoltre, implementiamo i consigli dietetici e programmiamo un ulteriore controllo dell’assetto lipidico, anche in questo caso dopo 1 anno di terapia

Follow-up dopo 1 anno Perdita di 6 kg di peso Buona compliance nei confronti della terapia non farmacologica Normalizzazione pressoria (PA = 128/76 mmHg all’ultimo controllo in ambulatorio). Placca carotidea immodificata LDL = 110 mg/dL , HDL = 48 mg/dL “…Regressione dell’IVS” (ancora una volta, si riporta la risposta come era)

Commento finale La corretta scelta del trattamento (terapia non farmacologica più olmesartan 20 mg in combinazione fissa con idroclorotiazide 25 mg) ha consentito di normalizzare nel lungo periodo la pressione arteriosa, raggiungendo il target individuale (<130/80 mmHg). La dislipidemia si è consistentemente ridotta e l’ipertrofia ventricolare sinistra è regredita. La placca carotidea non è aumentata di volume. L’intervento effettivamente globale nei confronti del rischio cardiovascolare manifestato dalla Signora C.C. ha esitato in un ottimo successo terapeutico